Cómo hacer “paso a paso” un Análisis de Supervivencia con

DOCUWEB FABIS
Dot. Núm 0702006
Cómo hacer “paso a paso” un Análisis de Supervivencia con
SPSS para Windows.
Aguayo Canela M, Lora Monge E
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla
Resumen
Se describe, en el programa SPSS para Windows, los procedimientos para llevar a cabo un
análisis de supervivencia con el método de Kaplan-Meier, construir gráficas de
supervivencia y compararlas mediante el test del Log-Rank.
0. Introducción teórica.
Para realizar un estudio de este tipo es necesario definir la fecha de comienzo y la fecha de
finalización del seguimiento, con la que se calcularán posteriormente los tiempos de
supervivencia de los pacientes. Así, dependiendo del tipo de estudio y diseño, la fecha de
comienzo del seguimiento suele ser la del diagnóstico de enfermedad, ingreso en el hospital,
inicio de tratamiento, etc. La fecha de finalización está predeterminada por el investigador
dependiendo del tipo de datos analizados.
Durante este período de tiempo, el seguimiento de los pacientes es individual, pudiendo
ocurrir que éste fallezca, continúe con vida en la fecha de finalización del estudio o se pierda el
contacto con él en un instante determinado. Las dos últimas situaciones representan lo que se
denominan datos censurados.
El tiempo de supervivencia se define entonces como el transcurrido desde la fecha de
comienzo del seguimiento hasta la fecha de último contacto con el paciente, bien por haber
fallecido bien por haber sido censurado.
Existen distintos procedimientos que permiten estimar curvas de supervivencia, aunque quizás
uno de los más populares en la investigación clínica sea el método de Kaplan-Meier. Es un
método no paramétrico, con muy pocas restricciones; de hecho, lo único que supone
es que los sujetos censurados se habrían comportado del mismo modo que los
seguidos hasta que se produjo el evento (lo que se conoce por “censura no
informativa”).
Para aplicar este método se ordenan de menor a mayor todos los tiempos de supervivencia
observados, anotando para cada uno de ellos el número de muertes y censuras
producidas. Para cada periodo de tiempo se calcula la probabilidad de sobrevivir, y la
función de Kaplan-Meier es “la probabilidad de supervivencia individual acumulada a
lo largo del tiempo”. Como veremos enseguida, estos pasos los hace automáticamente el
programa estadístico.
Correspondencia: [email protected]
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Aguayo Canela, Mariano
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Trabajaremos con una base de datos (Anexo 1) que recoge información sobre 56 pacientes
con cáncer colorectal, incluidos en el seguimiento (fecha de entrada o inicial) en el momento
de ser sometidos a radioterapia pre-operatoria, y seguidos hasta su fallecimiento.
1. Pasos a dar para obtener una curva de supervivencia por el
método de Kaplan-Meier.
1.1. En la tabla de datos es necesario disponer, al menos, de dos variables:
•
•
El tiempo de seguimiento (que puede ser a su vez una variable calculada como la
diferencia entre dos fechas, la de ingreso y la de finalización, que serán diferentes en
cada individuo). Es una variable cuantitativa y estará expresada en días, meses,
años, etc.
El estado del paciente al final del seguimiento. Es una variable categórica
dicotómica, soliendo asignarse la categoría “1” a quienes tuvieron el evento evaluado
(muerte, recaída, etc.) y la categoría “0” a los llamados casos censurados, ya sea
porque se perdieron durante el seguimiento o porque no habían tenido el evento final
al culminar el estudio.
Por tanto, lo primero que haremos será comprobar que estas dos variables con sus
correspondientes escalas (“escala” y “nominal” en el programa SPSS) están así definidas en
la base de datos. Es también muy importante comprobar cómo está codificada la variable
“estado del paciente” y confirmar con qué código se identifica a los sujetos que tuvieron el
desenlace final evaluado, puesto que el programa nos lo va a pedir.
1.2. Para llevar a cabo el procedimiento, en la opción Analizar elegimos Supervivencia y
luego Kaplan-Meier…
Cuando se abre la nueva ventana de
diálogo, debemos seleccionar la variable
que mide el tiempo de seguimiento y
colocarla en la casilla correspondiente
(Tiempo).
Y en la celdilla Estado debe colocarse la
variable categórica dicotómica que
establece el estado individual durante el
seguimiento; esta variable tiene dos
opciones: valor censurado / valor muerte
(o evento que se evalúa).
De hecho el programa
nos pide Definir evento
(mientras tanto aparece
un paréntesis con un
signo de interrogación
tras el nombre de la
variable) y debe pulsarse
dicha
pestaña
y
especificar el valor que
tiene asignado el resultado que se evalúa (en
nuestro caso el valor 1 = muerte).
Antes de continuar debemos especificar algunas cosas en el análisis de supervivencia,
oprimiendo la pestaña de la parte inferior de esta ventana Opciones…
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Cómo hacer “paso a paso” un Análisis de Supervivencia con SPSS para Windows.
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Podemos señalar “Tablas de supervivencia” y otros estadísticos, como la “Media y
mediana de supervivencia” y los “Cuartiles”. También podemos obtener diferentes gráficas,
como puede verse en la imagen, siendo lo habitual señalar “Supervivencia”.
El resultado que se obtiene -en nuestro ejemplo- es la siguiente salida de SPSS:
Kaplan-Meier
Survival Analysis for TSuperviv (Tiempo de supervivencia en meses)
Time
Status
7
9
9
12
12
12
12
13
14
16
18
19
19
23
23
24
24
24
24
24
25
26
27
29
29
30
32
33
33
34
35
35
35
35
35
36
38
41
51
54
54
57
60
67
70
72
78
80
83
87
89
muerte
muerte
muerte
muerte
muerte
muerte
censura
censura
censura
muerte
censura
muerte
muerte
muerte
censura
muerte
muerte
muerte
muerte
censura
censura
censura
muerte
censura
censura
censura
censura
censura
censura
muerte
muerte
muerte
censura
censura
censura
muerte
censura
muerte
censura
muerte
censura
muerte
censura
muerte
muerte
censura
muerte
censura
censura
censura
censura
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Cumulative
Survival
,9821
Standard
Error
,0177
,9464
,0301
,8929
,0413
,8739
,0446
,8350
,8156
,0504
,0528
,7360
,0608
,7144
,0628
,6879
,0658
,6350
,0706
,6048
,0734
,5729
,0761
,5392
,0788
,5033
,0813
,4646
,4259
,0838
,0853
,3833
,0867
Cumulative
Events
1
2
3
4
5
6
6
6
6
7
7
8
9
10
10
11
12
13
14
14
14
14
15
15
15
15
15
15
15
16
17
18
18
18
18
19
19
20
20
21
21
22
22
23
24
24
25
25
25
25
25
Number
Remaining
55
54
53
52
51
50
49
48
47
46
45
44
43
42
41
40
39
38
37
36
35
34
33
32
31
30
29
28
27
26
25
24
23
22
21
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
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92
98
120
139
139
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censura
censura
censura
censura
censura
25
25
25
25
25
4
3
2
1
0
En esta primera tabla la columna de la izquierda (Time) es el tiempo durante el
cual los diferentes individuos están en seguimiento, ordenados por tiempos
crecientes. La segunda columna (Status) nos indica si se ha producido el efecto
o desenlace evaluado o no, en nuestro caso etiquetados como “muerte” (en
caso contrario aparece el valor “censura”, que corresponde a los perdidos o
retirados durante el seguimiento y a los que al final del periodo de estudio
seguía sin tener el evento, esto es, estaban vivos). La siguiente columna
(Cumulative survival) es la supervivencia acumulada, o proporción de casos
para los que no ha tenido lugar el evento en cada tiempo. La siguiente columna
(Estándar error) es el error estándar correspondiente a la estimación puntual de
Kaplan-Meier en cada tiempo. La quinta columna (Cumulative events) son los
desenlaces acumulados, esto es, los que han muerto hasta ese tiempo. La
última columna (Number remaining) es el número de sujetos que quedan en
cada momento sin que haya ocurrido en ellos el evento final o desenlace
evaluado, y representan los individuos que “están a riesgo en el siguiente
periodo”.
Seguidamente el programa SPSS nos informa del número total de sujetos
evaluados (Number of cases), del número de censurados (Censored) y el
número de desenlaces (Events). Si se lo hemos marcado nos dará los valores
del tiempo medio de supervivencia y de la mediana de supervivencia (el
tiempo en el que el 50% de los sujetos siguen sin haber desarrollado el evento),
con sus correspondientes errores estándar y los intervalos de confianza al
95%, señalándonos que el estudio está limitado por el periodo máximo de
seguimiento (en nuestro ejemplo 139 meses).
Number of Cases:
56
Survival Time
Mean:
76
(Limited to 139)
Median:
67
Value
Standard Error
25,00
.
.
Censored:
Events:
31
25
Standard Error
9
(55,36%)
95% Confidence Interval
(59 ; 93)
17
Percentiles
50,00
67,00
16,51
(35 ; 99)
75,00
24,00
5,24
Y luego nos muestra la Curva de Supervivencia, un gráfico que puede
modificarse situándonos sobre el con el botón izquierdo del ratón (editar). En él
se sitúa en la ordenada la supervivencia acumulada en términos de
probabilidad (entre 0 y 1), y el tiempo de supervivencia en el eje de abscisas,
permitiéndonos responder a preguntas como…
- ¿Cuántos sujetos con cáncer colorectal sobreviven más de dos años?
Trazaríamos una línea vertical desde el tiempo 24 meses y en el punto donde
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corte a la curva leeríamos en horizontal el valor que le corresponde en el eje de
ordenadas (daría aproximadamente el 74%).
Función de supervivencia
1,0
Supervivencia acum
0,8
0,6
0,4
Función de supervivencia
0,2
Censurado
0,0
0
20
40
60
80
100
120
140
Tiempo de supervivencia en meses
2. Pasos a dar para comparar dos o más curvas de supervivencia.
Para comparar dos o más curvas de supervivencia se emplean diversos test de
hipótesis que plantean como hipótesis nula que los grupos que se comparan tienen
igual supervivencia, siendo la más empleada la del Log-Rank, que tiene en cuenta las
diferencias de supervivencia entre los grupos en todos los puntos que dura el
seguimiento.
Para mostrar el procedimiento en el programa SPSS emplearemos la misma base de
datos anterior y usaremos la variable categórica “Dosis radioterapia pre-operatoria”
para definir dos grupos (los pacientes que recibieron menos de 5.000 rads y los que
recibieron 5.000 ó más rads, codificados con “0” y “1” respectivamente). Intentaremos
responder a la pregunta ¿fueron diferentes las supervivencias de ambos grupos? O lo
que es lo mismo: ¿influyó significativamente la dosis de radioterapia pre-operatoria en
la supervivencia de los sujetos con cáncer colorectal?
Igual que en el paso anterior, se
activa la secuencia Analizar >
Supervivencia > Kaplan-Meier… y
se colocan las dos variables
fundamentales en sus respectivas
ventanas de selección (“Tiempo” y
“Estado”).
Ahora
hay
que
seleccionar la variable que separará
dos grupos de pacientes y colocarla
en la ventana “Factor”. En nuestro
ejemplo la variable “Dosis de
radioterapia pre-operatoria”.
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Debemos asegurarnos de que la variable que hemos establecido como factor de
comparación es categórica.
En la pestaña Comparar factor… seleccionamos el estadístico de contraste “Log
rango” (y por defecto se activará la opción “Combinada sobre los estratos”.
La salida del programa es la siguiente:
Survival Analysis for TSuperviv Tiempo de supervivencia en
meses
Factor DosisRadiot = Menos de 5.000 rads
Time
Remaining
7
20
9
19
12
18
12
17
19
16
23
15
24
14
24
13
24
12
24
11
29
10
34
9
41
8
54
7
72
6
78
5
Status
Cumulative
Survival
Standard
Error
Cumulative
Events
muerte
,9524
,0465
1
muerte
,9048
,0641
2
muerte
3
muerte
,8095
,0857
4
muerte
,7619
,0929
5
muerte
,7143
,0986
6
muerte
7
muerte
8
muerte
9
muerte
,5238
,1090
censura
10
10
muerte
,4714
,1100
11
muerte
,4190
,1095
12
muerte
,3667
,1076
13
censura
muerte
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Number
13
,3056
,1056
14
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80
censura
14
83
censura
14
92
censura
14
139
censura
14
139
censura
14
4
3
2
1
0
Number of Cases:
21
Survival Time
Mean:
62
(Limited to 139)
Median:
34
Censored:
7
Standard Error
12
(33,33%)
Events: 14
95% Confidence Interval
(39 ; 86)
7
(21 ; 47)
Primero aporta datos del grupo establecido por la categoría “0” de la variable “Dosis
de Radioterapia Pre-operatoria”, y enseguida los del grupo definido por la categoría
“1”.
Survival Analysis for TSuperviv Tiempo de supervivencia en
meses
Factor DosisRadiot = Igual o superior a 5.000 rads
Time
Remaining
9
34
12
33
12
32
13
31
14
30
16
29
18
28
19
27
23
26
24
25
25
24
26
23
Status
Cumulative
Survival
Standard
Error
Cumulative
Events
muerte
,9714
,0282
1
muerte
,9429
,0392
2
censura
2
censura
2
censura
2
muerte
,9114
,0489
censura
muerte
3
3
,8789
,0570
4
censura
4
censura
4
censura
4
censura
4
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Number
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Aguayo Canela, Mariano
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27
muerte
,8407
,0661
5
29
censura
5
30
censura
5
32
censura
5
33
censura
5
33
censura
5
35
muerte
6
35
muerte
35
censura
7
35
censura
7
35
censura
7
36
muerte
38
censura
8
51
censura
8
54
censura
8
57
muerte
60
censura
67
muerte
,4958
,1338
10
70
muerte
,3966
,1390
11
87
censura
11
89
censura
11
98
censura
11
120
censura
11
22
21
20
19
18
17
16
,7418
,0878
7
15
14
13
12
,6800
,0999
8
11
10
9
8
,5950
,1182
9
7
9
6
5
4
3
2
1
0
Number of Cases:
35
Survival Time
Mean:
(Limited to
Median:
74
120)
67
Censored:
24
Standard Error
10
9
(68,57%)
Events: 11
95% Confidence Interval
(55 ; 94)
(50;
84)
A continuación, el programa ofrece el resultado del contraste de hipótesis Log Rank:
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Survival Analysis for TSuperviv Tiempo de supervivencia en
meses
Total
Number
Number
Percent
Events
Censored
Censored
DosisRad
33,33
DosisRad
68,57
Menos de 5.000 rads
21
14
7
Igual o superior a 5.000 rads
35
11
24
56
25
31
Overall
55,36
Test Statistics for Equality of Survival Distributions for
DosisRadiot
Statistic
2,68
Log Rank
df
1
Funciones de supervivencia
Dosis de
radioterapia preoperatoria
1,0
Igual o superior
a 5.000 rads
Supervivencia acum
0,8
Menos de
5.000 rads
Igual o superior
a 5.000 radscensurado
0,6
Menos de
5.000 radscensurado
0,4
0,2
0,0
0
20
40
60
80
100
120
Tiempo de supervivencia en meses
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140
Significance
0,1018
Como podemos ver, el
programa nos ofrece
primero una tabla de
distribución
con
el
número total de sujetos,
fallecidos
(eventos),
censurados
y
su
correspondiente
porcentaje respecto al
total en cada grupo de
“DosisRad” y en la
muestra
total,
para
seguidamente aportar el
contraste estadístico Log
Rank, con el valor del
estadístico (2,68), los
grados de libertad (1, en
nuestro caso, al ser dos
grupos
los
que
se
comparan) y el valor “p”
asociado al contraste
(0,1018),
que
corresponde
a
una
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probabilidad que no nos permite rechazar la hipótesis nula, esto es,
concluiríamos diciendo que no hay diferencias estadísticamente significativas
en la supervivencia de ambos grupos.
A continuación el programa nos ofrece el gráfico con las curvas de
supervivencia de ambos grupos.
Como puede apreciarse hay una separación entre ambas curvas de
supervivencia, a favor del grupo de mayor dosis de radioterapia (“parecen
sobrevivir más”), pero el test estadístico Log Rank ya hemos visto que no
alcanza el valor crítico para rechazar la H0 de “no hay diferencias” en la
supervivencia globalmente considerada.
Si miramos con más detalle el gráfico, comprobaremos como al principio (entre
el primero y el quinto año) si parecen separarse las curvas de supervivencia,
pero no hay demasiada diferencia a partir de los 60 meses de seguimiento.
Anexo 1.
Tabla de datos de pacientes “ca colorectal”
Nº
paciente
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
T
Supervivencia
(meses)
9
12
12
13
14
16
18
19
23
24
25
26
27
29
30
32
33
33
35
35
35
35
35
36
38
51
54
57
60
67
70
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Estado
1
1
0
0
0
1
0
1
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
1
1
0
0
0
1
0
0
0
1
0
1
1
Dosis
Radioterapia preoperatoria
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
10 de 11
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32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
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87
89
98
120
7
9
12
12
19
23
24
24
24
24
29
34
41
54
72
78
80
83
92
139
139
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1
1
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
0
1
1
1
0
1
0
0
0
0
0
0 = censura
0 = menos de 5000
rads
1 = muerte
1 = 5000 rads ó más
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