MOMENTOS ESTADÍSTICOS EN FARMACOCINÉTICA

MOMENTOS
ESTADÍSTICOS EN
FARMACOCINÉTICA
RESUMEN
• DIFERENCIA ENTRE MODELOS
FARMACOCINÉTICOS CLÁSICOS Y
MOMENTOS ESTADÍSTICOS
• VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE ESTE TIPO
DE MODELOS
• SIGNIFICADO DEL TIEMPO MEDIO DE
RESIDENCIA, TIEMPO MEDIO DE
ABSORCIÓN Y TIEMPO MEDIO DE
DISOLUCIÓN
MODELAJE COMPARTIMENTAL.
INCONVENIENTES
• TRATAMIENTO MATEMÁTICO COMPLEJO
• PARÁMETROS DEPENDEN DE LA ELECCIÓN
DEL MODELO Y DEL AJUSTE DE DATOS
• DIFICULTAD EN LA SELECCIÓN DE UN
SOLO MODELO PARA TODOS LOS
INDIVIDUOS
• DIFICULTAD EN LA SELECCIÓN DE UN
ÚNICO MODELO PARA LAS DIFERENTES
VIAS DE ADMINISTRACIÓN
MODELAJE NO COMPARTIMENTAL
• EL MODELAJE FARMACODINÉTICO
NO COMPARTIMENTAL CONSISTE EN
ESTIMAR PARÁMETROS
FARMACOCINÉTICOS SIN LA
NECESIDAD DE AJUSTAR A UN
MODELO DETERMINADO
MODELOS NO COMPARTIMENTALES
PERO... ¿QUÉ SON LOS MOMENTOS
ESTADÍSTICOS?
MOMENTOS ESTADÍSTICOS
SUPUESTOS:
• LAS MOLÉCULAS SE DISTRIBUYEN Y
SE ELIMINAN AL AZAR
• LOS NIVELES DE CONCENTRACIÓN
PLASMÁTICA VS TIEMPO SIGUEN UNA
DISTRIBUCIÓN NORMAL, CON UNA
MEDIA Y UNA VARIANZA
SUPUESTOS
Distribución Normal
φ (z)
# DE MOLÉCULAS DE FÁRMACO
-5.00
-4.00
-3.00
-2.00
-1.00
0.00
Plot of Cp versus Time (IV)
1.00
2.00
3.00
TIEMPO DE RESIDENCIA
z
4.00
5.00
TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA
• CÁLCULO A PARTIR DE DATOS
SANGUÍNEOS:
= ABC del primer momento/ABC de cero a
infinito
• CÁLCULO A PARTIR DE DATOS
URINARIOS
TMR = Σt∆Aex/Aexα Aex: Cantidad acumulada
excretada
MOMENTOS ESTADÍSTICOS
TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA (TMR):
• TIEMPO QUE TARDA EN ELIMINARSE
EL 63.2% DE LAS MOLÉCULAS DEL
FÁRMACO DEL ORGANISMO
OTRAS APLICACIONES
• DADO QUE EL TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA
ESTÁ RELACIONANDO CON EL TRÁNSITO DE
LAS MOLÉCULAS EN EL CUERPO:
TMR iv
TM dis
TM abs
TMR iv
TM abs
TMR iv
TMR IV
TMR
SOLUCIÓN
TMR
TABLETA
TIEMPO MEDIO DE DISLOUCIÓN Y DE
ABSORCIÓN
• TMR IV = TIEMPO MEDIO DE
RESIDENCIA INTRAVENOSO
• TMR solución = TMA + TMR IV
• TMR tableta = TMD + TMA + TMR IV
DONDE:
TMA = TIEMPO MEDIO DE ABSORCIÓN
TMD = TIEMPO MEDIO DE DISOLUCIÓN
EJEMPLO 1
• CEFALOSPORINA
MRT IV = 3.5 hrs
MRT solución = 4.2 hrs
MRT tableta = 5.4 hrs
¿Cuál es tiempo medio de absorción?
MRT solución: MAT + MRT IV
MAT = MRT solución – MRT IV
MAT = 4.2 h – 3.5 h = 0.7 h = 42 min
EJEMPLO 2
En el caso anterior, ¿cuál es el tiempo
medio de disolución de la tableta (TMD)?
MRT tableta = TMD + TMA + TMR IV
TMD = MRT tableta - TMA - TMR IV
TMD = 5.4 h – 0.7 h – 3.5 h
TMD = 1.2 h
MÁS APLICACIONES
• A TRAVÉS DEL MÉTODO DE
MOMENTOS ESTADÍSTICOS ES
POSIBLE CALCULAR EL TIEMPO
MEDIO DE DISOLUCIÓN IN VITRO:
TMD in vitro = Σt∆Adis/Adisα
A dis = Cantidad disuelta (o % disuelto)
Adisα = Cantidad (o %) disuelta a tiempo
infinito
TORITOS
• ¿PARA CALCULAR EL TMR ES NECESARIO
CONOCER EÑ MODELO FARMACOCINÉTICO
AL CUAL SE AJUSTA EL FÁRMACO?
• ¿EL CÁLCULO DEL TIEMPO MEDIO DE
RESIDENCIA ORAL REQUIERE CONOCER
Ka?
• ¿PARA CALCULAR TMR ES NECESARIO
CONOCER Ke?
TORITOS 2
• ¿EL TMR ORAL INVOLUCRA AL
TIEMPO MDEDIO DE ABSORCIÓN?
• ¿EN MOMENTOS ESTADÍSTICOS ES
INDISPENSABLE CALCULAR EL ABC?
PROBLEMA
A volunteer was given a single IV dose (
750mg) of a drug and a week later an oral
dose ( 50mg). Blood was collected at eight
times after each dose and assayed for
plasma drug concentration. Your quest is
to use this information to calculate the
AUC and AUMC from each dose, MRT (iv
and po), MAT, F, Clearance and Vss.
After the IV Dose of 750 mg
After the Oral Dose of 50 mg
Time
hr
Concentration
mg/L
Time
hr
Concentration
mg/L
0.5
14.812
0.5
0.611
1
12.683
1
0.589
2
9.299
2
0.438
4
4.999
4
0.236
6
2.687
6
0.127
9
1.059
9
0.05
12
0.418
12
0.02
14
0.224
14
0.011
RESPUESTAS
After the IV Dose of 750 mg
Time
hr
Concentration
mg/L
Concentration x Time
hr.mg/L
AUC
mg.hr/L
AUMC
mg.hr2/L
0
17.298+
0
0
0
0.5
14.812
7.406
8
1.9
1
12.683
12.683
14.9
6.9
2
9.299
18.598
25.9
22.5
4
4.999
19.996
40.2
61.1
6
2.687
16.122
47.9
97.2
9
1.059
9.531
53.5
135.7
12
0.418
5.016
55.7
157.5
14
0.224
3.136
56.4
165.7
Infinity
0
0
57.1
178.1
+
Extrapolated value
RESPUESTAS
After the Oral Dose of 50 mg
Time
hr
Concentration
mg/L
Concentration x Time
hr.mg/L
AUC
mg.hr/L
AUMC
mg.hr2/L
0
0
0
0
0
0.5
0.611
0.306
0.2
0.1
1
0.589
0.589
0.5
0.3
2
0.438
0.876
1
1
4
0.236
0.944
1.6
2.9
6
0.127
0.762
2
4.6
9
0.05
0.45
2.3
6.4
12
0.02
0.24
2.4
7.4
14
0.011
0.154
2.4
7.8
Infinity
0
0
2.4
8.4
The last segment for the AUMC curve is:
RESPUESTAS
Parameter
Value
Units
Dose(IV)
750
mg
AUC(IV)
57.1
mg.hr/L
AUMC (IV)
178.1
mg.hr2/L
MRT (IV)
3.1
hr
Dose(PO)
50
mg
AUC(PO)
2.4
mg.hr/L
AUMC (PO)
8.4
mg.hr2/L
MRT (PO)
3.4
hr
MAT
0.3
hr
F
0.641
Clearance
13.14
L/hr
Vss
41.01
L
FORMULARIO