miopaties (encefalomiopaties) mitocondrials

MIOPATIES
(ENCEFALOMIOPATIES)
MITOCONDRIALS
29 d’abril de 2015
Josep M. Grau
Consultor Sènior MDI (HCB)
Catedràtic de Medicina
CLAUS EN EL DIAGNÒSTIC DEL CAS CLÍNIC.
- Antecedents personals;
Déficit de creixement
- Stroke-like abans dels 40 a.
- Convulsions
- Neuroimatge:
(Increment del ADC)
CONFIRMACIÓ DEL DIAGNÒSTIC
- Bx muscular:
Nombroses RRF
- CRM:
Disminució complexe I i I+III
- Mol·lecular: 3243 A>G
Miopaties mitocondrials
-MITOCONDRI:
-Orgànul responsable de la F.O. que genera energia (ATP)
mitjançant la cadena respiratoria mitocondrial (CRM).
-EPIDEMIOLOGIA:
-6,6/100.000
-CLÍNICA:Extremadament variable
-OEP aïllada (Kearns-Sayre)
-Miàlgies/intolerància a l’esforç
-Encefalomiopatia mortal (infantesa)
-Malaltia sistèmica + miopatia (MELAS, MERFF)
-CLASIFICACIÓ:
-ADN mitocondrial
-ADN nuclear
MELAS
(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes)
- Herencia materna
-Mutació ADN mit A3243G tRNA (80%) i T3271C tRNA (10%)
-Malaltia sistémica:
-Stroke-like
-Convulsions focals o generalitzades
-Estatura baixa
-Hipoacusia
-Debilitat muscular
-Diagnòstic:
-Stroke-like <40 a.
-Convulsions
-Acidosi làctica o RRF a la bx muscular
-Evolució:
-Progressiva cap a neurodegeneració/demència
MELAS
(Neuroimatge i Anat-Patológica)
-Imatge:
-Increment de l’ADC (apparent difusion coefficient)
-Per distingir-ho d’un AVC, però l’ADC va disminuint en el temps
-Per edema citotòxic
-RM espectroscòpia
-Disminució de N-acetilaspartato
-Increment de lactato
-SPECT:
-Hiperperfusió en fase aguda (fins 1 mes)
-Hipoperfusió en fase crònica (5-6 mesos)
-Anatomia-patològica:
-Fase crónica: necrosis, gliosis, alt. vasculars
-Sustància gris: (MELAS; MERFF) pèrdua neuronal, alt. vasculars
-Sustància blanca: desmielinització i deg. espongiforme
•.
TC (ingrés): Hipodensidad temporal derecha y dudosa
temporal izquierda inespecíficas por TC. Surcos menos pronunciados
en esta zona, que podría traducir presencia de edema por lesión
subyacente. No presentan captaciones patológicas de contraste.
•.
TC (ingrés): Hipodensidad temporal derecha y dudosa
temporal izquierda inespecíficas por TC. Surcos menos pronunciados
en esta zona, que podría traducir presencia de edema por lesión
subyacente. No presentan captaciones patológicas de contraste.
•.
RM (dia +3) Extensa alteración de la señal cortico-subcortical temporal derecha
de aspecto edematoso que afecta fundamentalmente la circonvolución temporal
superior y que condiciona discreta obliteración de los espacios subaracnoideos
adyacentes.
•.
RM (6 setmanes): se aprecia una importante reducción de las dimensiones
de la lesión en estudio, persistiendo actualmente únicamente un pequeño foco
de alteración de la señal cortico-subcortical situada en el aspecto mas anterior de
la circunvolución temporal superior derecha que muestra cambios glióotico-malácicos
con un aspecto atrófico focal con signos de necrosis cortical pseudolaminar y sin realces
patológicos evidentes. Todo ello sugiere cambios residuales a proceso de etiología indeterminada.
La espectroscopia y los mapas de perfusión obtenidos son inespecíficos
•.
RM (3 mesos): Pequeña área de hiperseñal en T2 no captante de contraste
a nivel de la porción anterior del Valle Silviano derecho, de aspecto residual
y sin cambios con respecto a la RM previa
.
•.
Cél·lules ragged-red (rojo-rotas)
•.
•.
Cèl·lules SDH +. Histoquímica
•.
Introducció
Objectius
Mètodes
Resultats
Conclusions
Carbohidrats
Glucosa
GLICÒLISI
Piruvat
Àcids Grassos
Aminoàcids
Matriu
½O2 H2O ADP
Piruvat
AG
β-OXIDACIÓ
Acetil-CoA
TRANSAMINACIÓ
CII
Aa
MMI
Cicle
Krebs
H+
ATP
CI
DQ
CIII Citc CIV
NADH/FADH2
H+
H+
H+
Espai Intermembrana
CRM
MME
Citosol
CRM (Flux electrons)
OXPHOS (Fosforilació oxidativa)
CV
Introducció
Objectius
Mètodes
Resultats
Conclusions
D-Loop
Cadena lleugera (L) dsADNmt
Cadena pesada (H) (16.569 pb)
HSP1
LSP
HSP2
Ile
Met
Gln
ADNmt
OL
Transcripció
Traducció
Leu2
Ser2
His
CI
CIII
ARNm CRM
CIV
CV
ARNt
ARNr
Regions no
no-codificants
Proteïnes mt
ARNmt
Activitat enzimàtica CRM
ATP-8
ONOO-
O2-
½O2 H2O
H2O2
Biogènesi mitocondrial
OH-
ADP
CI CII CIII CIV
Estrès oxidatiu
H+
H+
ATP
H+
ATPasa
H+
Subunitats
CI
C II
C III
C
IV
CV
Total
Totals
~ 40
4
11
13
14
>82
7
0
1
3
~ 33
4
10
10
ADNmt
ADNn
Consum oxigen
Dy
2
13
12
>69
Fiber types (NADH)
Ragged-red fibers
Cytochrome C Oxidase
Succinate dehydrogenase
MITOCHONDRIOPATHIES.
CLINICAL SYNDROMES
1.PEO: bening course
2. KEARNS-SAYRE: PEO + retinopathy + conduction block + cerebellar
atrophy. Young people. Progressive and severe
3. PEARSON: Exocrine pancreatic insufficiency + sideroacrestic anemia
4. MELAS: Young people
5. MERFF: Young and adults
6. LEIGH. Weakness, hypotonia, seizures, optic atrophy, deafness
7. LEBER: Optic neuropathy (only)
8. NARP: neuropathy, ataxia, retinopathy pigmentary
9. MNGIE: Mioneurogastrointestinal encephalopathy
10. MEMSA: Myopathy, seizures, ataxia, mioclonic epilepsy, sensory
ataxia
MITOCHONDRIOPATHIES.
DIAGNOSTIC CLUES
Clinical suspicion: Two or more clinical unrelated symptoms (progressive)
General: Biochemistry: CK, LDH, Lactic acid*, Glycosilated Hb, T4 and TSH, serial
determinations of lactate and ammonia under ischemia.
Lactate/piruvate ratio: increased
Biochemistry (others): carnitine, acylcarnitines, CoeQ10, fatty acids, urinary organic
acids
Imaging: EMG, EEG, CT**, MR***, SPECT, EKG, Echocardiography, Holter
MRC: Oxygen consumption (polarography)
- in peripheral blood cells (monocytes)
- in muscle tissue (or affected tissue)
Genetic studies: DNA from blood sample
*Lactate: blood > 3mm/L or CSF > 1,5 mm/L (highly suggestive)
**CT: basal ganglia calcification, diffuse atrophy
***MR: Cerebellar atrophy, leukoencephalopathy
MITOCHONDRIAL PATHOLOGY
GENETICS
1. mt DNA (proband and mother)
-point mutations
-deletions
-duplications
-depletion
2. n DNA
(proband and parents)
Josep M. Grau
2012
Miopaties mitocondrials.
Tractament
-GENÉRIC (simptomàtic)
-NMO: VMNI (CPAP, BiPAP, traqueostomia..)
-SNC: Convulsions: estàndar (no valproic)
-CAR: MCP…
-OFT: blefaroplastia, cataractes…
-ORL: implants coclears
-Exercisi aeróbic
-MEDICAMENTS:
-CoeQ10: 400 mg/día
-Creatina: 10 grs/día
-L-carnitina: 990 mg/día
-MELAS:
-Coe Q10 i creatina: benefici marginal
-L-arginina (4-24 gr/día) Menys episodis (18 m.)
-(precursor NO)
NUESTRA EXPERIENCIA
• 23 Casos en 20 años
• Motivos de consulta: Ptosis palpebral y/o
problemas musculares
DEMOGRAFÍA
SEXO
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
HOMBRES 1
MUJERES 2
FORMAS DE PRESENTACIÓN
SINTOMAS INICIALES
20
15
10
5
0
DIAGNOSTICO
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
DIAGNÓSTICO BIOLÓGICO
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
ORINA
LINFOCITOS
RESPIRACION
MITOCONDRIAL
GENÉTICA
HISTOLOGIA
DIAGNÓSTICO
MANUAL FOR NEWCASTLE
MITOCHONDRIAL DISEASE ADULT SCALE
(NMDAS)
1. Current function (patient): vision, swallowing,
handwriting.....(n=10) (0-5).
2. System specific involvement: (Psy, Seiz, AVC, GI,
CCV....(n=9) (0-5).
3. Current clinical assesment (rater): visual, ptosis,
dysphonia, myopahy... (n=10) (0-5)
4. QUALITY OF LIFE
GRADO DE DISCAPACIDAD
ESCALA NMDAS
140
120
100
80
60
40
20
0
Correlación entre tiempo de enfermedad y discapacidad
120
Valoracion NMDAS
100
80
60
Lineal (NMDAS/T.EVOLUCION)
40
20
0
0
50
100
150
200
Tiempo Evolucion (meses)
250
300
CONCLUSIONES
• Extrema variabilidad clínica (presentación y
evolución clínica)
• Alta complejidad diagnóstica (BQ/GEN)
• Población sesgada (miopatía)
• Ausencia de tratamiento eficaz (soporte)
•.
•.
•.
•.