Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
TOLCAPONE EN ENFERMEDAD DE
PARKINSON
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Príncipe de Asturias)
Fecha 10/08/2006
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Tolcapone
Indicación clínica solicitada: Enfermedad de Parkinson
Autores / Revisores: Rosario Santolaya
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr Jimenez
Servicio: Neurología
Justificación de la solicitud: Fluctuaciones motoras no controladas en enfermedad de
parkinson
Fecha recepción de la solicitud:27/6/06
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genérico: Tolcapone
Nombre comercial: Tasmar
Laboratorio: Valeant Pharmaceutical
Grupo terapéutico. Denominación: Antiparkinsonianos
Vía de administración: oral
Tipo de dispensación: hospitalaria
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
TASMAR 100 mg comprimidos
Código ATC: N04BX01
Envase de x Código
unidades
Coste por unidad PVP Coste por unidad PVL con
con IVA
IVA
100
0,9777
666362
0,9593
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
En la enfermedad de Parkinson se produce un déficit de dopamina. El tratamiento estándar es
la levodopa, precursor de la dopamina, que se administra asociado a un inhibidor periférico de
la enzima descarboxilasa (carbidopa o benserazida) con el fin de que la levodopa se
transforme en dopamina a nivel central. Cuando está inhibida esta enzima la principal vía
catabólica de la levodopa es la transformación por la enzima catecol-O-metil transferasa
(COMT) a 3 metoxidopamina. Tolcapone es un inhibidor selectivo y reversible de la COMT que
se administra junto con levodopa y cabidopa o benserazida y que provoca un aumento de
levodopa a nivel central y un aumento de su semivida. Este efecto es importante ya que con el
tiempo, probablemente por el deterioro progresivo del sistema dopaminérgico, los tratamientos
con levodopa se asocian a disminución de duración de acción, fenómenos de fluctuaciones onoff y complicaciones motoras, de forma que conseguir disminuir la dosis de levodopa y
prolongar su duración de acción es un objetivo deseable .
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4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
Tasmar está indicado en combinación con levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa en el
tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática sensibles a levodopa y con
fluctuaciones motoras, que no responden o son intolerantes a otros inhibidores de la COMT Si
no se observan beneficios clínicos considerables dentro de las 3 semanas posteriores al inicio
del tratamiento, se debe interrumpir el tratamiento con tasmar
4.3 Posología, forma de preparación y administración
La dosis recomendada es de 100 mg tres veces al día asociado a levodopa/benserazida o
levodopa/carbidopa. En circustancias excepcionales se puede aumentar a 200 mg tres veces al
día.
La primera dosis diaria de tolcapone se toma junto con la primera dosis del día de levodopa y
las siguientes aproximadamente 6 y 12 horas más tarde.
Los comprimidos se deben tragar enteros debido al sabor amargo del tolcapone.
En la mayoría de los pacientes es necesario disminuir la dosis de levodopa aproximadamente
un 30%
4.4 Farmacocinética.
La biodiponibilidad oral del tolcapone es del 65%. Se une en más del 99% a las proteinas
plasmáticas. Se metaboliza casi por completo antes de excretarse. La principal vía es la
glucuronoconjugación pero también es metilado por la COMT y la forma metilada se metaboliza
por el citocromo P 450. Estos metabolitos se eliminan en el 60% por orina y en un 40% por las
heces.
La farmacocinética de tolcapone no está afectada por la función renal.
En pacientes con hepatopatía no cirrótica, la farmacocinética de tolcapone no está afectada. En
cirrosis moderada el metabolismo disminuye casi un 50%. En cualquier caso, si existe
enfermedad hepática o enzimas hepáticas aumentadas, tolcapone está contraindicado por el
riesgo de lesión hepática
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el mercado
Características comparadas con otros medicamentos similares*
Nombre
Presentación
TOLCAPONE
TASMAR 100 mg comp
ENTECAPONA
COMTAN 200 mg comp
RASAGILINA
AZILECT 1 mg comp
Posología
100 mg tres veces al día en
200 mg con levodopa y
1 mg una vez al día en
combinación con levodopa
benserazida o carbidopa
combinado con levodopa y
y benserazida o carbidopa
benserazida o carbidopa
Características diferenciales Inhibidor de la COMT Uso
Inhibidor de la COMT
Inhibidor de la MAO
hospiotalario
Hepatotoxico
*Se han escogido estos fármacos con fines comparativos por ser los que han demostrado beneficio en la indicación
solicitada en estudios con mayor nivel de evidencia
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
Se han realizado 3 ensayos clínicos pivotales en los que se compara tolcapone frente a
placebo a dosis de 100 mg TID y 200 mg TID en pacientes en tratamiento con levodopa y
benserazida o carbidopa y que presentan fluctuaciones motoras. De los 3, solo dos cumplen
los criterios de validez establecidos por la Sociedad Americana de Neurología ( aleatorizados,
enmascarados, que incluyan al menos 20 pacientes con fluctuaciones motoras o diskinesia,
seguimiento de al menos 3 meses) y son los que se detallan en la tabla 1
Una vez comercializado el fármaco, la EMEA lo retiró por casos de hepatitis fulminante
(algunos con desenlace mortal) que no eran predecibles con monitorización hepática. Ello,
unido al riesgo de rabdomiolisis y síndrome neuroléptico maligno provocó que se exigieran
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ensayos que demostraran el beneficio de cambiar el tratamiento a tolcapone a pacientes que
recibían otro inhibidor de la COMT. (tabla 2)
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos.
Tabla 1: ENSAYOS PIVOTALES FRENTE A PLACEBO.
ESTUDIO NZ14654
-Nº de pacientes: 202
-Diseño: Fase III, aleatorizado, doble ciego de 13 semanas con fase de extensión de 9 meses:
- Grupos: tolcapone 100 mg TID (n=69) vs tolcapone 200 mg TID (n=67) vs placebo (n=66)
-Características de los pacientes: en tratamiento con levodopa/carbidopa y enfermedad de 11 años de duración
Variable evaluada en el estudio Tolcapone
Tolcapone
Placebo
P
100 mg TID
200 mg TID
Disminución del tiempo OFF
2,3 h (32%)
3,2 h (48%)
1,4 h (20%)
<0,05 la dosis de 200
mg (no sig 100 mg)
ESTUDIO NZ14655
-Nº de pacientes: 177
-Diseño: Fase III, aleatorizado, doble ciego de 13 semanas con fase de extensión de 9 meses:
- Grupos: tolcapone 100 mg TID (n=60) vs tolcapone 200 mg TID (n=59) vs placebo (n=58)
-Características de los pacientes: en tratamiento con levodopa/carbidopa y enfermedad de 9-10 años de duración
Variable evaluada en el estudio Tolcapone
Tolcapone
Placebo
P
100 mg TID*
200 mg TID
Porcentaje de disminución del
31,5%
26,2%
11%
< 0,05 la dosis de 100
tiempo OFF
mg (no sig 200 mg)
Estudios de escaso interés práctico por al comparación frente a placebo, en lugar de frente a fármaco activo. En todo
caso se observan inconsistencias en cuanto a la dosis eficaz 100 ó 200 mg TID
Tabla 2. ENSAYO SWITCH
-Nº de pacientes: 178 incluidos y 150 aleatorizados
-Diseño: Estudio doble ciego de 3 semanas de duración; previo a la aleatorización hay una fase abierta de optimización
del tratamiento con entacapona en la que se ajusta la dosis de levodopa (tiempo mínimo: 10 días)
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Entacapona 200 mg con cada dosis de levodopa vs tolcapone
100 mg TID asociado a levodopa
-Criterios de inclusión: pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática de al menos 5 años de duración que
presentan fluctuaciones significativas y discapacidad para realizar las actividades diarias. Los pacientes deben estar
recibiendo tratamiento óptimo con levodopa (400-3000 mg) y entacapone (200 mg con cada dosis de levodopa hasta
máximo de 10 dosis al día)
-Criterios de exclusión: enfermedad hepática; otras enfermedades graves.
-Pérdidas: 28 prealeatorización y 8 postaleatorización (4 en cada grupo). No publicadas las causas pero similares en
los dos grupos
-Tipo de análisis: intención de tratar en pacientes aleatorizados
Resultados eficacia
Variable evaluada en el estudio Tolcapona (n=75)*
Entecapona (n=75)
RAR (IC 95%)
P
Proporción
de
pacientes
53,3%
42,7%
10,6 (-5,2; 26,6)
0,191
respondedores:
presentan
un
aumento del tiempo ON (sin
diskinesias deshabilitantes) de al
menos 1 hora al día
Porcentaje de pacientes con
38,7%
25,3%
13,4( -1,4; 28,1)
0,08
mejoría al menos moderada
(evaluación por investigador)
Este estudio no tiene poder para detectar diferencias entre los grupos. Se planificó estimando un porcentaje de
respuesta en el grupo de entecapona del 5%. En la práctica se obtuvo un porcentaje de respuesta del 42,7%, lo que
sugiere que en la fase abierta no se realizó adecuadamente la optimización del tratamiento (en la fase doble ciego se
permitía seguir modificando la dosis de levodopa).El estudio no está publicado y no es posible por el momento conocer
con más detalle esta fase. Por otro lado la duración de la fase ciega es insuficiente, 3 semanas, cuando la Sociedad
Americana de Neurología excluye para establecer recomendaciones estudios de duración inferior a 3 meses.
La EMEA propone este estudio para revaluar el balance beneficio riesgo y considera contrastada la hipótesis porque
existe una tendencia no significativa a mayor beneficio de tolcapone frente a entecapone
5.3 Evaluación de fuentes secundarias.
La Sociedad Americana de Neurología ha evaluado recientemente el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson en pacientes con fluctuaciones motoras y discinesia. Tras una
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revisión basada en la evidencia establece las siguientes recomendaciones para el tratamiento
de las fluctuaciones motoras:
- Se ha establecido la eficacia en la disminución del tiempo OFF de entacapone y
rasagilina. Por tanto, se deben ofrecer para reducir los periodos OFF (nivel A)
-
Pergolide, pramipexol, ropinirol y tolcapone probablemente son eficaces aunque
los estudios que los avalan son de peor calidad. Se pueden considerar para reducir
los periodos OFF (nivel B). Tolcapone por la hepatotoxicidad y pergolida por la fibrosis
valvular se deben utilizar con precaución y requieren monitorización
-
Apomorfina subcutanea, cabergolina y selegina también son posiblemente
eficaces, aunque el nivel de evidencia científica es menor. Se pueden considerar para
la reducción del tiempo OFF.
-
Bromocriptina no reduce los periodos OFF comparado con placebo y carbidopa
levodopa de liberación sostenida no es mejor que la de liberación normal. No se
deben emplear para esta indicación.
En cuanto a la eficacia relativa de un fármaco sobre otro, establece que no hay estudios de
calidad suficiente para demostrar la superioridad de un fármaco sobre otro, salvo un estudio
que demuestra superioridad de ropinirol frente a bromocriptina
Por otro lado, una revisión publicada en la revista Prescire considera que tolcapone tiene una
relación beneficio riesgo desfavorable, sin que el estudio de tolcapone frente a entecapone
aclare si tolcapone produce beneficio en pacientes en los que la entacapone falla.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son
diarrea y reacciones adversas asociadas a levodopa (discinesia y nauseas). Los más graves
son el fallo hepático fulminante y el síndrome neuroléptico maligno.
Referencia: Rajput AH y col. Neurology 1998; 50 (Suppl 5): S54-9
Ficha técnica de TASMAR
Variable de seguridad evaluada Tolcapone
Placebo
en el estudio
100 mg tid
-Diarrea
-Discinesia
16 %
51%
8%
18%
RAR (IC 95%)
8%
33%
NND
13
3
6.2 Fuentes secundarias sobre seguridad
Tras la comercilización de tasmar, se produjeron notificaciones de hepatitis fulminante (3 casos
de muerte) y síndrome neuroléptico maligno. En el caso de la hepatitis, la monitorización de la
función hepática no parece predecir los casos de fallo fulminante. Por todo ello, la EMEA lo
retiró del mercado, hasta que demostrara beneficio sobre otras alternativas disponibles. La
FDA mantuvo la comercialización..
6.3 Precauciones de empleo
-Lesión hepática: se realizarán controles de la función hepática cada 2 semanas durante el
primer año, cada 4 semanas los siguientes 6 meses y cada 8 semanas después. (reiniciar
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calendario si se sube a 200 mg cada 8 horas). No se debe iniciar tratamiento si al inicio las
pruebas hepáticas son anómalas o si GOT o GPT superan el valor normal durante el
tratamiento. Los casos de hepatitis fulminante nunca han ocurrido antes de las 3 semanas de
tratamiento; por ello se debe evaluar la eficacia a las 3 semanas y reconsiderar de forma
individual el balance beneficio riesgo.
-Síndrome neuroléptico maligno:
Se han producido casos de síndrome neuroléptico maligno durante el tratamiento con
tolcapone o al poco tiempo de interrumpirlo (en este ultimo caso se debe considerar aumentar
la dosis de levodopa). Para reducir el riesgo no se debe administrar tolcapone en pacientes con
discinesia grave o con antecedentes de síndrome neuroléptico maligno, incluyendo
rabdomiolisis o hipertermia
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Medicamento
Tolcapone 100 mg Entecapona 200 mg
comp y 200 mg
comp
Precio unitario (PVP)
1,46 y 2,01
1,08
Posología
100 mg tres veces al día 200 mg con levodopa y
en combinación con benserazida o carbidopa
levodopa y benserazida (maximo 200 mg 10
o carbidopa (máxmo 200 veces al día)
mg tid)
Coste día
4,38-6,03
3,24-10,8
Coste tratamiento completo
1.599-2.201
1.182-3.942
o tratamiento/año
Coste incremental (diferencial)
417 a -1.741
respecto entecapone
Rasagilina 1 mg comp
4,94
1 mg una vez al día en
combinado con levodopa
y
benserazida
o
carbidopa (máximo 2
mg/día)
4,94-9,88
1.803-3.606
621 a -336
No procede el cálculo de coste-eficacia incremental puesto que no está demostrado una
eficacia superior a entecapone
7.2. Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anual.
Es difícil estimar el número de pacientes que serán tratados. El coste de un paciente al año es
de 1.599 a 2.201. Suponiendo que se tratan 10 pacientes, supondría un gasto de 15.099 a
22.010 euros, que a nivel hospitalario no se compensarían por disminución del gasto en la
alternativa dsponible ya que ésta es de dispensación ambulatoria. Considerada el area de
forma global, el impacto dependerá de las dosis que se empleen
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
-La EMEA retiró la comercialización de tolcapone por problemas de seguridad y exigió la
realización de un ensayo clínico con un control activo distinto de placebo para demostrar
beneficio sobre las alternativas disponibles
-El ensayo SWITCH que compara tolcapone frente a entecapone no encuentra diferencias
estadísticamente significativas, solo una tendencia favorable a tolcapone . Por lo tanto, sigue
sin aclarase si el riesgo asociado a la utilización de tolcapone es justificable por un beneficio
superior a entecapone.
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- La EMEA propone la reevaluación de la efectividad 3 semanas después de que un paciente
haya iniciado el tratamiento con entecapone. Los casos de hepatoxicidad severa nunca han
ocurrido antes de 3 semanas de tratamiento. Por ello es posible reevaluar el balance beneficio
riesgo y suspender un tratamiento que no están siendo suficientemente eficaz a las 3
semanas. Es así como se ha aprobado el fármaco, aunque entra en contraposición con el
tiempo que estima la sociedad americana de neurología para evaluar la eficacia de los
fármacos.
- A la vista de estas incertidumbres en el balance beneficio riesgo, se propone que tolcapone
se incluya en guía restringido a pacientes que no han respondido a entecapone ni a rasagilina y
que, tal y como establece la ficha técnica se reconsidere el tratamiento a las 3 semanas de su
utilización.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Ficha técnica de TASMAR
http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/tasmar/tasmar (acceso 10/8/2006)
2. Informe EPAR de TASMAR.
http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/tasmar/tasmar (acceso 10/8/2006)
3. Pahwa R y col. Practice parameter: treatment of Parkinson disease with motor
fluctuations and dyskinesia (an evidence based review). Neurology 2006; 66: 983-995
4. Tolcapone: a new drug in Parkinson´s disease: unacceptable risk of severe hepatitis.
Prescrire Int 2006; 15: 54-7
5. Base de datos del Consejo General de Colegio de Farmacéuticos.
http://www.portalfarma.com (acceso 10/8/2006)
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Enfermedad del Parkinson

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