Tema 4.- Respuesta innata I. Receptores celulares. PRRs. Factores

Tema 4.- Respuesta innata I.
Receptores celulares. PRRs.
Factores de transcripción
nuclear.
Barreras (situación)
Boca
Vías aéreas
Pulmón
Piel
Revestimiento epitelial
de vías aéreas y
pulmones
Revestimiento epitelial
del canal alimentario
Estómago
Intestino grueso
Intestino delgado
Recto
Barreras (mecanismos)
PIEL
Péptidos antimicrobianos y ác. grasos en el sebo
BOCA Y TRACTO
SUPERIOR
Enzimas, péptidos antimicrobianos y limpieza
superficies por flujo hacia el estómago
ESTÓMAGO
pH bajo, enzimas digestivas, péptidos
antimicrobianos, flujo hacia el intestino
INTESTINO
DELGADO
Enzimas digestivas, péptidos antimicrobianos, flujo
hacia intestino grueso
INTESTINO
GRUESO
La flora intestinal compite con los patógenos
invasores; flujo/heces hacia el exterior
VIAS AÉREAS Y
PULMONES
Los cilios empujan el mucus hacia fuera; la tos y
los estornudos expelen el mucus. Macrófagos en
los alvéolos pulmonares
Barreras. Péptidos
antimicrobianos
Algunos péptidos antimicrobianos
Péptido
Principales spp productoras Actividad
Defensinas
Alfa-d
Beta-d
Humanas (Células de Paneth intestinales y
gránulos de neutrófilos
Humanas (células epiteliales y otras)
Anti-bacterianas
Catelicidinas
Magaininas
Humanas, bovinas
Anti-bacterianas
Ranas
Anti-bacterianas
y anti-fúngicas
Cecropinas
Drosomicina
Espinigerina
Gusano de seda (mariposa)
Anti-bacteriana
Mosca de la fruta
Anti-fúngica
Termitas
Anti-bacteriana,
anti-fúngica
Anti-bacterianas
Células de la Inmunidad Innata
Ø
NK
Neutrófilo
Macrófago
Célula NK
Cél. Dendrítica
Fagocitosis
Intermediarios
reactivos de
oxígeno y
nitrógeno
Péptidos antimicrobianos
Fagocitosis
Intermediarios reactivos
de oxígeno y nitrógeno
Mediadores inflamación
Presentación de Ag
Síntesis citoquinas y
proteínas Complemento
Lisis células
infectadas por
virus
Sínt. IFN- γ
Activación MCFs
Presentac. Ag
Coestimulación
Intermediarios
reactivos de
oxígeno
Sínt. IFN-γ y
Citocinas
Receptores Reconocimiento Patrones
PRRs (Pattern Recognition Receptors)
Receptors
Características y tipos generales de
PRRs
Distribuidos según el tipo de célula
No están distribuidos clonalmente
Respuesta más rápida
TIPOS:
1.- Endocíticos
2.- Transduccion de señales
3.- Solubles
Ligandos PRRs
Patrones Moleculares Asociados a Patogenos
PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns)
Características fundamentales
1.- Están presentes en los microorganismos pero no
en los hospedadores.
2.- Son esenciales para la supervivencia de los
microorganismos, por lo que apenas tiene tasa de
mutación.
3.- Son compartidos por clases enteras de
microorganismos
membrana
Receptores tipo Toll (TLRs)
Receptores lectina tipo C (CLR)
Receptores basurero (SR)
PRRs citoplásmicos para bacterias
Nod 1 y Nod 2
PRRs solubles
Proteína fijadora de manosa (MBL)
Ficolinas H y L
Proteína C reactiva (CRP)
Proteínas surfactantes pulmonares A y D (SP-A y SP-D)
Otros receptores de membrana no PRRs
FcR
Ig
Bacteria
CR
C3b
Activación de las células de la
Inmunidad Innata
PRRs
Tipo Toll
Tipo Lectina
Basurero
RPF
Receptores para
peptidos formilados
Secrecion de citoquinas
Fagocitosis
Citotoxicidad
Quimiotaxis
etc
Historia y estructura de los TLRs
Toll-Like Receptors
1988
Se descubre IL-1R. El tallo
citoplásmico no se parece a nada
conocido
1991
Parte de la proteína Toll es
semejante al dominio interno del
receptor humano para la IL-I,
1996
Las moscas del vinagre se sirven
de Toll para defenderse de las
infecciones fúngicas
1997
Se identifica la primera proteína
Toll humana. En 6 meses se
descubren 5 y se denominan TLR
1998
Las mutaciones de TLR4 protegen
a los ratones frente al LPS
2000
Los TLR reconocen moléculas que
son básicas para la supervivencia
de los patógenos
Disposición celular de los TLRs
Receptores TLR. Función
TLRs
Ligandos
Microorganismos blanco
TLR1
Triacil lipopéptidos
Mycobacterias
TLR2
Péptidoglicanos
Proteínas GPI
Lipoproteínas
Zymosan
Bacterias G+
Trypanosoma
Mycobacterias
Levaduras y hongos
TLR3
dsRNA
Virus
TLR4
LPS
Bacterias G-
TLR5
Proteína F
RSV
TLR6
Diacil lipopédtidos
Zymosan
Mycobacterias
Levaduras y hongos
TLR7
ssRNA
Virus
TLR8
ssRNA
Virus
TLR9
CpGs
DNA bacteriano
TLR10
Correceptor como TLR2/6
TLR11
Profilina
Toxoplasma
Vías de señales
(MyD88) Myeloid Differentiation primary response gene (88)
(IRAK) Interleukin Receptor-Associated Kinase
(TRAF) TNF Receptor Associated Factor
(TAK) TGF-beta Activated Kinase
(MAP kinase) Mitogen-Activated Protein kinase
(IKK) I Kappa B Kinase
(I kappa B) Inhibitor I kappa B
(NF kappa B) Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells
TLR4 , LPS y vías de señales
Los TLRs detectan la invasión y dan órdenes para que se
sinteticen distintas citoquinas
TLRs y mediadores R. Innata
inducida
Las señales a través de los TLRs en los vertebrados llevan a la
producción de mediadores de la inmunidad innata inducida, tales como
quimiocinas y citocinas
MEDIADOR
PRODUCTOR
BLANCO
EFECTO
Linfocitos
Aumento respuesta
IL-1
Queratinocitos
y MCF
Hígado
Inducción de Proteínas de Fase Aguda
Linfocitos
Aumento respuesta
Hígado
Inducción de Proteínas de Fase Aguda
Fagocitos
Atrae neutrófilos
MCF y DCs
LT vírgenes
Dirige la respuesta T hacia la proinflamatoria Th1
MCF y DCs
Endotelio
vascular
Expresión de moléculas adhesión (E y PSelectinas),
aumento
permeabilidad
vascular, coagulación local
IL-6
CXCL8 (IL-8)
IL-12
TNF-α
MCF y DCs
MCF y DCs
Receptores: PRRs de membrana: CLRs
Tipo Lectina (C-type Lectin Receptors)
Son lectinas tipo-C que reconocen hidratos de carbono presentes en
la superficie de los agentes infecciosos
Como los TLR, su activación también lleva a la secreción de
citoquinas y quimioquinas
Los de MCFs y DCs, detectan los ligandos e internalizan a los
microorganismos que los portan; después los degradan, procesan y
los presentan, como péptidos antigénicos, a los linfocitos T
A diferencia de los TLRs, algunos reconocen ligandos sobre células
del hospedador
Ciertos microorganismos usan los CLR para infectar células del
hospedador
Principales CLRs:
macrophage mannose receptor
DC-SIGN-like
Dectin - 1
Langerin/CD207
Receptores basurero (SR)
(Scavenger Receptors)
Se expresan por monocitos/MCFs y DCs
Identificados originalmente como receptores de lipoproteínas de baja densidad LDL y por tanto,
involucrados en desarrollo de la aterogénesis
Involucrados en la eliminación de células viejas y
moléculas alteradas
Ligandos:
Lipoproteínas bacterianas
Poli-ribonucleótidos
DNAs microbianos
membrana
Receptores tipo Toll (TLRs)
Receptores lectina tipo C (CLR)
Receptores basurero (SR)
PRRs citoplásmicos para bacterias
Nod 1 y Nod 2
PRRs solubles
Proteína fijadora de manosa (MBL)
Ficolinas H y L
Proteína C reactiva (CRP)
Proteínas surfactantes pulmonares A y D (SP-A y SP-D)
Son proteínas citosólicas que reconocen porciones del peptidoglicano
bacteriano (PGN)
Nod1 y Nod2, descritos inicialmente como activadores intracelulares de las
vías de las caspasas (apoptosis) y de las del NF-kB (síntesis citoquinas y
quimioquinas)
Nod2 se ha hecho popular, pues las mutaciones de su gen se han ligado al
aumento de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn (enfermedad
inflamatoria intestinal crónica).
* NOD = Nucleotide-binding oligomerization domain
Clasificación de los
Receptores
membrana
Receptores tipo Toll (TLRs)
Receptores lectina tipo C (CLR)
Receptores basurero (SR)
PRRs citoplásmicos para bacterias
Nod 1 y Nod 2
PRRs solubles
Proteína fijadora de manosa (MBL)
Ficolinas H y L
Proteína C reactiva (CRP)
Proteínas surfactantes pulmonares A y D (SP-A y SP-D)
LECTINA FIJADORA DEL MANANO (MBL) (Mannan Binding Lectin):
Lectina tipo C que reconoce hidratos de carbono (manosa, N-acetilgalactosamina, glucosa, L-fucosa y N-acetil-manosamina)
-No reconocen ácido siálico ni a galactosa (azúcares terminales de la
mayoría de los carbohidratos de las células de mamíferos)
-El reconocimiento de sus ligandos por MBL pone en marcha la activación
del complemento por la vía de las lectinas
Proteína C Reactiva (PCR):
Se une a los residuos fosforil-colina, presentes en los polisacáridos de
patógenos.
Activa, tras la unión la fagocitosis y el complemento (vía clásica)
Surfactantes Pulmonares:
Son sustancias opsonizantes, facilitadoras de la fagocitosis
Ficolinas (collagen-like and fibrinogen-like domains):
Accion semejante a la MBL