Polimorfismos gene´ ticos y riesgo de ca´ ncer de pulmo´ n

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Med Clin (Barc). 2014;143(3):113–114
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Editorial
Polimorfismos genéticos y riesgo de cáncer de pulmón
Genetic polymorphisms and lung cancer risk
Adonina Tardon
Instituto Universitario de Oncologı´a, Universidad de Oviedo y CIBERESP, Oviedo, España
Teniendo en cuenta que cada año en el mundo se diagnostican
más de un millón de casos nuevos de cáncer de pulmón, que
provocan 950.000 defunciones, nadie podrı́a pensar que esta era
una enfermedad rara a principios del siglo XX. Las causas de su
aumento han sido en su gran mayorı́a factores de riesgo
medioambientales. El tabaquismo, la contaminación atmosférica
y las exposiciones laborales han sido los grandes responsables de
este incremento durante el siglo pasado, y lo son y serán todavı́a de
su mantenimiento en este1. Otros factores asociados a la incidencia
son el tabaquismo pasivo, la enfermedad pulmonar previa, el
radón, la exposición ocupacional y los antecedentes familiares. La
supervivencia del cáncer de pulmón en el mundo occidental se ha
mantenido prácticamente constante durante el siglo pasado, en
torno al 10% a los 5 años2, lo que demuestra la gran dificultad de la
atención sanitaria en el tratamiento de este cáncer, máxime
teniendo en cuenta que más de la mitad de los diagnósticos en
nuestro medio se realizan en estadios avanzados3.
En los últimos 30 años, los esfuerzos en salud pública se han
centrado en la prevención primaria de este cáncer, a través de
polı́ticas de intervención en el tabaquismo, el más importante
factor de riesgo en el cáncer de pulmón y causante al menos del
75% de los casos diagnosticados4. La actuación preventiva en los
otros 2 grandes grupos de causas de este cáncer, la exposición
laboral y la contaminación atmosférica, probablemente sean aún
asignaturas pendientes al menos en nuestro paı́s, de igual modo
que la prevención secundaria. Debemos también tener en cuenta
que una enfermedad tan letal en el momento del diagnóstico
tardı́o, como es el cáncer de pulmón, obliga a la comunidad
cientı́fica a trabajar en la búsqueda de métodos de detección y
marcadores biológicos eficaces de ayuda al diagnóstico precoz, por
lo que aunque las polı́ticas de promoción de la salud y prevención
del tabaquismo sean la mejor estrategia para disminuir la
incidencia de cáncer de pulmón, debido al retardo en la obtención
de resultados y la coexistencia de cohortes generacionales
con diferentes estilos de vida y prevalencias anteriores de
tabaquismo, debemos intervenir también en otros frentes de
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2013.07.034
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actuación, como la susceptibilidad genética, el desarrollo de
marcadores de inflamación y la detección precoz.
Adicionalmente a los factores ambientales existen múltiples
factores genéticos que pueden desempeñar un papel en el riesgo
del cáncer de pulmón. Los primeros estudios de susceptibilidad
estaban basados en la búsqueda del riesgo asociado a la presencia
de las alteraciones más prevalentes en genes de baja penetrancia
para determinar el mayor riesgo asociado a estas variantes, y se
basaban generalmente en muestras pequeñas de poblaciones
diferentes, caucásicas o asiáticas. Posteriormente, el desarrollo de
nuevas tecnologı́as, como los genome wide association studies, han
mostrado su utilidad en la detección e identificación de nuevas
variantes individuales asociadas al riesgo genético del cáncer de
pulmón5. Los estudios en genes del metabolismo se han centrado
en el análisis de CYP1A1, CYP2E1; los genes de glutatión
transferasas GSTM1, GSTP1, GSTT1; NAT1 y NAT2, MEH (EPHX),
NQO1 y MPO. También se han estudiado genes de reparación, como
los nucleotide excision repair: ERCC2/XPD, ERCC1/XPF, XPA, XPC y
ERCC5/XPG; o los base excision repair: XRCC1, OGG1, APE; reparación
de roturas en doble hebra, como XRCC3, p53, MDM2, TP53BP1,
metaloproteasas MMP1, MMP2, MMP9, y el EGFR, con el objetivo
global de la identificación de variantes de susceptibilidad. Tres son
las razones por las que la identificación de estas variantes sigue
siendo importante para la prevención y control del cáncer de
pulmón. Primera, el conocimiento de estos genes puede ayudar a
dilucidar los procesos subyacentes de aparición de la enfermedad o
de su supervivencia, ayudando a la identificación de nuevos
tratamientos o estrategias terapéuticas, como, por ejemplo, la
desarrollada para los tumores EGFR positivos. En segundo lugar, es
posible que los genes de susceptibilidad actúen como confusores
epidemiológicos de exposiciones ambientales que se deben
desentrañar, por ejemplo, la creciente e interesante discusión
del efecto protector de la vitamina B6, en concreto, las nuevas
identificaciones de variantes genéticas que influyen en la
concentración plasmática de esta vitamina. Por último, hay que
considerar la gran utilidad de la identificación de los genes de
susceptibilidad para su uso en la prevención y predicción
personalizada, ası́ como en el tratamiento individualizado6.
Aunque llevemos casi un siglo hablando de la asociación entre
inflamación crónica y cáncer, y ya tenemos claro que algunos
agentes infecciosos, como el virus del papiloma humano o de la
hepatitis B, producen cáncer, es ahora cuando reaparece en todo su
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esplendor el hecho de que la inflamación crónica, debida a un
agente infeccioso o a una exposición ambiental como el
tabaquismo o la exposición ocupacional, es un actor principal en
el proceso patogénico del cáncer.
El humo del tabaco produce la expresión de citocinas e
interleucinas, las cuales pueden influir o mediar los mecanismos
de reparación celular. En 2011, una revisión sistemática sobre el
papel de la interleucina 6 (IL-6) en el riesgo del cáncer de pulmón
realizó un metaanálisis de 5 estudios que incluyen un total de 924
casos, concluyendo que hay una asociación no significativa entre
IL-6 y el riesgo de cáncer de pulmón. Los 5 estudios fueron
publicados entre 2005 y 2011, 3 de ellos en EE. UU. y 2 en Gran
Bretaña7. Este mismo año el grupo de Curtis C. Harris, del
laboratorio de Genética del National Cancer Institute, ha publicado
en el Journal National Cancer Institute un estudio (National Cancer
Institute-Maryland Study, NCI-MD) en 270 casos sobre la concentración en sangre periférica de ciertas citocinas proinflamatorias,
como la IL-6 y la IL-8, y el riesgo de cáncer de pulmón y su
validación en 532 casos de la cohorte prospectiva Prostate, Lung,
Colorectal and Ovary Study8. La metodologı́a es un estudio anidado
de casos y controles con ajuste por tabaquismo, estadio, histologı́a,
edad y sexo. Sus resultados demuestran que un aumento en ambas
interleucinas se asocia al riesgo de cáncer de pulmón, y en concreto
la IL-8 predice el posterior diagnóstico de la enfermedad; los
valores altos de IL-8 están presentes en aquellos individuos que
van a desarrollar cáncer de pulmón, incluso con 5 años de
antelación al diagnóstico de la enfermedad. En el caso de la IL-6 el
aumento aparece ya con el cáncer diagnosticado o con un intervalo
previo muy corto, de menos de 2 años. Estos resultados son
independientes de tabaquismo, sexo, edad, histologı́a tumoral,
estadio, coexistencia de inflamación general y de si los casos fueron
detectados por cribado o diagnosticados clı́nicamente. Estos
resultados, en coherencia con la evidencia cientı́fica existente de
que los mediadores inflamatorios contribuyen a la patogénesis del
cáncer de pulmón, proporcionan además una importante conclusión en referencia a que los biomarcadores de inflamación
puedan desempeñar un papel importante en la detección de cáncer
de pulmón, que no debemos olvidar que es hoy el tumor más letal8.
A este respecto, en el artı́culo publicado en este número,
Jiménez-Massa et al.9 evalúan la relación entre los polimorfismos
de los genes de las citocinas 4, 6, 8 y 10 y el riesgo de cáncer de
pulmón, concluyendo la falta de asociación entre estos marcadores
de inflamación y el riesgo de cáncer de pulmón. Los resultados de
este interesante estudio no concluyen asociación significativa
probablemente por diferentes motivos; en primer lugar, si
repasamos los criterios de inclusión de los controles, encontramos
que estos son población que acude a la misma consulta de
diagnóstico rápido de cáncer de pulmón y presentan alta
prevalencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, afección
que se asocia claramente con tabaquismo, lo que puede conducir a
una infraestimación del riesgo debido a la alta prevalencia de
enfermedad asociada en controles. Por otro lado, en el análisis
convendrı́a realizar una estratificación o ajuste de resultados por
tabaquismo para asegurar la no existencia de confusión residual, ya
que el tabaquismo se asocia a ambos resultados (cáncer de pulmón
y concentraciones de interleucinas en sangre asociadas a
inflamación respiratoria crónica). Independientemente de estas
pequeñas carencias, es de destacar el gran interés que tiene la
realización de esta investigación por parte de los autores, ya que se
trata de un área probablemente muy prometedora en el futuro.
Seguramente estos resultados puedan reanalizarse más adelante,
aumentando la muestra y ampliando el número de controles, a ser
posible poblacionales, que no presenten enfermedad relacionada
con ningún factor de riesgo asociado al cáncer de pulmón, para que
los resultados que entonces se obtengan puedan alcanzar
significación.
En este momento en España, cerca del 80% de los casos de
cáncer de pulmón que se diagnostican son fumadores de más
de 30 paquetes/año que presentan un estadio III y IV10, con una
supervivencia media de 9 y 5 meses, respectivamente, frente a
los 19 y 26 meses de supervivencia para los cánceres diagnosticados en estadios II y I11. Por otro lado, y como han mostrado
grandes estudios de cohorte12 para historias similares de
tabaquismo, hombres y mujeres presentan el mismo riesgo
de desarrollar cáncer de pulmón; esta igualdad de susceptibilidad
en razón de sexo conducirá sin ninguna duda a un aumento
paulatino de casos de cáncer de pulmón en mujeres. Por todo ello
es esencial mantener la investigación en prevención, detección
precoz y tratamiento personalizado (medicina individualizada) en
cáncer de pulmón. Debemos desarrollar e investigar cuáles pueden
ser las mejores estrategias individuales de selección de grupos
poblacionales de los programas de cribado del cáncer de pulmón,
teniendo en cuenta, además, que aumentar la supervivencia con
buena calidad de vida de estos pacientes debe ser también por sı́
mismo un objetivo especı́fico a conseguir por un programa de
cribado de este letal y agresivo cáncer. Estos programas de cribado
en cáncer de pulmón necesitarán en su estrategia de implantación
de la ayuda de marcadores biológicos de susceptibilidad genética
y/o de inflamación, los cuales deberán facilitar la individualización
del examen en salud, y dentro de estos marcadores biológicos, los
de inflamación temprana como la IL-8, o más tardı́a, como la IL-6,
son, teniendo en cuenta los resultados publicados, los más
prometedores para ello.
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