Síndrome de encefalopatía posterior reversible

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Editorial
A. B. Caminero
Síndrome de encefalopatía
posterior reversible
Sección de Neurología
Hospital Ntra. Sra. de Sonsoles
Ávila
Su nomenclatura ha resultado controvertida. El síndrome puede no ser completamente reversible, no siempre está
limitado a las regiones posteriores del cerebro y puede involucrar tanto la sustancia gris (SG) como la SB (vide infra).
Por ello se ha propuesto sustituir su denominación inicial
(leucoencefalopatía posterior reversible)1 por la de encefalopatía posterior reversible (EPR)5 o síndrome de edema cerebral posterior reversible6.
Este síndrome se presenta como una complicación neurológica de muchas enfermedades médicas. Se asocia principalmente con HTA severa de rápido desarrollo y/o inmunosupresión. Así, en los adultos las asociaciones principales
descritas han sido con la encefalopatía hipertensiva1,7-9, la
eclampsia1, 9-11, fallo renal agudo1 y el uso de fármacos como ciclosporina, tacrolimus e interferón alfa1,7,10-14. La encefalopatía hipertensiva puede producirse, obviamente, en
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Correspondencia:
Ana Belén Caminero
Sección de Neurología
Hospital Ntra. Sra. de Sonsoles
05004 Ávila
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 13-6-05
Aceptado el 22-6-05
el contexto de muchas enfermedades con o sin HTA preexistente. Así, en la descripción inicial de 15 pacientes, 4 tenían una encefalopatía hipertensiva en el contexto de una
insuficiencia renal (2 por nefritis lúpica, 1 secundaria a glomerulonefritis aguda y 1 por síndrome hepatorrenal debido
a sobredosificación de paracetamol)1. Se ha relacionado
también con enfermedades hematológicas (púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico-hemolítico,
anemia de células falciformes), conectivopatías y vasculitis
(lupus eritematoso sistémico [LES], dermatomiositis, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo, poliarteritis nodosa [PAN], poliarteritis microscópica, síndrome de
Schöenlein-Henoch, etc.), hipercalcemia, porfiria aguda
intermitente, otros muchos fármacos (metotrexato, eritropoyetina, altas dosis de esteroides, gammaglobulinas, anfotericina B, regímenes combinados de citostáticos, etc.), por transfusiones de sangre, crisis epilépticas prolongadas, etc.15-17.
Se han comunicado casos de EPR en la edad pediátrica; la
mayoría de estos casos también se han asociado a HTA, con
frecuencia secundaria al desarrollo de insuficiencia renal
por distintas etiologías1,15.
Se ha descrito este síndrome en cuatro pacientes con
infección por el virus VIH. En todos ellos ha coincidido también la presencia de HTA grave a menudo con insuficiencia
renal (de etiología variable); es, por tanto, difícil de valorar
en qué medida la infección por el virus en sí misma contribuye al desarrollo del síndrome15.
La secuencia en el desarrollo de los síntomas es variable
de unos casos a otros1,15,18. Se produce un enlentecimiento
en las funciones mentales; los pacientes alternan períodos
de confusión, letargia y somnolencia con otros de inquietud
motora y agitación. Ocasionalmente puede llegar a desarrollarse estupor franco y coma. La sintomatología visual puede presentarse como ceguera cortical, hemianopsia homónima, visión borrosa o negligencia visual. La cefalea,
náuseas, vómitos y crisis epilépticas están presentes también en la mayoría de los pacientes. Las crisis, en ocasiones,
constituyen la primera manifestación del síndrome; pueden
ser focales occipitales con generalización secundaria o bien
generalizadas desde su inicio. Es infrecuente el estado epi-
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La primera descripción completa de este síndrome se
hizo en el año 19961, aunque ya en 1984 se había descrito
un caso de ceguera cortical reversible relacionada con hipertensión arterial (HTA)2. Se trata de una entidad clinicorradiológica de presentación aguda o subaguda, cuyos síntomas más frecuentes son: cefalea, vómitos, alteraciones del
estado mental con confusión y disminución de la alerta,
trastornos visuales y convulsiones1. La característica principal de este síndrome es la presencia de lesiones cerebrales
reversibles, especialmente evidentes en las secuencias potenciadas en T2 y FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) de resonancia magnética (RM). Estas lesiones afectan
sobre todo las regiones posteriores del cerebro de forma bilateral y son más prominentes en la sustancia blanca (SB)3,4;
se han relacionado con edema vasogénico. Un manejo terapéutico adecuado y precoz propicia una recuperación completa, tanto clínica como radiológica.
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léptico. De forma excepcional pueden aparecer síntomas
neurológicos focales.
locales (ácido láctico y CO2) afectan su tamaño y permeabilidad.
Se han sugerido varios mecanismos fisiopatológicos. En
los casos de EPR asociado a HTA se han propuesto dos hipótesis. La primera sugiere un vasoespasmo en respuesta a un
incremento severo y repentino de la presión arterial sistémica, originando hipoperfusión, así como áreas difusas y focales de isquemia e infarto con edema, primero citotóxico y
posteriormente extracelular. De hecho, ocurre vasoconstricción como respuesta al daño vascular cerebral o, alternativamente, la vasoconstricción en sí misma induce un cambio
hipóxico que conduce a daño celular endotelial y edema citotóxico. Estudios angiográficos en humanos han demostrado vasoespasmo durante las crisis hipertensivas4. Pero en
contra de esta hipótesis está la naturaleza reversible de los
hallazgos clínicos y radiológicos, lo que pone en duda el papel de la citotoxicidad en este síndrome. La hipótesis alternativa y actualmente más admitida es que este síndrome se
manifiesta como edema vasogénico más que citotóxico19-21
o bien que, en algunos casos, ambos pueden coexistir11. Se
produce una pérdida de la autorregulación resultando en
una dilatación de las arteriolas cerebrales y disrupción de la
barrera hematoencefálica (BHE). La autorregulación cerebral sirve para mantener constante el flujo sanguíneo cerebral cuando la presión arterial media permanece entre 60 y
120 mmHg, protegiendo al cerebro de cambios agudos en la
presión sanguínea. A medida que aumenta la presión arterial media la vasoconstricción cerebral limita la hiperperfusión, pero a presiones arteriales medias más elevadas, falla
la autorregulación cerebral. Esto conduce a vasodilatación
arteriolar y disfunción endotelial con disrupción de la BHE y
trasudación capilar. Se acumulan plasma y células en el espacio extracelular, particularmente en la SB cerebral, que
está menos organizada y contiene uniones más laxas que las
de la corteza. La mayor o menor rapidez en los cambios es
también importante en el desarrollo de una encefalopatía
aguda hipertensiva. En la HTA de larga evolución una serie
de cambios adaptativos vasculares protegen a los órganos
de los cambios agudos en la presión arterial4.
La mayoría de los investigadores creen que la encefalopatía hipertensiva y la eclampsia comparten mecanismos fisiopatológicos similares22. En muchos pacientes el síndrome
no ocurre durante el embarazo, sino en el puerperio. Los hallazgos de neuroimagen y las características clínicas de la
eclampsia posparto son idénticas a las de la encefalopatía
hipertensiva. El proceso patológico también se caracteriza
por edema cerebral y hemorragias petequiales, especialmente en los lóbulos parietales y occipitales. Los hechos que
favorecen el desarrollo de edema cerebral son los siguientes: el acúmulo de líquido que se produce durante este periodo, la alteración en la reactividad vascular como consecuencia de un incremento de la sensibilidad a los agentes
presores que circulan normalmente en la sangre, una deficiencia de prostaglandinas vasodilatadoras y una disfunción
de células endoteliales23.
La circulación posterior está especialmente predispuesta a este síndrome debido a que la densidad de inervación
simpática perivascular (procedente del ganglio simpático
cervical superior) está reducida en las regiones posteriores
(territorio vertebrobasilar) en relación con las regiones anteriores (territorio carotídeo). Esto conduce a una pérdida
de la vasoconstricción como mecanismo protector frente a
la HTA aguda en la circulación posterior y con ello se desencadena una vasodilatación y otros trastornos hemodinámicos con incremento en la presión hidrostática local y extravasación de líquido en el tejido cerebral circundante21. Por
otro lado, los vasos de la superficie cortical responden a
cambios en la presión sanguínea y funcionan como reservorio para mantener igualada la presión. Al contrario ocurre
en los vasos penetrantes (suplen la SG profunda y la SB y se
originan de las arterias superficiales), que reciben escasa inervación adrenérgica y una serie de productos metabólicos
Cuando el síndrome de EPR se asocia al uso de inmunosupresores y citotóxicos, sobre todo ciclosporina y tacrolimus, la patogenia es aún más incierta. Estos fármacos pueden tener un efecto tóxico directo sobre el endotelio
vascular. Esta disfunción endotelial origina vasoespasmo,
reducción en la perfusión tisular, activación de la cascada
de la coagulación y extravasación de líquido. Este síndrome
puede ocurrir con niveles del fármaco dentro del rango terapéutico1,24. Otros factores que pueden influir en la neurotoxicidad de estos fármacos, sobre todo la ciclosporina, son:
hipocolesterolemia, hipomagnesemia, tratamiento con dosis
altas de metilprednisolona para evitar el rechazo del trasplante, etc.1.
Hay pacientes que desarrollan este síndrome con sólo
elevaciones leves de la presión arterial. En ellos se suelen
asociar una serie de anomalías metabólicas, incluyendo sepsis, trastornos electrolíticos, fiebre y fracaso renal, que predisponen a daño de la BHE. Esto podría también interferir
con el tono simpático, conduciendo a edema vasogénico
con niveles de presión arterial que habitualmente son bien
tolerados4. La disfunción renal también puede predisponer
al edema vasogénico debido a la uremia crónica o sobrecarga de líquidos.
El diagnóstico de la EPR se hace sobre bases clínicas y
hallazgos neurorradiológicos. Éstos consisten en alteraciones, simétricas o asimétricas, de la SB supra e infratentorial
de límites poco definidos que representan edema extracelular y pueden producir efecto de masa sobre las estructuras
de alrededor. También puede observarse afectación cortical
con borramiento de surcos5. En la tomografía computarizada (TC) estas anormalidades se visualizan como imágenes
hipodensas en los sectores afectados por el edema. La RM es
el método complementario de mayor valor en el diagnóstico; en las secuencias T1 aparece como señal hipointensa,
mientras que en T2, FLAIR y densidad protónica, hiperintensa. Puesto que las lesiones en este síndrome están típica-
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mente en localizaciones subcorticales y corticales próximas
a la superficie del cerebro, su detección en las secuencias T2
no es fácil, sobre todo en los casos leves, debido a la señal
del líquido cefalorraquídeo (LCR) adyacente; también hiperintenso en T2. Por ello, las secuencias FLAIR, que suprimen la
señal del LCR adyacente permiten distinguir mejor las lesiones en este síndrome y, por tanto, valorar el grado de severidad de la enfermedad5,25.
Las lesiones en la RM frecuentemente son bilaterales,
aunque también se han descrito casos de afectación unilateral26. Las áreas más frecuentemente involucradas son
los lóbulos occipitales, parietales posteriores, temporales,
pero también el tronco del encéfalo, ganglios basales y
cerebelo9.
Los hallazgos clínicos en este síndrome no son lo suficientemente específicos como para establecer el diagnóstico
y se pueden dar en otras situaciones clínicas neurológicas,
tales como ictus, trombosis de senos venosos, enfermedades
desmielinizantes o encefalitis. En casos con inicio repentino
de déficits neurológicos, tanto si los síntomas son progresivos como si no, la presentación clínica puede ser indistinguible del infarto bilateral y simultáneo de la a. cerebral posterior causado habitualmente por una embolia de la punta de
la a. basilar27. Ni la TC ni la RM de rutina permiten una diferenciación fiable entre procesos isquémicos (tales como infarto occipital y parietal bilaterales o infartos de zonas fronteras) y edema reversible de la SB. Las guías del tratamiento
del ictus en fase aguda recomiendan que no se trate la HTA
leve o moderada; en cambio, el tratamiento de la HTA en pacientes con este síndrome resulta imprescindible para revertir el proceso edematoso antes de que progrese a daño cerebral permanente. En la EPR habitualmente está respetada la
cisura calcarina y las estructuras del lóbulo occipital paramediano, característica que lo distingue del infarto bilateral
de la a. cerebral posterior. En el embolismo de la punta de la
basilar las regiones calcarinas siempre están afectadas y con
frecuencia también hay infartos talámicos y mesencefálicos
acompañantes. Por otro lado, en la EPR la afectación involucra no sólo la SB, sino también la SG y las anomalías radiológicas se extienden más allá del territorio de la arteria cerebral posterior hacia otras áreas cerebrales suplidas por las
arterias cerebral media y cerebral anterior.
Desde el punto de vista de neuroimagen es preciso
también hacer el diagnóstico diferencial con la leucoencefalopatía multifocal progresiva, gliomatosis cerebral, mielinolisis central pontina y extrapontina, infecciones del sistema nervioso central (SNC), enfermedades autoinmunes y
linfoma.
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La SB cerebral está compuesta de fibras nerviosas mielinizadas en una matriz de células gliales, arteriolas y capilares que hacen que esta región sea susceptible al acúmulo de
líquido en los espacios extracelulares (edema vasogénico).
Las técnicas modernas de neuroimágen, sobre todo la RM de
difusión, son sensibles a los cambios en la distribución del
agua en el cerebro y permiten detectar el edema de la SB
incluso en sus fases iniciales.
Las técnicas de difusión, interesantes desde el punto de
vista diagnóstico, pero sobre todo pronóstico, son capaces de
distinguir este síndrome, potencialmente reversible, de las lesiones isquémicas precoces. Además ha permitido avanzar en
el conocimiento actual de la fisiopatología de la EPR. La RM
de difusión (diffusion-weighted imaging [DWI]) crea imágenes basadas en el movimiento molecular del agua y se ha
usado para documentar su movilidad disminuída (difusión incrementada) en el edema citotóxico y diferenciarlo del edema
vasogénico, cuyos patrones de movimiento de agua son
opuestos (difusión disminuída). Así, en el edema citotóxico
disminuye el intercambio molecular de agua, lo que se detecta como una señal hiperintensa en DWI; el edema vasogénico,
en cambio, se expresa como una señal iso o hipointensa con
respecto al parénquima cerebral normal, consecuencia del
atrapamiento de agua en las regiones edematosas4,11,19,20,28-30.
Pero estas imágenes de difusión (DWI) contienen ambos,
el componente de difusión y el componente T2 de RM; así,
una señal brillante o hiperintensa en la DWI puede reflejar
bien un daño isquémico verdadero, bien un aumento en la
señal T2 causado por un contenido incrementado de agua en
áreas de edema vasogénico. Los mapas de coeficiente aparente de difusión (apparent diffusion coefficient [ADC]) permiten sustraer la contribución de la señal T2 subyacente y
enfatizar, por tanto, el componente de difusión; es decir, la
presencia de agua libre, posibilitando, por tanto, una distinción clara entre el edema citotóxico y el vasogénico. El primero aparece hipointenso y el segundo hiperintenso o
isointenso en relación al tejido cerebral normal4,20,30. Superimpuesto a este patrón descrito de edema vasogénico pueden verse zonas hiperintensas en la DWI e hipointensas en
los mapas de ADC, o restricción del coeficiente de difusión
aparente, indicando ya un daño irreversible.
La imagen de difusión no es completamente específica
del ictus isquémico debido a que el edema citosólico puede
producirse por causas distintas a la isquemia. Valores disminuidos en los mapas de ADC también se han descrito en el
estado epiléptico en humanos y animales, así como en la
depresión propagada en animales; en estas condiciones no
isquémicas hay movimiento de agua e iones dentro del tejido neural, produciéndose edema citosólico. También se han
visto valores disminuidos en los mapas ADC en algunas regiones de las hemorragias cerebrales o abscesos15.
Existen pocos estudios hasta la fecha de «espectroscopia por RM» en pacientes con EPR durante la fase aguda. La
espectroscopia de cuatro pacientes en edad pediátrica18 demostró un pico elevado de lactato, con normalidad en los
niveles de N-acetil-aspartato (NAA), colina y creatina. Este
hallazgo podría sugerir un trastorno transitorio del metabolismo energético (aumento de lactato) en ausencia de daño
neuronal (NAA en niveles normales). Otro estudio, en cambio, detectó anomalías metabólicas difusas, presentes en las
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regiones cerebrales con y sin lesiones en la RM, con aumento de colina y creatina, leve reducción de NAA y niveles normales de lactato31. Los autores proponen que esta alteración metabólica difusa puede ser consistente con activación
microglial y disfunción neuronal. En ambos estudios18,31
hubo normalización de los parámetros espectroscópicos con
la resolución clínica del síndrome.
Otras técnicas diagnósticas, como el doppler transcraneal
y la angiografía cerebral, se han utilizado en casos muy seleccionados de pacientes con EPR32,33, lo que no permite extraer conclusiones.
Existe sólo un caso en el que se ha demostrado reversibilidad histológica del síndrome. Se trataba de un enfermo
diagnosticado de una esclerodermia que desarrolló pérdida
brusca de visión y cuadro confusional en el que la TC cerebral mostró hipodensidades bilaterales en áreas temporales
y occipitales. El paciente falleció 10 meses después de una
perforación intestinal. El estudio macroscópico e histológico
cerebral por autopsia fue normal34.
Este síndrome debe ser tratado con rapidez para evitar
un daño cerebral permanente, mediante control de la TA,
retirada o reducción del fármaco aparentemente involucrado y antiepilépticos para controlar las crisis.
En este número de la revista NEUROLOGÍA se exponen en
el apartado «Imágenes del mes» tres casos de síndrome de
EPR (uno asociado al consumo de tacrolimus y los otros dos
a elevaciones agudas de la TA), con especial énfasis en las
imágenes de RM35-37.
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