barreras naturales
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capítulo 3 Inmunidad innata L os vertebrados son protegidos por dos sistemas de inmunidad: innata y adaptativa. La inmunidad innata consta de las defensas contra la infección que aun antes del ataque de un patógeno están listas para activarse de inmediato. El sistema de inmunidad innata incluye barreras físicas, químicas y celulares. Las principales barreras físicas son piel y membranas mucosas. Entre las barreras químicas se incluyen la acidez del contenido estomacal y moléculas solubles especializadas con actividad antimicrobiana. La línea celular de defensa innata comprende una serie de células con receptores sensibles que detectan productos microbianos e instigan un contraataque. La respuesta a la invasión por un microorganismo infeccioso que supera las barreras iniciales de piel y membranas mucosas es rápida; típicamente se inicia a los pocos minutos de la invasión. A pesar de las múltiples capas del sistema innato, es posible que algunos patógenos logren evadir esas defensas. Por ello existe un segundo sistema, llamado de inmunidad adaptativa (o inmunidad adquirida), que es inducido por la exposición a microorganismos y combate la infección con una respuesta específica a la medida del patógeno atacante en la forma de una gran población de linfocitos B y T que de manera específica reconocen al invasor. Montar una respuesta adaptativa requiere tiempo: puede tardar hasta una semana o más antes de ser totalmente eficaz. La inmunidad adaptativa se caracteriza por el fenómeno de memoria inmunitaria, y una vez que es activada por un patógeno específico, exposiciones ulteriores a éste inducen respuestas más rápidas y a menudo más potentes. El reconocimiento de los invasores es mediado por anticuerpos y receptores de célula T, los “sensores” de la inmunidad adaptativa. Estas moléculas son producidas por genes con una característica extraordinaria: experimentan modificación y diversificación —recombinación genética— en el hospedador para generar una gigantesca población única de centinelas en busca de invasores. Los procesos de modificación y generación de diversidad inmunitaria se consideran en los capítulos 5 y 9. La inmunidad innata es la defensa más antigua de los vertebrados contra los microorganismos; en todas las plantas y animales (organismos pluricelulares) se ha encontrado alguna forma de inmunidad innata. La inmunidad adaptativa surgió por evolución en los vertebrados con mandíbula y es un rasgo evolutivo mucho más reciente que la inmunidad innata. En los vertebrados, la inmunidad adaptativa complementa a un sistema bien desarrollado de inmunidad innata. En el cuadro 3-1 se comparan ambos sistemas. Un macrófago (rosa) y un monocito (púrpura) capturan y fagocitan bacterias. [Dennis Kunkel Microscopy/Dennis Kunkel.] ■ ■ ■ ■ Barreras anatómicas Conexiones entre la inmunidad innata y la adaptativa Inflamación Moléculas solubles y receptores relacionados con membrana ■ Receptores tipo Toll ■ Tipos celulares de inmunidad innata ■ Vías de transducción de señales ■ Ubicuidad de la inmunidad innata Un acervo extenso y creciente de informes de investigación revela que a medida que han coevolucionado la inmunidad innata y la adaptativa, entre ambos sistemas ha surgido un alto grado de interacción e interdependencia. De hecho, si un patógeno evade por completo la primera línea de defensa, el sistema inmunitario innato, la respuesta del sistema adaptativo puede ser muy débil. El reconocimiento por el sistema inmunitario innato dispone el escenario para una inmunorreacción adaptativa eficaz. En este capítulo se describen los componentes del sistema inmunitario innato: barreras físicas y fisiológicas, agentes químicos solubles, y varios tipos de células y sus receptores; asimismo se ilustra el modo en que actúan de manera conjunta para defender al organismo contra la infección. Se concluye con un panorama general de la inmunidad innata a través de los fila de animales y plantas. 52 03 MAQ. CAP. 03-KINDT.indd 52 4/29/07 8:58:59 AM INMUNIDAD INNATA CUADRO 3-1 C APÍ T ULO 53 3 Inmunidad innata y adaptativa Atributo Inmunidad innata Inmunidad adaptativa Tiempo de reacción Minutos a horas Días Especificidad Específica para moléculas y patrones moleculares de los patógenos Altamente específica; incluso discrimina diferencias mínimas en la estructura molecular; reconoce detalles de la estructura microbiana o no microbiana con alta especificidad Diversidad Un número limitado de receptores codificados por la línea germinal Altamente diversa; un número enorme de receptores que surgen por recombinación genética de los genes que codifican receptores Respuestas de memoria Ninguna Memoria persistente; la respuesta a la infección ulterior es más rápida y de mayor magnitud Discriminación entre lo propio y lo extraño Perfecta; no hay patrones específicos de microorganismo en el hospedador Muy buena; fallos ocasionales de la discriminación entre lo propio y lo extraño dan por resultado enfermedad autoinmunitaria Componentes solubles de sangre o líquidos tisulares Muchos péptidos y proteínas antimicrobianos Anticuerpos Principales tipos celulares Fagocitos (monocitos, macrófagos, neutrófilos), células asesinas naturales (NK), células dendríticas Linfocitos T y B, células presentadoras de antígeno Barreras anatómicas Los componentes más conspicuos de la inmunidad innata son las barreras externas contra la invasión microbiana: piel y membranas mucosas, que incluyen los epitelios mucosos que recubren las vías respiratorias, digestivas y urogenitales y aíslan el interior del cuerpo contra los patógenos del mundo exterior (fig. 3-1). La piel consta de dos capas bien definidas: una capa externa delgada, la epidermis, y una capa más gruesa, la dermis. La epidermis contiene varias filas de células epiteliales estrechamente empacadas. La capa epidérmica externa consta principalmente de células muertas llenas de una proteína hermética al agua llamada queratina. La dermis está constituida por tejido conectivo y contiene vasos sanguíneos, folículos pilosos, glándulas sebáceas y glándulas sudoríparas. La piel y los epitelios constituyen una especie de “cubierta plástica” viva que contiene y protege los dominios internos del cuerpo contra el mundo externo. Pero estas barreras anatómicas son más que simples envolturas pasivas. También montan defensas bioquímicas activas al sintetizar y desplegar péptidos y proteínas con actividad antimicrobiana. Entre la multitud de tales agentes producidos por la piel del ser humano la investigación reciente ha identificado la psoriasina, una pequeña proteína con potente actividad antibacteriana contra Escherichia coli. Este descubrimiento dio respuesta a la antigua pregunta de por qué la piel humana es resistente a la colonización por E. coli a pesar de la exposición constante a este microorganismo. Como se muestra en la figura 3-2, la incubación de E. coli sobre piel humana por tan sólo 30 min destruye específicamente esta bacteria. (En general otras especies bacterianas son menos sensibles.) La capacidad de la piel y los epitelios de producir una amplia variedad de agentes antimicrobianos es importante, porque las soluciones de continuidad en la piel a consecuencia de rasguños, punciones o abrasiones constituyen vías de infección que podrían ser fácilmente aprovechadas por microorganismos patógenos si no existieran las defensas bioquímicas. La piel también puede ser penetrada 03 MAQ. CAP. 03-KINDT.indd 53 por mordeduras y picaduras de artrópodos (p. ej., mosquitos, ácaros, garrapatas, pulgas y moscas), capaces de introducir microorganismos patógenos en el cuerpo cuando se alimentan. Por ejemplo, el protozoario que causa el paludismo es depositado en el cuerpo humano por mosquitos hematófagos, y lo mismo ocurre en el caso del virus que causa la fiebre del Nilo Occidental. De modo similar, la bacteria de la peste bubónica es propagada por mordeduras de pulgas, y la bacteria que causa la enfermedad de Lyme es dispersada por la mordedura de garrapatas. En vez de piel, las vías digestivas, respiratorias y urogenitales y los ojos están cubiertos de membranas mucosas que constan de una capa epitelial externa y una capa subyacente de tejido conectivo. Muchos patógenos ingresan en el cuerpo a través de estas membranas; a dicho ingreso se oponen varios mecanismos de defensa inespecíficos. Por ejemplo, la saliva, las lágrimas y las secreciones mucosas eliminan por lavado posibles invasores y asimismo contienen sustancias antibacterianas o antivíricas. El líquido viscoso llamado moco, que secretan células epiteliales de las mucosas, atrapa microorganismos extraños. En las vías respiratorias inferiores, la mucosa está recubierta por cilios, prolongaciones piliformes de las membranas de las células epiteliales. El movimiento sincrónico de los cilios expulsa de estas vías a los patógenos retenidos en el moco. Cada vez que nos alimentamos ingerimos enormes cantidades de microorganismos, pero éstos deben enfrentar una batería de defensas que comienzan con los compuestos antimicrobianos presentes en la saliva y el epitelio bucal y continúan con la mezcla hostil de ácido y enzimas digestivas del estómago. Además de la serie de defensas bioquímicas y anatómicas, los patógenos deben competir por los recursos del cuerpo con los muchos microorganismos no patógenos que colonizan las superficies mucosas. Esta flora bacteriana normal, altamente adaptada a su ambiente interno, suele excluir a los patógenos de la competencia por los sitios de fijación en la superficie de las células epiteliales y por los nutrimentos necesarios. Algunos microorganismos han desarrollado formas de eludir las defensas de las mucosas. Por ejemplo, el virus de la gripe tie- 4/29/07 8:59:01 AM 54 PARTE I Piel Boca INTRODUCCIÓN Órgano o tejido Mecanismos innatos que protegen piel y epitelios Piel Péptidos antimicrobianos, ácidos grasos en el sebo Boca y parte superior del tubo digestivo Enzimas, péptidos antimicrobianos y desprendimiento de la superficie por flujo direccional de líquido hacia el estómago Estómago Bajo pH, enzimas digestivas, péptidos antimicrobianos, flujo de líquido hacia el intestino Intestino delgado Enzimas digestivas, péptidos antimicrobianos, flujo de líquido hacia el intestino grueso Intestino grueso Competencia de la flora intestinal normal con los microorganismos invasores, expulsión de líquido y heces por el recto Vías respiratorias y pulmones Barrido de moco por los cilios hacia fuera, expulsión de moco por la tos, macrófagos en alvéolos pulmonares Vías respiratorias Pulmones Revestimiento epitelial de vías respiratorias y pulmones Revestimiento epitelial del tubo digestivo Estómago Intestino grueso Intestino delgado FIGURA 3-1 Piel y barreras epiteliales conRecto ne una molécula de superficie que le permite fijarse con firmeza a las células de las mucosas de las vías respiratorias e impide que las células epiteliales ciliadas eliminen el virus. De igual forma, el patógeno que causa la gonorrea tiene proyecciones de superficie con las que se une a células epiteliales en las mucosas de las vías urogenitales. La adherencia de las bacterias a mucosas se debe a interacciones entre las salientes piliformes en una bacteria, llamadas fimbrias o pilos, y ciertas glucoproteí- 03 MAQ. CAP. 03-KINDT.indd 54 tra la infección. La piel y las capas epiteliales mucosas son protegidas contra la colonización microbiana por una variedad de mecanismos: químicos (enzimas, péptidos antimicrobianos, pH), mecánicos (cilios, flujo de líquido) y celulares (macrófagos alveolares). nas o glucolípidos que sólo son expresados por células epiteliales de las mucosas de determinados tejidos (fig. 3-3). Por éstas y otras razones, algunos tejidos son susceptibles a la invasión por patógenos específicos, a pesar de la eficacia general de las barreras epiteliales protectoras. Cuando esto sucede, los receptores de la inmunidad innata tienen papeles fundamentales para detectar la infección y desencadenar una defensa eficaz contra ella. 4/29/07 8:59:02 AM INMUNIDAD INNATA S. aureus C APÍ T ULO 3 55 E. coli Inoculación 30 minutos Placas de cultivo nuevas Incubación FIGURA 3-2 Las psoriasinas impiden la colonización de la piel por E. coli. La piel secreta psoriasina, una proteína antimicrobiana que destruye a E. coli. Las yemas de los dedos de una persona sana se inocularon con Staphylococcus aureus y E. coli. Luego de 30 min, las yemas de los dedos se presionaron contra una placa de agar nutritivo y se determinó el número de colonias de S. aureus y E. coli. Casi todos los E. coli que se inocularon habían sido destruidos; la mayoría de los S. aureus sobrevivió. [Fotografía cortesía de Nature Immunology; tomada de Gläser et al., 2005, Nature Immunology 6:57-64.] Conexiones entre la inmunidad innata y la adaptativa Una vez que un patógeno supera las barreras anatómicas y fisiológicas inespecíficas del hospedador, es posible que cause infección y enfermedad. El sistema inmunitario reacciona a la invasión con dos funciones críticas: detecta al invasor por medio de sensores, y lo ataca con un elaborado mecanismo de respuesta. El primer fenómeno de detección del sistema inmunitario ocurre cuando el invasor interactúa con moléculas solubles o unidas a membrana del hospedador capaces de discriminar entre lo propio (el hospedador) y lo extraño (el patógeno). Estos 03 MAQ. CAP. 03-KINDT.indd 55 FIGURA 3-3 Micrografía electrónica de bacterias Escherichia coli en forma de bastón adheridas a la superficie de células epiteliales de las vías urinarias. [Tomada de N. Sharon y H. Lis, 1993, Scientific American 268(1):85; cortesía de K. Fujita.] sensores moleculares reconocen motivos estructurales generales con alto grado de conservación dentro de una especie microbiana (y que suelen ser necesarios para la supervivencia) pero que comúnmente están ausentes en el hospedador. Dado que reconocen patrones moleculares generales específicos, tales moléculas se denominan receptores de reconocimiento de patrón (PRR, del inglés pattern recognition receptors), y cuando tales patrones se detectan en los patógenos, se les denomina patrones moleculares relacionados con patógeno (PAMP, del inglés pathogen-associated molecular patterns). Entre los PAMP reconocidos por PRR se incluyen combinaciones de azúcares, determinadas proteínas, moléculas portadoras de lípidos específicos, y algunos motivos (estructuras repetitivas) de ácidos nucleicos. La restricción del reconocimiento innato a patrones moleculares presentes en los microorganismos hace que el sistema innato se concentre en entidades que pueden causar infección más que en sustancias que simplemente son ajenas, como una articulación artificial de cadera. En contraste, los anticuerpos y receptores de célula T, los sensores de la inmunidad adaptativa, reconocen detalles más finos de la estructura molecular y son capaces de discriminar con minuciosa especificidad entre antígenos que presentan sólo diferencias estructurales ligeras. Típicamente, la capacidad de los PRR de distinguir entre lo propio y lo extraño es a prueba de errores, porque el patrón molecular al que se dirige el receptor sólo es producido por el patógeno y nunca por el hospedador. Esto contrasta claramente con el reconocimiento ocasional de antígenos propios por receptores de la inmunidad adaptativa, una disfunción potencialmente peligrosa que puede ser el origen de una enfermedad autoinmunitaria. En la inmunidad innata, la detección de patrones moleculares relacionados con patógeno realizada por mediadores solubles y unidos a membrana pone en juego múltiples componentes inmunitarios. Entre los mediadores solubles se incluyen iniciadores del sistema del complemento, como lectina de unión a manosa (MBL, del inglés mannose-binding lectin) y proteína C reactiva (CRP, del inglés C-reactive protein). Si el patógeno 4/29/07 8:59:03 AM
