emergencias s M P o s u M RELACIÓN BENEFICIO-RIESGO DE LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES F. J. Morales Olivas Departamento de Farmacología. Universidad de Valencia Introducción La utilización de medicamentos supone aceptar el riesgo de que pueden aparecer reacciones adversas (RAM) que pueden darse además de los efectos bene­ ficiosos o en lugar de ellos. Sin embargo, los éxitos de la terapéutica farm¡¡cológica, especialmente durante la segunda mitad de nuestro siglo, han hecho aparecer en la sociedad la creencia de que los fármacos son ca­ paces de curarlo todo sin que su utilización comporte peligro. Con frecuencia olvidamos que el fármaco en tanto que sustancia activa biológicamente y por tanto capaz de modificar las funciones orgánicas puede pro­ ducir además de efectos beneficiosos, efectos nocivos, incluso la muerte del ser vivo al que se administra. Esta actitud confiada frente a los fármacos tiende a olvidar que el progreso es un arma de doble filo y que disponer de medicamentos eficaces tiene el tributo de los riesgos derivados de su utilización. Por ello, antes de tomar una decisión terapéutica se debe establecer el balance entre los beneficios que se espera obtener y los riesgos que se corren. Cuanto mayor sea el benefi­ cio potencial, mayor será el riesgo que podremos acep­ tar. No obstante, establecer un balance objetivo de los beneficios y los riesgos que el uso de medicamentos comporta no es tarea fácil. Ni la eficacia ni la seguri­ dad de un fármaco son valores absolutos y deben es­ tablecerse por comparación con los de otras posibili­ dades terapéuticas, farmacológicas o no. La vigilancia de la seguridad de los medicamentos comienza en la fase de estudios preclínicos y tiene es­ pecial importancia en los ensayos clínicos realizados antes de la comercialización, pero es necesario conti­ nuarla a lo largo de toda la vida del fármaco. Los en­ sayos clínicos son muy útiles para establecer la efica­ cia de los medicamentos, pero no tanto para valorar la seguridad de los mismos, al menos en lo que se re- fiere a efectos adversos de baja frecuencia o que apa­ recen en condiciones especiales de uso. Recordemos que el número de pacientes que participan en los en­ sayos clínicos precomercialización oscila entre 1.500 y 3.000 y raramente más de 100 pacientes recibirán el medicamento durante más de 12 meses, aunque éste vaya a ser utilizado en enfermedades crónicas. La Farmacovigilancia utiliza diferentes métodos para conocer con rápidez el verdadero perfil de reac­ ciones adversas de los medicamentos; pero los más co­ munmente utilizados son los estudios observacionales en fase IV y los de notificación voluntaria. Los estu­ dios de tipo observacional clásicos como los de cohor­ te o de casos y controles, se complementan, actual­ ffiG.nte, con el uso de bases de datos diseñadas o no para recoger efectos adversos. En cuanto a los siste­ mas de notificación voluntaria podemos distinguir dos grandes grupos, aquellos auspiciados por las Au­ toridades Sanitarias e integrados dentro del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, como es el programa de la «Tarjeta Amarilla» del Sistema Español de Farmacovigilancia y aquellos organizados por otras instancias, por ejemplo la industria farma­ céutica. Mientras que los primeros están abiertos a la totalidad de los medicamentos comercializados en un momento dado, los segundos se orientan a problemas específicos o a los medicamentos comercializados por un determinado laboratorio. En el seguimiento de las consecuencias del uso de medicamentos tiene un papel fundamental el médico y en especial el que ejerce su actividad fuera del hos­ pital, pues es en este área donde se produce el mayor consumo de medicamentos. Diferentes factores que dependen del fármaco y del paciente, pueden influir en la aparición de RAM. Des­ tacaremos, el número de medicamentos administrado, por la posibilidad de que aparezcan interacciones y la Emergencias, Vol. 7, Núm. 2, Marzo-Abril 1995 87 edad del paciente, por la mayor sensibilidad de las edades extremas de la vida. Las RAM tienen importancia práctica en sí mismas, pero además son causa importante de abandono del tratamiento y por tanto de fracaso terapéutico. Un punto clave en la detección de RAM es la inclusión de los medicamentos en el diagnóstico diferencial de cualquier cuadro patológico. El conocimiento adecua­ do de los medicamentos que se prescriben y una acti­ tud positiva ante la posibilidad de aparición de RAM son fundamentales para el diagnóstico de las mismas. La información adecuada al paciente puede contribuir a su prevención. Algunos datos sobre los antiinflamatorios no esteroidales (AINE) 38 En los últimos tiempos parece haber un interés es­ pecial por valorar la seguridad de los AINE. Ello se puede justificar si tenemos en cuenta que, según algu­ nos estudios, los AINE suponen entre el 4 % y el 9% de todas las prescripciones de medicamentos, que en­ tre el 20% y el 25 % de los pacientes tratados con ellos refieren RAM que obligan a abandonar el tratamien­ to en un 10% de los casos, que son responsables, en el Reino Unido, de entre 2.000 y 4.000 episodios " anuales de hemorragia digestiva de los cuales el 10% resulta mortal, que pueden ser responsables directos de más del 20% de las complicaciones de la úlcera péptica y que suponen 320 millones de dólares/año de gasto por atención de lesiones digestivas en USAI-3. Por otra parte las condiciones de utilización habi­ tual de los AINE hacen necesaria una especial vigilan­ cia, ya que se emplean en tratamientos prolongados, frecuentemente en pacientes de edad avanzada con más de una enfermedad y asociados a otros fármacos, circunstancias todas ellas que favorecen la presenta­ ción de reacciones adversas. No debe olvidarse que parte del uso de AINE se debe a automedicación y que puesto que la principal indicación está constituida por las enfermedades reumáticas y éstas son más frecuen­ tes en los pacientes de edad más avanzada, el progre­ sivo envejecimiento de la población puede incremen­ tar la prevalencia de uso de este grupo farmacológico. Las publicaciones sobre AINE, son muy numerosas; según la base de datos Medline, en 1994 fueron 487, de las cuales 159 trataban sobre efectos adversos. Si tenemos en cuenta que en los últimos años se han retirado del mercado varios AINE como consecuencia de sus reacciones adversas (Tabla 1), no es extraño que exista preocupación para valorar de forma precisa la 88 TABLA 1. Algunos AINE retirados del mercado Fármaco Motivo principal Alclofenaco Benoxaprofeno Fenclofenaco Feprazona RAM cutáneas RAM hepáticas y renales RAM cutáneas RAM hepáticas, cutáneas y hematológicas RAM gastrointestinales RAM cutáneas RAM gastrointestinales RAM renales RAM anafilácticas Indoprofeno Isoxicam Osmosin Suprofeno Zomepiraco relación entre el beneficio y el riesgo de este grupo far­ macológico. Reacciones adversas de los AINE Los AINE constituyen un grupo farmacológico con estructuras químicas diferentes pero con propiedades farmacológicas comunes, ligadas a un mecanismo de acción también común, la inhibición de la ciclooxige­ nasa y de la síntesis de prostaglandinas. De esta ac­ ción se derivan sus efectos farmacológicos caracterís­ ticos, antiinflamatorio, analgésico y antipirético, que justifican su empleo terapéutico y gastrolesivo, que constituye el efecto adverso más frecuente. Aunque la gastrolesividad, entendida como posibi­ lidad de producir erosiones gástricas, úlcera gástrica o duodenal, perforación y hemorragia digestiva alta o bien de reactivar lesiones preexistentes, es el efecto ad­ verso más frecuente de los AINE, existen otros menos habituales pero en ocasiones más graves como los he­ matológicos o las de tipo anafiláctico. Los efectos cu­ táneos, renales y sobre SNC siguen en frecuencia a los digestivos. La Tabla 11 recoge los efectos adversos que pueden darse en pacientes tratados con AINE. Existen diferencias en cuanto a la farmacocinética y la eficacia de las distintas moléculas del grupo como antiinflamatorios, analgésicos o antitérmicos y tamTABLA n. Efectos adversos de los AINE • • • • • • • • Alérgicos Cardiovasculares Cutáneos Gastrointestinales Hematológicos Hepáticos Neurológicos Renales Emergencias. Vol. 1, Núm. 2, Marzo-Abril 1995 bién en cuanto a la frecuencia con que producen los diferentes efectos adversos. Puede afirmarse que aun­ que todos los AINE tienen un patrón común de efec­ tos farmacológicos, se pueden trazar perfiles particu­ lares con ligeras diferencias para los distintos fárma­ cos. Por otra parte se suele aceptar que existen dife­ rencias individuales entre los pacientes para tolerar los diferentes componentes del grupo, sin que existan razones aparentes para ello, es posible que acciones no ligadas a la inhibición de la ciclooxigenasa y hoy des­ conocidas puedan explicar estas diferencias!. Una de las cuestiones que dificultan en ocasiones las comparaciones entre AINE es el hecho de que las dosis que se utilizan en terapéutica no son equipoten­ tes, es decir no tienen la misma capacidad para inhi­ bir la ciclooxigenasa4. 5. La selección de un AINE para un paciente concreto debería basarse en la relación entre el beneficio y el riesgo del mismo en las circunstancias particulares del paciente. El beneficio puede valorarse a través de la efectividad para m�orar los diferentes síntomas en condiciones reales de uso, y en este sentido puede que la farmacocinética sea importante. Se ha señalado que tiene que transcurrir un periodo de entre 3 y 5 vidas medias para alcanzar una concentración plasmática estable de cualquier AINE y por tanto el inicio del efecto sería más rápido con los de vida media corta, ya que en general existe una buena correlación entre nivel plasmático y efecto terapéutico. El riesgo debe­ ría valorarse por la incidencia de RAM, pero ya he­ mos indicado la dificultad para establecer compara­ ciones6• Periódicamente aparece una acumulación de casos de RAM graves con algún AINE, lo que obliga a to­ mar medidas sobre el mismo; algunas de las retiradas recogidas en la Tabla 1 tuvieron este origen. En oca­ siones se comprueba que el problema no es tanto la toxicidad del AINE como las condiciones de uso del mismo, como ha ocurrido recientemente con el keto­ rolaco. La mayor parte de la información que poseemos so­ bre seguridad de los AINE procede de su empleo en tratamientos prolongados. Sin embargo, en la actuali­ dad existen algunas indicaciones en que el uso de AINE se hace de forma aguda para el tratamiento de cuadros dolorosos; el cólico nefrítico podría ser un ejemplo adecuado. Es necesario realizar estudios para establecer las RAM de los AINE en estas condiciones y dejar de extrapolar los resultados obtenidos en estu­ dios que incluyen pacientes que emplean AINE como antirreumáticos a medio o largo plazo. Gastrolesividad de los AINE Puesto que las RAM sobre aparato digestivo son las más frecuentes vamos a analizar la información de que disponemos sobre este problema comentando al­ gunos estudios publicados recientemente. Gabriel et al. 7 publicaron en 199 1 un meta-análisis de 16 estudios, 9 de casos y controles y 7 de cohortes, para valorar el riesgo de que los pacientes tratados con AINE, incluidos los salicilatos, sufran reacciones ad­ versas digestivas. El riesgo relativo (RR) para todos los pacientes es de 2,74 (95 % el = 2,54-2,97), lo que debe interpretarse como que los pacientes tratados tie­ nen 2,74 veces más posibilidades de presentar RAM que los no tratados. Separando los diferentes grupos de pacientes se encuentra que los de más de 60 años de edad tienen un RR = 5,52 (95 % el = 4,63-6,60) y que los que tienen antecedentes de lesiones digestivas presentan un RR 4,76 (95 % el = 4,05-5,59). La du- . ración del tratamiento influye y es mayor al inicio del tratamiento, ya que durante el primer mes el RR es 8,00 (95 % el = 6,37-10,06), mientras que con trata­ mientos de más de 3 meses es de 1,92 (95 % el = 1, 19-3,13). Griffin et al. 8 valoraron de forma específica el ries­ go relativo de que los pacientes mayores de 65 años tratados con AINE sufran úlcera péptica, mediante un estudio de casos y controles. Aunque en este estudio se excluyeron los salicilatos los resultados son seme­ jantes al anterior. Así se describe un riesgo total de 4, I (95 % el = 3,5-4,7), que el primer mes es de 7,2 (95 % el = 4,9- 10,5) y mayor con dosis altas, RR = 8,0 (95% el 4,4- 14,8), que con dosis bajas, con un RR de 2,8 (95 % el = 1,8-4, 3). En nuestro medio Laporte et aJ.9 estudiaron 875 in­ gresos consecutivos de hemorragia digestiva compara­ do con 2.682 controles hospitalarios y valoraron el riesgo relativo para diferentes AINE. Este osciló entre 0,7 (95 % el = 0, 3-2,2) para propifenazona y 19,1 (95 % el= 8,2-44,3) para piroxicam. En este estudio la existencia de antecedentes no supuso mayor riesgo, que sí que se observó en los pacientes de mayor edad. En 1994 se han publicado dos estudios con resulta­ dos coincidentes. Langman et al. 3 realizaron un estu­ dio de casos y controles que incluye 1.144 pacientes de más de 60 años con hemorragia digestiva alta com­ parados con 1.126 controles hospitalarios y 989 con­ troles comunitarios; el RR para uso de AINE en los úl­ timos 3 meses fue 4,5 (95 % el = 3,6-5,6), siendo di­ ferente el riesgo en función de la dosis, mientras que con dosis bajas fue de 2,5 (95 % el = 1,7-3,8), con do­ sis intermedia de 4,5 (95 % el = 3,3-6,0) y con dosis = = F. J. Morales Olivas-Beneficio-riesgo de 105 anliinflamalorios no esleroidales 89 39 TABLA III. Factores que favorecen la gastrolesividad de los AINE • • • • Edad superior a 65 años Dosis elevadas Antecedentes de úlcera duodenal o HDA Asociación de varios AINE alta de 8,6 (95 % CI 5,8- 12,6). Es decir, el riesgo au­ menta según lo hace la dosis. Por otro lado García Ro­ dríguez y J ick 1 o han valorado el riesgo de hemorragia digestiva y perforación de pacientes tratados con AINE mediante un estudio de casos y controles, que incluye 1.45 7 casos de HDA y 10.000 controles obte­ nidos de la base de datos británica VAMP. El riesgo para el conjunto de los pacientes es de 4, 7 (95 % CI 3,8-5,7), los pacientes con antecedentes tienen un ries­ go superior, RR 13,5 (95 % CI 10,3- 17,7). Apare­ cen diferencias de riesgo relativo en función de la do­ sis, para las altas es de 7,0 (95 % CI 5,2-9,6) frente a 2,6 (95 % el 1,8-3,8) para las bajas, y de la edad, el riesgo es de J,6 (95 % CI 1,4-2,0) en pacientes de 50 a 59 años y de 5,6 (95 % CI 4,6-6,9) en los de 70 a 80 años. Además se valoró la influencia del número de fármacos tomados simultáneamente, encontrando que con un solo fármaco el riesgo relativo es de 4, 1 (95 % CI 3,3-5, 1) mientras que con varios fármacos éste aumenta hasta 9,0 (9 % CI 5, 7-14,2). Del conjunto de los estudios comentados se puede concluir que el riesgo relativo de presentar efectos ad­ versos digestivos es mayor cuanto mayor sea la dosis de AINE utilizada y la edad del paciente. En la mayor parte de los casos la existencia de antecedentes pato­ lógicos y el empleo de más de un fármaco del grupo supone un mayor riesgo. Es importante destacar que el riesgo parece mayor durante el primer mes de tra­ tamiento, lo que en parte se puede explicar porque los pacientes que continúan el tratamiento son los que mejor toleran el fármaco. Ello permitiría definir un perfil de riesgo, o al menos de factores que aumentan la posibilidad para sufrir RAM graves digestivas por AINE que se recoge en la Tabla III. Seguridad de los AINE en administración aguda = = = = = = = = 40 = = Como se comentó la información disponible sobre la seguridad de los AINE procede de estudios que in­ cluyen pacientes tratados de forma prolongada. Por otra parte son numerosos los estudios de tipo obser­ vacional que se han realizado para valorar la gastro­ lesividad, pero escasean los que valoran la toxicidad renal, la hepática o la hematológica. La posibilidad de utilizar los AINE para el trata­ miento de cuadros dolorosos hace necesario una vez establecida la efectividad, valorar la seguridad en es­ tas condiciones. Se han publicado algunos ensayos clí­ nicos valorando la utilidad de los AINE en estos cua­ dros 11, pero no existen estudios epidemiológicos para valorar la seguridad y no debe olvidarse que en algu­ nas investigaciones el riesgo parece mayor al inicio del tratamiento crónico, situación comparable al trata­ miento agudo. Nos referiremos en exclusivo a un estudio de cohor­ te, no publicado, realizado en Pensilvania por Strom por encargo de los fabricantes de ketorolaco como consecuencia de la sospecha de que este fármaco pu­ diera producir hemorragia digestiva con mayor fre­ cuencia que otros AINE. Se trata de un estudio de cohorte retrospectivo que valora los efectos adversos del ketorolaco comparado con los de los opiáceos en el post-operatorio de más de 20.000 pacientes en 35 hospitales de Pensilvania. Los resultados del estudio se resumen en la Tabla IV. TABLA IV. Efectos adversos del ketorolaco y los opiáceos en el post-operatorio Hemorragia digestiva Hem .. post-operatoria Insuficiencia renal aguda Alergia Ictericia Hepatitis Infarto agudo de miocardio Alteraciones respiratorias Muerte (10.279 tratamientos con ketorolaco y 10.248 con opiáceos). * = Ketorolaco (%) Opiáceos (%) RR (95 % CI) 4 39,6 0,6 4,6 0,1 0,1 0,2 2,3 0,9 3,6 38,6 0,8 5,5 0,1 0,1 0,4 3,0 1,6 1,13 (0,98-1,31) 1,07 (1,00-1,14)* 0,84 (0,60-1,18) 0,79 (0,70-0,90)* 0,67 (0,30-1,47) 0,96 (0,43-2,13) 0,40 (0,23-0,70)* 0,73 (0,61-0,87)* 0,52 (0,39-0,68)* diferencia estadísticamente significativa. RR> 1 mayor riesgo para ketoroiaco. RR< 1 mayor riesgo para opiáceos. 90 Emergencias. Vol. 7, Núm. 2, Marzo-Abril 1995 Las conclusiones del estudio son que los pacientes tratados con ketorolaco presentan menor riesgo que los tratados con opiáceos para reacciones alérgicas, in­ farto agudo de miocardio, alteraciones respiratorias y muerte y mayor riesgo para hemorragia digestiva alta en pacientes mayores de 75 años. Para el conjunto de los pacientes no hay diferencias en cuanto a la inci­ dencia de hemorragia digestiva alta y la diferencia para el riesgo de sangrado post-operatorio está en el lí­ mite de la significación estadística. El riesgo es dosis dependiente y especialmente importante con dosis su­ periores a 120 mgldía en mayores de 65 años. La con­ clusión final es que ketorolaco tiene un perfil de segu­ ridad semejante al de cualquier otro AINE y presenta ventajas frente a los opiáceos en el post-operatorio in­ mediato. Comparación entre la seguridad de diferentes AINE Como se comentó anteriormente existen dificulta­ des para establecer Gomparaciones entre los diferentes fármacos del grupo, en unos casos porque la inciden­ cia de reacciones adversas es tan baja que no es posi­ ble hacerlo desde el punto de vista estadístico, como ocurre con la hepatotoxicidadl2. 13. En otros, porque a pesar de la incidencia relativamente elevada de RAM, caso de las digestivas, las condiciones de los diferen­ tes estudios no son comparables o las dosis utilizadas no son equipotentes!. s. 6. No obstante se han realiza.... do intentos de establecer una clasificación de gastro­ lesividad para los AINE14 basándose en un informe del CSM británico publicado en 198615, que recogía la información obtenida por tarjeta amarilla teniendo en cuenta los datos de ventas para poder establecer comparaciones y que se resume en la Tabla V. Estos análisis muestran que el AINE con mejor relación be­ neficio riesgo sería el ibuprofeno, si bien al incluir to­ das las prescripciones de este fármaco aparecen tam- TABLA V. RAM de diferentes AINES15 RAM Digestivo* Muertes* Totales* 555,6 225,9 68,1 41,1 39,4 38,6 13,2 555,6 76,9 58,7 32,8 20,9 33,2 6,6 77,8 52,4 6,2 5,6 3, I 1,6 0,7 57,7 32,5 10,6 11,4 5,0 2,2 RAM Fármaco Indoprofeno Benoxaprofeno Piroxicam Naproxeno Diciofenaco Ketoprofeno Ibuprofeno Ketorolaco** Ketorolaco oral** *Reacciones adversas/millón de prescripciones. **Los datos de ketorolaco pro· ceden de los casos recogidos por los fabricantes durante los dos primeros años de comercialización. bién los casos en que se utiliza como analgésico o an­ titérmico a dosis bajas sin efecto antiinflamatorio. El organismo danés encargado de la Farmacovigi­ lancia en aquel país realizó una comparación de los AINE publicada en 198816, utilizando como denomi­ nador las dosis diarias definidas consumidas para cada uno de ellos, que se reproduce en parte en la Ta­ bla VI. En esta Tabla llaman la atención las diferencias no­ tables que se dan entre las notificaciones del primer año de comercialización y los sucesivos y que proba­ blemente reflejan el llamado efecto Weber, descrito por este autor y que consiste en que durante los dos primeros años de comercialización de un fármaco existe una tendencia mucho mayor a la notificación voluntaria de efectos adversos, que va cayendo según se prolonga la vida del fármaco. Este efecto demostra­ do para diferentes grupos farmacológicos y en parti­ cular para los AINE 17 debe ser tenido en cuenta a la hora de obtener conclusiones a partir de los datos de notificación voluntaria. Las comparaciones sólo pue- TABLA VI. RAM/millón DDD para diferentes AINE16 Fármaco 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 Total* Ibuprofeno 4,3 31,5 10,8 4,6 11,5 4,6 182 3,5 9,4 5,1 13,0 1,3 7,2 2,5 12,0 1,9 3,9 3,7 5,6 6,2 5,1 5,3 2,5 2,8 3,6 7,5 3,9 9,8 64,0 3,3 2,3 3,0 1,8 8,9 27,9 5,8 3,0 4,2 3,9 6,2 17,6 4,7 2,3 3,9 2,5 5,5 10,2 4,0 3,0 8,4 5, I 10,0 20,0 3,5 Ketoprofeno Naproxeno Diclofenac Piroxicam Indometacina Se señala con recuadro el valor del primer año de comercialización. Para Ibuprofeno. naproxeno e indometacina fue antes de 1977, * = 17 aüos (1969-85). El valor para benoxaprofeno fue 426 en 1981 y 830 en 1982. F. J. Morales Olivas-Beneficio-riesgo de los antiinflamatorios no esteroidales 91 den hacerse con estudios de diseño semejante y des­ pués de eliminar o al menos evaluar los sesgos que puedan existir en los mismos. La relación entre el beneficio y el riesgo de los AINE está bien establecida para el grupo en su conjunto y es claramente favorable para el beneficio. No obstante, un adecuado conocimiento del paciente y del fármaco seleccionado en cada ocasión y un escrupuloso respe­ to a las dosis y las indicaciones aprobadas puede dis­ minuir los riesgos que corren algunos pacientes. El que la mayor parte de la información que contie­ ne este trabajo se refiera a la gastrolesividad, como RAM más frecuente, no' debe hacer olvidar que exis­ ten otras RAM potencialmente graves sobre las que es necesario mantener actitud expectante. La vida de un fármaco atraviesa diferentes etapas que se resumen en la Tabla VII; tras la comercializa­ ción suele darse una fase de euforia que conduce a una utilización indiscriminada del fármaco, en ocasiones ' sin respetar las condiciones en que el fármaco ha sido aprobado por la Autoridad Sanitaria, la aparición de RAM en estas circunstancias puede dar lugar a una si­ tuación de alarma que sólo se puede valorar en su jus­ ta medida con la realización de estudios especialmen­ te diseñados para ello. Finalmente, se establece con mayor exactitud en qué pacientes y de qué forma pue­ de utilizarse el fármaco de manera que su relación be­ neficio-riesgo sea óptima. Numerosos ejemplos en todo el mundo, entre los que se encuentran algunos de los ArNE que fueron retirados del mercado, ilustran hasta qué punto estas fases son reales. La existencia de sistemas de recogida de RAM cada vez más sensibles y una mayor concienciación de los médicos y de la sociedad sobre los problemas ligados a la prescripción de medicamentos favorece la apari­ ción de alertas sobre la seguridad de algunos de ellos, que deben ser evaluadas adecuadamente antes de to­ mar ninguna medida. El previsible incremento en el uso de antiinflama­ torios no esteroidales, ligado al envejecimiento pro­ gresivo de la población, obliga a extremar las medidas en la prescripción de estos fármacos. En el futuro será necesario realizar estudios que valoren no sólo la re­ lación etre el beneficio y el riesgo sino entre el coste y el beneficio y se deberá prestar una especial aten­ ción a la posibilidad de que aparezcan interacciones entre AINE y otros medicamentos, por ejemplo los an­ tihipertensivos, que también tienen un elevado uso en la población de mayor edad. Aunque cada vez apare92 1) Nuevo principio activo investigación y comerciali­ zación 2) El más eficaz y seguro uso indiscriminado, apari­ ción de RAM 3) Perfil de riesgo inadmisible estudios epidemiológi­ cos «ad hoc» 4) En condiciones adecuadas puede ser tratamiento de elección -+ -+ Conclusión 42 TABLA VII. Fases de la vida de un medicamento -+ cen más indicaciones para este grupo farmacológico, es necesario recordar que a veces la utilización de analgésicos simples o de tratamientos no farmacológi­ cos puede ser suficiente para obtener alivio de los sÍn­ tomas que presentan algunos pacientes. Una utilización responsable de los medicamentos y la colaboración entre la Administración Sanitaria y los laboratorios fabricantes permitirán que se llegue con rapidez a establecer la mejor forma de utilizar los mis­ mos. En este proceso, el papel de los médicos identi­ ficando las reacciones adversas y comunicándolas en su caso, es primordial. Bibliografía . Brooks PM, Oay RO. Nonsteroidal antiinflammatory drugs - dif­ ferences and similarities. N Eng J Med 1991; 324: 1716-25. 2. Gabriel SE, Campion ME, O'Fallon M, Mcltom LJ. The heatl care costs of nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastric ulcer in Olmsted County, MN. 1987-1990. Post Mark Surveill 1992; 6: 135-46. 3. Langman MJS, Weil J, Wainwright P, Lawson OH, Rawlins MO, Logan RFA, Murphy M, Vessey MP, Colin-Jones OG. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal an­ ti-inflammatory drugs. Lancet 1994; 343: 1075-78. 4. 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