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ARTÍCULO ESPECIAL
Hipertensión arterial y síndrome metabólico
81.200
Manuel Luque Otero y Nieves Martell Claros
Unidad de Hipertensión. Hospital Clínico San Carlos. Universidad Complutense. Madrid. España.
La hipertensión arterial es el principal factor de riesgo para
las enfermedades cardiovasculares. En España1 la elevación
de la presión arterial es la causante de 1 de cada 4 fallecimientos (1 de cada 2,5 de causa cardiovascular), lo que supone que un adecuado control de la presión arterial debería
retardar de manera considerable la presentación de incidentes cardiovasculares.
Desde la mitad de la década de los años ochenta se han
multiplicado las evidencias de que en el paciente hipertenso
se produce una agrupación de factores de riesgo cardiovascular, especialmente dislipemia2,3 y diabetes mellitus4, en
una proporción superior a la que se encuentra en los normotensos, lo que sugiere, por una parte, la existencia de mecanismos fisiopatológicos comunes a tales circunstancias clínicas y, por otra, que en el hipertenso el riesgo cardiovascular
es elevado y que el tratamiento integral de estos pacientes
debe realizarse desde la perspectiva de una intervención
multifactorial sobre todos los factores de riesgo, enfatizando
en los cambios de estilo de vida indispensables y sobre los
que poco más se hace que unas relativamente inútiles recomendaciones en la consulta. En el estudio CLUE5, realizado
en más de 4.000 pacientes hipertensos estudiados en las
unidades hospitalarias de hipertensión de España, la prevalencia de los factores de riesgo metabólicos, así como de signos de afectación de órganos diana, tales como la hipertrofia
ventricular izquierda y microalbuminuria, que a su vez aumentan el riesgo de incidentes cardiovasculares, es elevada:
22% de diabetes, 35% de hipercolesterolemia, 30% de microalbuminuria, 22% de hipertrofia ventricular izquierda por
electrocardiograma y 41% de obesidad. En esta muestra de
pacientes, en su mayoría tratados, el 28,4% tenía 3 o más
factores de riesgo asociados.
Concepto de síndrome metabólico
Esta agrupación de factores de riesgo, que no sólo se encuentra en los hipertensos sino en personas normales y en
proporciones que no determinan la intervención terapéutica, fue denominada por Gerard Reaven en 1988 Síndrome
X, y se consideró como su sustrato fisiopatológico un incremento de la resistencia a la insulina6.
Durante años, esta constelación de factores de riesgo recibió diversos nombres (el cuarteto de la muerte, el síndrome
de insulinorresistencia, dislipemia aterogénica, síndrome
dismetabólico) hasta que el National Cholesterol Education
Program (NCEP)7 lo definió como síndrome metabólico
(SM) de acuerdo con los criterios que aparecen en la tabla
1. Existe otro criterio de definición de la Organización Mundial de la Salud8, que también aparece en la tabla 1, y que
Correspondencia: Dr. M. Luque Otero.
Unidad de Hipertensión. Hospital Clínico San Carlos.
Universidad Complutense.
Prof. Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid. España.
Correo electrónico: [email protected]
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es mucho menos utilizado ya que para su definición requiere
la realización de determinaciones que no siempre están al
alcance del médico de asistencia primaria.
De acuerdo con el NCEP, el SM se define por la presencia
de 3 de estos criterios. Pero, además, el SM es una situación proinflamatoria, caracterizada por la elevación de las
concentraciones plasmáticas de proteína C reactiva ultrasensible, y protrombótica, con aumento de los valores circulantes del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1),
del fibrinógeno, del factor van Willebrand, del factor V y de
la trombina, y con incremento de la agregación plaquetaria.
Prevalencia del síndrome metabólico
En Estados Unidos la prevalencia del SM es de alrededor
del 25% y aumenta con la edad9,10. En España, en una
muestra de 578 adultos en Canarias11, la prevalencia fue similar a la de Estados Unidos, del 24,4%, y también se encontró un incremento asociado a la edad. Y en Valencia12,
en una muestra de 292 personas no diabéticas de entre 25
y 65 años, la prevalencia de SM fue del 31,8%, mayor en
varones que en mujeres.
Entre los pacientes con hipertensión, la prevalencia del SM es
de un 34% en una población italiana con una edad media de
50 años13. Esta prevalencia aumenta en los pacientes mal
controlados14, tal vez por el incremento de la resistencia a la
TABLA 1
Definición de síndrome metabólico
A. Criterios del NCEP (3 o más)
Glucosa plasmática
Obesidad abdominal
Definición 1: cintura
Definición 2: cintura
Definición 3: IMC
Triglicéridos (suero)
cHDL
Varones
Mujeres
Presión arterial
≥ 110 mg/dl
> 102 cm (varones)
> 88 cm (mujeres)
> 28,8 kg/m2
≥ 150 mg/dl
< 40 mg/dl
< 50 mg/dl
≥ 130/85 mmHg
B. Criterios de la OMS
1. Resistencia a la insulina identificada por uno de los siguientes:
Diabetes tipo 2
Glucemia elevada en ayunas
Intolerancia hidrocarbonada
o para aquellos con glucemia basal normal (< 110 mg/dl),
captación de glucosa por debajo del menor cuartil en el clamp
euglucémico hiperinsulinémico de la población de referencia
2. Más una de las condiciones siguientes:
Tratamiento antihipertensivo y/o presiones elevadas (≥ 140 mmHg o
≥ 90 mmHg)
Triglicéridos ≥ 150 mg/dl (≥ 1,7 mmol/l)
cHDL < 35 mg/dl (< 0,9 mmol/l) en varones o < 39 mg/dl
(< 1,0 mmol/l) en mujeres
IMC > 30 kg/m2 y/o cociente cintura/cadera > 0,9 en varones,
> 0,85 en mujeres
Excreción urinaria de albúmina ≥ 20 µg/min o cociente
albumina:creatinina > 30 mg/g
NCEP: National Cholesterol Education Program; OMS: Organización Mundial de la Salud;
cHDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; IMC: índice de masa corporal.
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LUQUE OTERO M, ET AL. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y SÍNDROME METABÓLICO
insulina que se encuentra en la hipertensión refractaria15. En
España, nuestro grupo16 ha estudiado la prevalencia de SM en
una muestra de 938 personas de la población natural de
Aranda de Duero (Burgos) con edades comprendidas entre
35 y 75 años. La selección de la muestra se realizó en función
de que fueran hipertensos con o sin tratamiento farmacológico, y se seleccionó también a normotensos con y sin antecedentes familiares próximos de hipertensión arterial. La prevalencia de SM fue del 12% en los normotensos, y aumentó
hasta el 29 y el 37% en los hipertensos sin y con tratamiento,
respectivamente. Hay que señalar que el 52% de los pacientes hipertensos tratados tomaba diuréticos. La prevalencia era
mayor en las mujeres. Cuando se tuvieron en cuenta los componentes del SM, los mejores predictores de la presencia de
SM fueron el índice de masa corporal superior a 28,8 kg/m2 y
los valores de glucemia superiores o iguales a 110 mg/dl.
Significado clínico del síndrome metabólico
El SM se acompaña de un aumento del riesgo cardiovascular, tal como se ha demostrado en estudios epidemiológicos
realizados tanto en Europa como en Estados Unidos En Finlandia17, el seguimiento de 1.209 varones no diabéticos demostró que la presencia de SM multiplicaba por 3,7 el riesgo de fallecimiento por cardiopatía isquémica, por 3,5 el de
fallecimiento por causa cardiovascular y por 3,6 la mortalidad total durante 11 años. Un análisis de los sujetos incluidos en el NHANES III18 también ha encontrado un incremento del riesgo de infarto de miocardio e ictus entre
personas de ambos sexos con SM. En los hipertensos con
SM el riesgo cardiovascular es mayor que en los hipertensos
sin SM, y en un seguimiento de 10 años, aquéllos presentaron casi el doble de episodios cardiovasculares, tanto coronarios como cerebrovasculares, incluso tras ajustar los factores de riesgo cardiovascular clásicos13.
Además, los datos del estudio de San Antonio19 han demostrado que la presencia de SM se asocia a una mayor incidencia de diabetes mellitus, una situación que incrementa
notablemente el riesgo cardiovascular. En el seguimiento
medio de 8 años, el riesgo de presentar diabetes en los sujetos con SM fue 6 veces superior a los que no lo presentaban, y tras ajustar todos los factores de confusión, incluida
la presencia de intolerancia hidrocarbonada, el riesgo era
todavía 3 veces mayor, y se incrementaba según lo hacía el
índice de masa corporal.
Por lo tanto, la significación clínica del SM (incremento del
riesgo cardiovascular y de la incidencia de diabetes mellitus) es muy importante, y tiene mayor valor cuando se establece el diagnóstico sin que ninguno de sus componentes
haya alcanzado grados decididamente patológicos, entendiendo como tal grados de intervención farmacológica. Es
en ese momento cuando la presencia del síndrome indica la
adopción de actitudes terapéuticas bien definidas en lo que
se refiere a las modificaciones de los hábitos para reducir
peso e incrementar el ejercicio físico sin que haya todavía
ninguna recomendación específica de carácter farmacológico en estas circunstancias, cuando ninguno de los componentes del SM alcanza grados considerados «patológicos».
Patogenia del síndrome metabólico
En la patogenia del SM la resistencia a la insulina ocupa un
lugar fundamental, aunque también tienen un papel importante la obesidad y la distribución abdominal de la grasa,
que suelen acompañarse de un incremento de la resistencia a la insulina. El exceso de tejido adiposo resulta en un
incremento de la circulación de ácidos grasos libres (que se
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acumulan en el músculo y el hígado aumentando la resistencia a la insulina), de citocinas (como la proteína C reactiva) que expresan un estado proinflamatorio, de PAI-1 (expresión de un estado protrombótico) y reducción de los
valores circulantes de adiponectina que se correlacionan
con un mal perfil de los factores de riesgo metabólicos20.
La resistencia a la insulina ocupa un lugar principal en la
patogenia del SM. En el estudio Bruneck21 se evaluó la resistencia a la insulina mediante el HOMA (Homeostasis Model Assessment), que la calcula a partir de los valores basales de glucemia e insulinemia y es de gran utilidad en los
estudios epidemiológicos, y encuentra una prevalencia muy
elevada de ésta en muchos de los componentes del SM. Se
encontró resistencia a la insulina en el 66% de los sujetos
con intolerancia hidrocarbonada, en el 84,2% de los sujetos
con hipertrigliceridemia, en el 88% de los sujetos con concentraciones bajas de colesterol ligado a lipoproteínas de
alta densidad (cHDL), en el 84% de los diabéticos tipo 2 y
en el 58% de los hipertensos. La prevalencia de resistencia
a la insulina alcanzó el 95% en los sujetos que presentaban
conjuntamente intolerancia hidrocarbonada o diabetes tipo
2, dislipemia, hiperuricemia e hipertensión.
Mucho antes, en Italia, Zavaroni et al22 habían descrito que
en sujetos normales cuya respuesta a la insulina durante
una prueba oral de tolerancia a la glucosa era elevada se
encontraban presiones arteriales, glucemia y concentraciones de triglicéridos más altas y concentraciones de cHDL
más bajas que en los sujetos con una respuesta menor de
insulina en la prueba oral de tolerancia a la glucosa.
En el seguimiento del estudio de San Antonio, los sujetos
que estaban en el cuartil superior de la distribución de la insulina basal, es decir, los que presentaban mayor resistencia a la insulina, tuvieron una mayor incidencia de hipertensión, diabetes tipo 2, hipertrigliceridemia y concentraciones
bajas de cHDL que los que estaban en el primer cuartil de
la distribución de insulina23.
Nuestros resultados en la población del área de Aranda de
Duero16 muestran que tanto el valor absoluto de HOMA
como la prevalencia de HOMA superior a 3,8 (valor que indica la resistencia a la insulina) es significativamente superior en los sujetos con SM.
Para mantener la euglucemia en presencia de resistencia
periférica a la insulina, la célula betapancreática segrega
más insulina, lo que produce un hiperinsulinismo que puede conducir a un agotamiento funcional de la célula beta y
al desarrollo de diabetes mellitus. Por este mecanismo básico, la resistencia a la insulina puede conducir a la diabetes.
Efecto de los fármacos antihipertensivos sobre la
resistencia a la insulina y desarrollo de diabetes mellitus
La posibilidad de que el tratamiento antihipertensivo con
diuréticos y/o bloqueadores beta aumentara la incidencia de
diabetes mellitus ya se demostró en los años ochenta24,25.
En un estudio realizado en Suecia la incidencia de diabetes
en mujeres controladas durante 12 años y tratadas con diuréticos, bloqueadores beta y la combinación de ambos fue
3, 5 y 11 veces superior, respectivamente, que en las mujeres que no recibieron ningún fármaco.
A finales de los años ochenta una serie de brillantes estudios del grupo de Lithell26 pusieron de manifiesto que los
distintos grupos de antihipertensivos tenían efectos diferentes sobre la sensibilidad a la insulina, de tal forma que
mientras diuréticos y bloqueadores beta la reducían, los bloqueadores alfa, inhibidores de la enzima de conversión de
la angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II la incrementaban.
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LUQUE OTERO M, ET AL. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y SÍNDROME METABÓLICO
En los estudios realizados en hipertensos, en los que se
compara el tratamiento basado en diuréticos y bloqueadores beta con el basado en los «nuevos» fármacos antihipertensivos (antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima
de conversión de la angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II27) se ha encontrado una significativa reducción de la incidencia de diabetes mellitus en
los pacientes tratados con los «nuevos» fármacos, en comparación con los tratados con los fármacos más antiguos
(tabla 2)28-36. La reducción de la incidencia oscila entre el
14 y el 32%. Indudablemente, parte de tal diferencia puede
explicarse por los efectos adversos de diuréticos y bloqueadores beta sobre la resistencia a la insulina, pero también
existen indudables efectos positivos de los nuevos fármacos
que pueden contribuir a explicar esta menor incidencia de
diabetes, como lo sugieren los resultados encontrados en
los estudios HOPE28 y CHARM29, en los que se comparaban, en el primero en sujetos de alto riesgo y en el segundo
en pacientes con insuficiencia cardíaca y función sistólica
conservada, los efectos del ramipril y candesartán, respectivamente, frente a placebo. Y la menor incidencia de diabetes encontrada en el VALUE30 en los hipertensos de alto
riesgo tratados con valsartán en comparación con amlodipino sugiere, definitivamente, que antagonizar la actividad del
sistema renina angiotensina tiene efectos positivos sobre la
resistencia a la insulina y el desarrollo de diabetes mellitus.
Dos estudios recientes apoyan esta hipótesis. En el estudio
CROSS37 en pacientes hipertensos obesos el tratamiento
con candesartán reducía la actividad simpática y aumentaba la sensibilidad a la insulina de manera significativa respecto a hidroclorotiazida. Y en el estudio ALPINE38 en hipertensos tratados con hidroclorotiazida y atenolol frente a
candesartán y felodipino, pese a que los efectos sobre la
presión arterial fueron similares, los efectos metabólicos
fueron muy diferentes: en el grupo tratado con el diurético
las concentraciones de glucemia, triglicéridos, colesterol ligado a lipoprotínas de baja densidad (cLDL), apolipoproteína B, insulina basal e índice de resistencia a la insulina
HOMA fueron significativamente superiores que en el grupo
tratado con el antagonista del receptor de la angiotensina II.
Al final del seguimiento de 1 año no sólo la prevalencia de
SM era mayor en los tratados con el diurético, sino que en
ellos la incidencia de diabetes había sido del 4%, mientras
que en los tratados con el ARA II había sido del 0,5%.
Estos resultados tienen una enorme importancia para el tratamiento diario de los hipertensos, pues aunque ninguno de
los grandes estudios comparativos de diferentes antihipertensivos estaba específicamente diseñado para comparar la
incidencia de diabetes, la concordancia de todos los resultados demuestran un importante efecto diferencial de los
fármacos antihipertensivos sobre el metabolismo hidrocar-
bonado y, desde un punto de vista práctico, sugieren que
no se deberían utilizar diuréticos y bloqueadores beta como
fármacos para iniciar el tratamiento antihipertensivo en pacientes con SM.
Mecanismos del aumento de la sensibilidad
a la insulina por acción de los antagonistas
del sistema renina-angiotensina
Se ha sugerido que los fármacos que reducen el flujo arterial periférico, porque aumentan las resistencias periféricas,
como los bloqueadores beta, dificultan que se incremente el
flujo arterial durante el hiperinsulinismo y, así, reducen la
sensibilidad a la insulina. Por el contrario, los vasodilatadores producirían un incremento del flujo arterial y de la sensibilidad a la insulina39.
Muy recientemente se ha propuesto que dado que obesi-dad,
resistencia a la insulina, intolerancia hidrocarbonada y diabetes mellitus tienen en común un incremento del estrés oxidativo, su reducción con los nuevos fármacos antihipertensivos sería la explicación más razonable a sus efectos favorables sobre
la sensibilidad a la insulina y la menor incidencia de diabetes40.
Cada vez se tienen más evidencias de la importancia del
sistema renina angiotensina del tejido adiposo en la patogenia de la resistencia a la insulina y del SM. En animales se
produce un incremento de la formación de angiotensinógeno y de angiotensina II cuando aumenta la ingesta calórica.
Esta angiotensina II tiene un efecto antiadipogénico en los
preadipocitos en humanos, ya que impide la maduración de
los adipocitos jóvenes sensibles a la insulina y mantiene los
adipocitos viejos resistentes a ella, y limitan la capacidad de
almacenar triglicéridos en las células adiposas, con lo que
se acumulan en hepatocitos y células musculares. Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y los
antagonistas de receptores de angiotensina II romperían
esta cadena de acontecimientos y tendrían efectos favorables sobre la resistencia a la insulina y el SM41.
Antagonistas de los receptores de angiotensina II con
actividad agonista sobre los receptores PPAR-γ
Existe una amplia evidencia de que la actividad de los receptores nucleares gamma activadores de la proliferación
de los peroxisomas (PPAR-γ) tiene un papel importante en
la regulación del metabolismo hidrocarbonado y lipídico, y
de que las sustancias con actividad agonista sobre éstos
(las glitazonas) aumentan la sensibilidad a la insulina, y reducen las concentraciones de triglicéridos y el riesgo de arteriosclerosis42-44, por lo que se utilizan en el tratamiento de
la diabetes tipo 2 con resultados excelentes y escasos efectos secundarios. Adicionalmente, en modelos animales se
TABLA 2
Incidencia de nuevos casos de diabetes mellitus en seguimientos de grupos de pacientes tratados con diferentes pautas
Estudio
Seguimiento
(años)
CAPPP31
INSIGHT32
LIFE33
SCOPE34
VALUE30
INVEST35
ALLHAT36
ALLHAT36
HOPE28
CHARM29
6,1
4,5
4,8
3,7
5
2,7
4,9
4,9
5
3
Nuevos casos
(diuréticos, bloqueadores beta)
380 (7%)
176 (5,6%)
319 (8%)
130 (5,3%)
847 (16,4%)a
176 (7,7%)
1769 (11,6%)
1769 (11,6%)
155 (5,4%)d
45 (3%)d
Nuevos casos
(AC, IECA, ARA II)
337 (6%)
136 (4,3%)
241 (25%)
106 (4,3%)
688 (13,1%)b
136 (6,6%)
886 (9,8%)a
733 (8,1%)c
102 (3,6%)
77 (5,1%)
Riesgo relativo (diuréticos,
bloqueadores beta frente a otros)
14%
23%
25%
23%
23%
24%
16%
31%
34%
40%
a
Amlodipino. bAntagonista receptor de angiotensina II. cInhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina. dPlacebo. AC: antagonistas del calcio; IECA: inhibidores de la enzima de
conversión de la angiotensina; ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II.
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ha encontrado que los efectos de la angiotensina II que elevan la presión arterial (disfunción endotelial y remodelado
de pequeñas arterias de resistencia) son antagonizados por
agonistas de los receptores PPAR-γ, lo que sugiere que la
angiotensina II y el PPAR-γ comparten vías y señales celulares que pueden ser importantes para explicar las acciones
metabólicas de la angiotensina II44.
Recientemente45 se ha publicado la excitante evidencia de
que el telmisartán, un antagonista de los receptores de la
angiotensina II (ARA II), muy utilizado en el tratamiento de
la hipertensión arterial, tiene una actividad agonista parcial
de los PPAR-γ, modula la expresión de estos receptores e
induce a adipogenia en cultivos celulares animales a concentraciones que se alcanzan en el plasma al administrar
dosis usuales terapéuticas, y a las que otros ARA II no tienen ningún efecto.
En un modelo animal de resistencia a la insulina, la rata alimentada con una dieta alta en grasas y en carbohidratos, el
telmisartán redujo las concentraciones plasmáticas de glucosa, insulina y triglicéridos significativamente más que el losartán, y también redujo más el área bajo la curva de insulina durante la prueba oral de tolerancia a la glucosa, y el aumento
de peso de los animales también fue menor. Todo esto sugiere que el telmisartán, además de ser un ARA II, tiene una actividad agonista parcial de los receptores PPAR-γ, que es el mecanismo por el cual las glitazonas sensibilizan a la acción de la
insulina y se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Esta atractiva propiedad del telmisartán parece estar ligada a
cierta similitud estructural entre su molécula y la de los agonistas PPAR-γ utilizados en el tratamiento de la diabetes, de
tal forma que el telmisartán, pero no otros antagonistas de los
receptores de la angiotensina II, es capaz de activar el PPAR-γ
a concentraciones que son las alcanzadas en el plasma de los
pacientes tratados con el fármaco. Es cierto que la tolerabilidad de los ARA II es muy buena y mejor que la de las glitazonas (que se pueden relacionar con ciertos efectos secundarios
aunque poco frecuentes y fácilmente manejables). Pero dado
que la activación del receptor con telmisartán es importante
pero parcial (el 25-30% de la obtenida con glitazonas), no
debe entenderse que el telmisartán podría ocupar el lugar de
estos fármacos en el tratamiento de la diabetes y de otros trastornos relacionados con el incremento de la resistencia a la insulina. Aunque el telmisartán atenúa la activación que induce
el agonista solo, no interfiere con los efectos terapéuticos de la
tiazolidinadiona cuando se administran simultáneamente y,
por tanto, no afecta a su eficacia. Visto esto y dados los efectos de cada uno de estos fármacos (glitazona y telmisartán),
parece razonable esperar una especial utilidad de su combinación en el tratamiento del hipertenso diabético, y futuros ensayos clínicos deberían explorar esta posibilidad.
Las implicaciones clínicas de este hallazgo son notables
dada la importancia que tienen la actividad del sistema renina angiotensina y la activación de los receptores PPAR-γ
(aumentando la sensibilidad a la insulina) en la afectación
de los órganos diana, las concentraciones plasmáticas de lípidos y las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado
que con tanta frecuencia se encuentran asociadas en la hipertensión y que contribuyen al elevado riesgo cardiovascular de ésta. El telmisartán podría ser el fármaco más adecuado para el tratamiento del hipertenso con SM, en el que
la incidencia de diabetes mellitus es muy elevada. Mientras
se realiza un estudio específicamente diseñado con esa finalidad, en el ensayo ONTARGET46, en el que se comparan
las tasas de episodios cardiovasculares en hipertensos de
alto riesgo tratados con telmisartán, ramipril o la combinación de ambos, también se podrá comparar la incidencia de
diabetes, uno de los objetivos secundarios del estudio.
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En definitiva, disponer de fármacos de acción múltiple,
como telmisartán, que antagonicen el sistema renina angiotensina y tengan un efecto agonista, aunque parcial, sobre
los receptores PPAR-γ, representa la posibilidad de controlar la presión arterial y la afectación de los órganos diana reduciendo el riesgo de desarrollar diabetes mellitus. Esta interesante perspectiva, en el marco de un incremento de la
prevalencia de obesidad, SM y sus consecuencias cardiovasculares, deberá desarrollarse en futuros estudios diseñados con estos objetivos.
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