Formulació i Aplicacions de Nano

CONSEJO SUPERIOR
DE INVESTIGACIONES
CIENTÍFICAS
Formulació i Aplicacions de Nano-emulsions
Jordi Nolla
Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)
Inst. d’Inv. Químiques i Ambientals de Barcelona (IIQAB)
CENTRE QCI, Xarxa IT (CIDEM)
Inv. Responsable: C. Solans, [email protected]
C
QCI: Química Col·loïdal i Interficial
Q
Centre de Química
Col·loïdal i Interficial
I
Índex
1. Centre QCI
1.1. Línies d’expertesa
2. Nano-emulsions
2.1. Formació i estabilitat
2.2. Aplicacions
Medis de solubilització de molècules actives
Medis de reacció per a la preparació de nanopartícules
1. Centre QCI
Grups de recerca de l’IIQAB (2):
• Grup de Química Col·loïdal i Interficial
• Grup de Química de Superfícies
Equip Humà (21 membres):
• 4 Doctors de plantilla (CSIC)
• 5 Doctors contractats (1 Ramon y Cajal)
• 10 Becaris predoctorals
• 2 Ajudants de suport a la recerca
Centre QCI: Línies d’expertesa
1. Comportament fàsic de compostos tensioactius en sistemes
multicomponents (miceles, cristalls líquids, vesícules, microemulsions).
2. Processos d’emulsificació de baixa energia (tèrmica i mecànica)
3. Sistemes tensioactius col·loïdals com a medis de reacció confinats
(preparació de nanopartícules, nous materials meso/macroporosos, etc.) i
com a medis de solubilització de molècules hidròfiles i lipòfiles.
4. Preparació de formulacions “a mida” (tailor-made) per a aplicacions
específiques (cosmètiques, farmacèutiques, fitosanitàries, alimentàries,
en detergència, lubricants, etc.).
5. Modificació de les propietats de materials tèxtils mitjançant tractaments
de plasma. Obtenció de materials tèxtils sensibles a estímuls externs
(tèxtils intel·ligents).
6. Caracterització de sistemes col·loïdals (“light scattering”, SAXS-WAXS,
microscopia òptica i electrònica, etc.) i de superfícies (tensions
superficials, FTIR-ATR, AFM, SEM, XPS, etc.).
Línies d’expertesa. Comportament Fàsic
Liótropo2(C8F17(EO)10)1
H2O /Brij 30/decano a 25ºC 2
Temperature /ºC
100
II
75
50
Wm
Isotropic
gel
25
V1
Lٛ
H1
0
0
0,25
0,5
0,75
1
Weight fraction C8F17(EO)10
Espectro SAXS
Diagramas de fases en equilibrio:
- Herramienta importante en la formulación
- Información del tipo de fases y secuencia en que se forman (micelas, cristales líquidos, microemulsiones)
- Fases en equilibrio: Permite conocer los sistemas en no equilibrio (emulsiones, vesículas)
1J.
Esquena, C. Rodríguez, C. Solans, H. Kunieda. Micropor Mesopor Mater (2006).
Forgiarini, J. Esquena, C. Gonzalez, C. Solans. Langmuir, Vol.17, No 7 (2001)
2 A.
Emulsions
• Estabilidad cinética (termodinámicamente inestables).
• Formación no espontánea (requieren aporte de energía).
• Propiedades dependientes del método de preparación.
Aceite en agua
Agua en aceite
Diluidas
25 µm
Φ < 0.2
Concentradas
0.2 < Φ < 0.74
Altamente
concentradas
Φ >0.74
Clasificación según el tamaño de gota
diámetro > 500 nm macro-emulsiones
diámetro < 500 nm nano-emulsiones
- Elevada área interfacial
- Medios confinados con dominios hidrofílicos y lipofílicos
- Viscosidad controlable
Emulsions altament concentrades com a plantilla de
materials macroporosos
Emulsiones altamente
concentradas
Polimerización en
la fase continua
Eliminación de
la fase dispersa
Espumas sólidas
• Controlando el tamaño de gota de la emulsión
(mediante métodos de baja energía) se
obtienen espumas sólidas con tamaño de
poro más uniforme, de muy baja densidad
(0,02 g/ml) y mejores propiedades mecánicas.
J. Esquena, R. Sankar, C. Solans, Langmuir 19, 2983-2988 (2003).
Método
convencional
25 µm
Método de
baja energía
25 µm
Emulsions altament concentres com a plantilla de materials
duals meso/macroporosos
Emulsión
altamente
concentrada
W/O
Espuma de
poliestireno
Polimerización
5 µm
25 µm
Microscopía óptica
TEM
Impregnación y
reacción
Sílica meso/macroporosa
macroporos
Mesoporos
Calcinación
Poliestireno
+
sílica
5 µm
5 µm
TEM
TEM
- Los materiales obtenidos (monolitos, filamentos, membranas) poseen estructuras
duales meso (nm)/macroporosas(micras), con mesoporos muy regulares y del
orden de nanómetros (≈ 5 nm).
J. Esquena, R. Sankar, C. Solans, Langmuir 19 , 2983-2988 (2003).
H. Maekawa, J. Esquena, B. Bishop, C. Solans, B.F. Chmelka, Advanced Materials 15, 591-596 (2003).
Nanoreactors. Preparació de nanopartícules mitjançant
microemulsions
HCl
X
Surfactant
C12-14E4.5
X
+
X
X
diffusion
X
Si(OEt)4
XX
X
Microemulsion
droplets
≈ 5-10 nm
Si(OH)4
2 FeSO4
½ MnSO4
½ ZnSO4
N(CH3)4OH
Surfactant
C13E6.5
Product
exchange
X
SiO2
Particle size /nm
Nucleation
2 Fe(OH)2
½ Mn(OH)2
½ Zn(OH)2
400
300
+ HO
2
200
Oxidation
2
100
0
0 2 4 6 8 10 Nanoparticles of SiO2
(≈200 nm) without
alcohol chain length
template effect
J.Esquena, K. Kostarelos, Th.F. Tadros, C. Solans,
Langmuir 13 (1997), 6400-6406
Nanoparticles of Mn-Zn Ferrite
(≈5-10 nm)
Template effect
M. Sánchez, C. Solans, ECIS (2006)
Caracterizació de Sistemes Col·loidals
Técnicas disponibles
-Dispersión de luz láser, estática y dinámica
- Difracción de luz láser
- Dispersión de rayos X
- Videomicroscopio óptico
- Homogeinizador de alta presión
- Ultraturrax
- HPLC
- Centrífugas y ultracentrifuga
- Sonda de ultrasonidos
- Refractómetro diferencial
-Tensiometría superficial (anillo, placa),
- Tensiometría interfacial (Spinning drop,
volumen de gota)
- RMN
- Espectrofotometrías (IR, UV, visible)
- Calorimetría
Dispersión de luz láser
estática y dinámica
Difracción de luz láser
(Mastersizer 2000)
Permite la determinación del
tamaño de partículas en el
rango de 2-500 nm
Permite la determinación del
tamaño de partículas en el rango
de 20-2000 nm
Dispersión de rayos X
a ángulo pequeño
Videomicroscopio óptico
Otras Técnicas (disponibles en la UB)
- Microscopia electrónica (TEM, SEM)
- Reometría
- NMR
- Retrodifución de luz
- Potencial zeta, etc
Caracterización
de
estructuras
ordenadas, como cristales líquidos,
vesículas,
microemulsiones,
materiales meso-macroporosos, etc.
Observación de materiales en
el rango microscópico y
almacenamiento digitalizado
de las imágenes
2. Nano-emulsions
2.1. Definició
1.- Thermodynamically unstable
liquid/liquid dispersions (O/W or W/O)
2.- Characteristic size in the nanometer range
(20-200 nm )
3.- Kinetically stable and optically transparent
4.- High interfacial area
50mL oil
O
O
in droplets of 40 nm
Oil-in-water (O/W)
nano-emulsion
W
7500 m2
5.- Properties dependent on the preparation method
Terminology: miniemulsions, ultrafine emulsions,
unstable microemulsions
Surfactant
lypophilic tail
hydrophilic head
Nano-emulsions: Comparació amb microemulsions
Properties
Emulsions
Nano-emulsion
Macro-emulsion
Microemulsions
Visual aspect
Typical
characteristic
size
> 1 µm
20-200 nm
10-100 nm
Stability
Kinetic
Thermodynamic
Formation
Energy input
Spontaneous
Surfactant
concentration
Low
High
Nano-emulsions: estabilitat
„
„
„
Nano-emulsions are thermodynamically
unstable
Stability against flocculation and creaming
Ostwald ripening: main breakdown process,
diffusion of internal phase through external
phase. Solubility
LSW theory
dr 3 8 c( ∞ )γ Vm D
ω=
= ⋅
dt
ρ RT
9
2.0
3
1.5
-5
r: emulsion droplet radius
γ: Interfacial tension
D: Diffusion coefficient of the
dispersed phase
in the continuous phase
T: absolute temperature
1.0
3
ρ: density of the dispersed phase
R: gas constant
2.5
r ·10 (nm )
ω: Ostwald ripening rate
t: time
C(∞): bulk phase solubility
Vm: molar volume of the dispersed phase
0.5
0.0
0.0
0.5
1.0
1.5
Time (h)
Lifshitz, I. M., Slezov, V. V. J. Phys. Chem. Solids, 1961, 19, 35.
Wagner, C. Z. Elektrochem., 1961, 65, 581.
Kabalnov, A. S., Shchuckin, E. D. Adv. Colloid Interface Sci, 1992, 38, 69.
2.0
2.5
3.0
Formació d’emulsions. Mètodes
Dispersión
(alta energía)
Condensación
(baja energía)
Energía externa
(mecánica)
Energía química interna
del sistema
Cambio en las variables
de estado (T, P, xi)
Nonionic
Surfactant
T = THLB
- Pérdida de energía por disipación viscosa
- Tamaño de gota pequeño
- Polidispersidad originada por el flujo
turbulento
- Agitadores de elevada cizalla
- Homogeneizadores de alta presión
- Ultrasonidos
- Polidispersidad reducida
PIT
T < THLB
Method A
Water
Method B
Oil
- Temperatura constante → Cambios de composición (PIC)
- Composición constante → Cambios de temperatura (PIT)
Formació de nano-emulsions O/W mitjançant mètodes de condensació
(de baixa energia) a temperatura constant (PIC)
90 % water
10/90 20/80 30/70 40/60 O/S
Cremophor EL
L1= solucion micelar directa
L2= solucion micelar inversa
Lα= cristal líquido laminar
H = cristal líquido laminar
MLC= zona multifase
a
H
con cristal líquido
M= zona multifase
L1
50
.
100
.
0
25 ºC
L2
b
Adiciones sucesivas
de agua
Lα
50
MLC
II
M
0
100
100
Water
50
0
Miglyol 812
Mezcla de todos
los componentes
Formulación de emulsiones con tamaño mínimo, baja polidispersidad y elevada estabilidad cinética
N. Sadurní, C. Solans, N. Azemar, M.J. García. Eur. J. Pharm. Sci, 26, 438-445 (2005).
Estudi de la formació de nano-emulsions, a temperatura
constant (mètode PIC), aptes per a aplicacions farmacèutiques
S
25ºC
Droplet diameter (nm)
45
Nb
90 (wt%) water
95 (wt%) water
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0.1
0.2
0.3
O/O+S
W
O
W = water
O = medium chain triglyceride
S = ethoxylated castor oil
N. Sadurní, C. Solans, N. Azemar, M.J. García. Eur. J. Pharm. Sci, 26, 438-445 (2005).
0.4
Nano-emulsions: estabilitat
95 %wt water
10/90
20/80
30/70
40/60
60
50
O/S
O/S
O/S
O/S
40
30
20
10
0
0
20
40
10/90 O/S
20/80 O/S
30/70 O/S
40/60 O/S
60
Droplet diameter (nm)
Droplet diameter (nm)
90 %wt water
60
80
100
120
Time (days)
N. Sadurní, C. Solans, N. Azemar, M.J. García. Eur. J. Pharm. Sci, 26, 438-445 (2005).
50
40
30
20
10
0
0
40
80
120
160
Time (days)
200
240
Formació de Nano-emulsions a composició constant (mètode PIT).
Mida de gota
System: Water / C12E4 / Isohexadecane
O: 20 wt%
70
100
(W+D+O)
60
(D+Lα)
r (nm)
T (ºC)
80
D
W/O
50
40
30
60
40
20
O/W
10
0
2
4
6
8
10
C 12E 4 (wt%)
12
14
16
18
20
3
4
5
6
7
C12E4 (wt%)
W: isotropic colourless liquid phase (micellar solution or O/W microemulsion) ; Lα: anisotropic phase (lamellar liquid
crystalline phase); O: isotropic liquid colourless oil phase; D: isotropic bluish liquid phase (bicontinuous microemulsion).
→ The decrease in emulsion droplet size with the increase in surfactant concentration can
be related to the different phase transitions during the cooling process.
P. Izquierdo, J. Esquena, Th.F. Tadros, J.C. Dederen, J. Feng, M.J. García, N. Azemar, C. Solans.. Langmuir, 20, 6594-6598 (2004).
Nano-emulsions: estabilitat
Efecte de l’adició d’un oli de baixa solubilitat (escualà)
System: Water / C12E4 / Isohexadecane / Squalane
S: 4.0 wt%;
O/W: 20/80
-27
25
Isohex./Squ.= 100/0
Isohex./Squ.= 90/10
20
-27
3 -1
ω: 5.5 x 10 m s
-5
3
3
droplet r (nm ).10
3 -1
ω: 8.2 x 10 m s
15
10
5
0
0
25
50
75
Time (h)
P. Izquierdo, J. Esquena, Th.F. Tadros, J.C. Dederen, J. Feng, M.J. García, N. Azemar, C. Solans.. Langmuir, 20, 6594-6598 (2004).
2.2. Aplicacions: Nano-emulsions com a mitjans de
solubilització i de reacció
Solubilización de fármacos en nano-emulsiones
Obtención de nanopartículas en nano-emulsiones
S
25 ºC
W = agua
O = triglicérido cadena
media
Tensioactivo +
Aceite + TEOS
S = aceite de ricino
etoxilado
Nano-emulsiones
Nb
CH3
NH
CH3
W
O
ll
C
O
Preparación de nanoemulsión W/O
N(CH2CH3)2
Lidocaína
Condensación del
TEOS (reac. sol-gel)
60
Diámetro de gota (nm)
Agua + catalizador
25ºC
Sin Lidocaína
50
40
1% Lidocaína
30
20
10
10/90
20/80
30/70
Partículas de sílice
40/60
Relación componente oleoso/tensioactivo
2 µm
N. Sadurni, M.J. García-Celma, N. Azemar, C. Solans.
Eur J Pharm Sci 26, 5, 438-445, (2005)
- Formulaciones de interés en cosmética,
farmacia. etc.
M. Porras, A. Martínez, C. Solans, C. González, J.M. Gutiérrez, Colloids
Surfaces A, 270-271, 189-194 (2005)
- Plantillas para la obtención de nanopartículas
orgánicas, inorgánicas y compuestas
Moltes gracies per la seva atenció!!
C
Q
CONSEJO SUPERIOR
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CIENTÍFICAS
Centre de Química
Col·loïdal i Interficial
I