BASES DEL TAR: Replicación vírica Mecanismo de acción de los

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BASES DEL TAR:
Replicación vírica
Mecanismo de acción de los ARV
Descripción somera de familias de ARV
REPLICACIÓN VÍRICA
Estructura del VIH
REPLICACIÓN VÍRICA
Genoma del VIH
REPLICACIÓN VÍRICA
Ciclo biológico del VIH
Fases:
1-Entrada viral.
2-Internalización de la cápside y
liberación del ARN genómico viral.
3-Retrotranscripción, transporte e
integración del ARN viral como ADN
complementario.
4-Replicación viral.
5-Formación y maduración de los
viriones.
REPLICACIÓN VÍRICA
Ciclo biológico del VIH: Entrada viral (1)
Entrada del virus en
la célula huésped tras
la unión de la
glicoproteína de la
envuelta gp120 del
VIH al receptor
celular CD4 y a un
receptor de
quimiocinas, CXCR4 o
CCR5.
REPLICACIÓN VÍRICA
Ciclo biológico del VIH: Descapsidación (2)
Liberación al
citoplasma del
contenido de la
cápside viral.
REPLICACIÓN VÍRICA
Ciclo biológico del VIH: Retrotranscripción, transporte
e integración (3)
-Transcripción reversa del ARN
genómico viral y formación del
ADN complementario de doble
cadena mediado por la
transcriptasa inversa.
-Transporte del ADN al núcleo
celular
-Integración en el genóma de la
célulahospedadora mediante las
secuencias LTR, por la acción de
la integrasa.
REPLICACIÓN VÍRICA
Ciclo biológico del VIH: Replicación viral (4)
-Transcripción de los
genes provirales
-Procesamiento de los
transcritos primarios
hasta ARN genómico
viral y ARNm viral.
-Traducción de los
ARNm a las distintas
proteínas virales en el
citoplasma
REPLICACIÓN VÍRICA
Ciclo biológico del VIH: Formación y maduración de
viriones (5)
-Ensamblaje de las
proteínas virales.
-Salida del virión de
la célula por gemación.
-Maduración del virión
fuera de la célula
huesped por medio de
la acción de la
proteasa viral.
REPLICACIÓN VÍRICA
DIVERSIDAD GENÉTICA DEL VIH:
4 Grupos (M,O,N y P), 9 Subtipos (A-K), 54 CRFs y múltiples URFs
Chronic viral infections
12
HCV
HBV
12-13
10 virions/day
10
virions/day
Error prone viral
Error prone viral
polymerase
polymerase
Viral quasi-species Viral quasi-species
Eradication possible Eradication not
(no known latency)
possible?
(cccDNA)
10
HIV
10 virions/day
Error prone viral
polymerase
Viral quasi-species
Eradication not
possible?
(Integrated pro-viral
DNA)
No overlapping
Overlapping
Overlapping reading
reading frames
reading frames
frames
Moderate infected Slow infected cell
Rapid infected cell
cell turnover
turnover
turnover
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV
Inhibidores
de la entrada
Inhibidores de la
transcriptasa inversa
Inhibidores
de la
integrasa
Inhibidores
de la proteasa
ITINAN
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa: Análogos
Nucleósidos y Nucleótidos (ITIAN)
ITIAN
Doble mecanismo:
-Competitivo con los nucleósidos y nucleótidos
fisiológicos naturales
-Interrumpen la elongación de la cadena de ADNc al
actuar como terminadores de la misma.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa: No Análogos de
Nucleósidos (ITINAN)
Se unen directamente y de manera
reversible a la TI provocando un cambio
conformacional en la enzima que inhibe
su actividad ADN polimerasa (ADN y
ARN dependiente).
ITINAN
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV
Inhibidores de la Proteasa (IP)
IP
Los IPs se unen al dominio activo de la proteasa
viral y bloquean el procesamiento de las proteínas
precursoras que impide la maduración de las
proteínas virales e inhibe la replicación viral al
generar partículas virales no funcionales.
Gag
Cápside
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV
Inhibidores de la Entrada: Inhibidores de la Fusión (IF)
IF
Al interaccionar con la
glicoproteína de envoltura
gp41 los IF inhiben la
formación de la estructura
necesaria en el proceso de
fusión de la cubierta viral
del VIH con la membrana
celular.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV
Inhibidores de la Entrada: Antagonistas del
correceptor CCR5
gp41
gp120
V3
CD4
Membrana celular
CCR5
gp120
..
CD4
CCR5
Antagonista de CCR5
Los antagonistas de CCR5
bloquean la entrada del
VIH a las células al unirse
al correceptor y fijarlo en
una conformación que
impide su interacción con la
glicoproteína gp120 del
virus.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV
Inhibidores de la Integrasa
Mg+2
Centro
catalítico enzimático
Actuan como inhibidores
catalíticos evitando la
integración del provirus en
el ADN celular mediante el
bloqueo de la transferencia
de cadena.
Transferencia de cadena
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV
Futuros compuestos ARV
1-Nuevos inhibidores de la TI (Apricitabina, Rilpivirina..).
2-Nuevos inhibidores de la proteasa (Brecanavir..)
3-Nuevos inhibidores de la entrada viral (Vicriviroc,
TBR-652, AMD-070..).
4-Nuevos inhibidores de la integrasa (Elvitegravir,
Dolutegravir..).
5-Inhibidores de la morfogénesis viral (Bevirimat..).
6-Reactivadores de los reservorios latentes.
7-Inhibidores de factores celulares necesarios para la
replicación viral (Inhibidores de APOBEC3G y
TRIM5alfa..).
8-Otros agentes como Inhibidores de la adsorción,
descapsidación y transcripción.
DESCRIPCIÓN SOMERA DE FAMILIAS DE ARV
Antirretrovirales aprobados
Didanosina EC
TDF+FTC+EFV
Zalcitabina
Tenofovir
Delavirdina
Didanosina
Abacavir
AZT+3TC
Lamivudina
Zidovudina
TDF+FTC
ABC+AZT+3TC
Nevirapina
Efavirenz
Estavudina
Raltegravir
ABC+3TC
Etravirina
Emtricitabina
1987 ’88 ’89 ’90 ’91 ’92 ’93 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00 ’01 ’02 ’03 ’04 ’05 ’06 ’07 ‘08
ITIAN
I-Proteasa
ITINAN
I-Fusión
Antagonista CCR5
I-Integrasa
http://www.fda.gov/oashi/aids/virals.html
Saquinavir-r
Nelfinavir
Ritonavir
Lopinavir-r
Amprenavir-r
Indinavir-r
Saquinavir-r
Tipranavir-r
Atazanavir-r
Fosamprenavir-r
Enfuvirtida
Darunavir-r
Maraviroc
DESCRIPCIÓN SOMERA DE FAMILIAS DE ARV
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de
Nucleósidos y Nucleótidos (ITIAN):
-Zidovudina (AZT), Lamivudina (3TC), Emtricitabina (FTC), Didanosina (ddI),
Estavudina (d4T), Abacavir (ABC), Tenofovir (TDF) y Dideoxicitidina (ddC).
-Requieren activarse en el interior de la célula.
-Constituyen el esqueleto básico del TARGA
-En su metabolismo no interviene el complejo enzimático del citocromo P450.
-La toxicidad mitocondrial es uno de sus efectos adversos más importantes,
siendo la acidosis láctica la manifestación más grave.
-La resistencia de clase más característica del VIH a los ITIAN se debe a la
aparición de combinaciones de las mutaciones denominadas TAMs.
DESCRIPCIÓN SOMERA DE FAMILIAS DE ARV
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de
Nucleósidos (ITINAN):
-Nevirapina (NVP), Efavirenz (EFV), Etravirina (ETR) y Delarvidina (DLV).
-Son directamente activos y no necesitan ser modificados enzimáticamente.
-No son activos frente al VIH-2 ni con las cepas de VIH-1 grupo O.
-Son metabolizados fundamentalmente a nivel hepático por diferentes
isoenzimas del citocromo P450, especialmente CYP3A4.
-Las reacciones de hipersensibilidad, especialmente en forma de exantema
cutáneo son los efectos adversos más frecuentes.
-Los ITINAN de primera generación son ARV de baja barrera genética y una
sola mutación (K103N) puede ocasionar resistencia de alto grado o cruzada.
DESCRIPCIÓN SOMERA DE FAMILIAS DE ARV
Inhibidores de la Proteasa (IP):
-Atazanavir (ATVr), Darunavir (DRVr), Fosamprenavir (FPVr), Indinavir
(IDVr), Lopinavir (LPVr), Nelfinavir (NFV), Ritonavir (RTV), Saquinavir (SQVr)
y Tipranavir (TPVr).
-Actúan de forma directa sin necesitar ninguna transformación en la célula.
-El uso en su formulación de RTV a dosis bajas potencia su actividad por su
efecto inhibidor sobre el sistema enzimático del citocromo P450.
-Son metabolizados fundamentalmente a través de CYP3A4.
-A largo plazo todos los IP tienen efectos secundarios como alteraciones
digestivas y metabólicas.
-Los IP potenciados con RTV tienen una elevada barrera genética para el
desarrollo de resistencias, por lo que excepcionalmente pueden utilizarse en
monoterapia.
DESCRIPCIÓN SOMERA DE FAMILIAS DE ARV
Inhibidores de la Entrada: Inhibidores de la Fusión (IF)
-Enfurvitida (ENF o T20) es el único fármaco de este grupo.
-ARV con alta potencia, aunque su administración subcutánea limita su
indicación al rescate.
-Su actividad frente al VIH es independiente del correceptor utilizado por el
virus.
-Biodisponibilidad del 80%. Se elimina por catabolismo de sus AAs.
-Los efectos adversos más frecuentes son reacciones de leves a moderadas en
el lugar de la inyección.
-Su barrera genética es baja, apareciendo la resistencia por mutaciones en el
gen de la envoltura (gp41).
DESCRIPCIÓN SOMERA DE FAMILIAS DE ARV
Inhibidores de la Entrada: Antagonistas de CCR5
-Maraviroc (MVC) es el único antagonista de CCR5 aprobado.
-Esta indicado en el tratamiento de la infección causada por cepas de VIH con
tropismo CCR5.
-Su utilización requiere de una prueba de tropismo viral previa para definir
qué pacientes son susceptibles de beneficiarse del tratamiento .
-El MVC es sustrato de CYP3A4.
-Es un ARV muy bien tolerado y sin efectos adversos particulares.
-Perfil de resistencias completamente diferente al de otros ARV y basado en
la emergencia de cepas con tropismo CXCR4 y en la selección de mutaciones en
la región V3 de gp120.
DESCRIPCIÓN SOMERA DE FAMILIAS DE ARV
Inhibidores de la Integrasa (IIN)
-Raltegravir (RAL) es el único inhibidor de la integrasa aprobado.
-Esta indicado, en combinación con otros ARVs, en el tratamiento de la
infección por VIH-1 y VIH-2.
-Su uso también esta indicado en los casos de multirresistencia.
-Se metaboliza por glucuronidación.
-Es un ARV habitualmente muy bien tolerado y con un excelente perfil
metabólico.
-Perfil de resistencias completamente diferente al de otros ARV por la
presencia de mutaciones en el gen de la integrasa en posiciones próximas al
centro catalítico.
CURSO ONLINE SOGAISIDA-UNIVADIS:
BASES DEL TAR
EPÍLOGO