COMENTARIOS CLÍNICOS Importancia médica de la identificación

Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
COMEN TA R IOS CLÍN ICOS
Impo rtancia mé dica de la ide ntificació n de lo s ho ng o s
pató g e no s humano s al nive l de e s pe cie
J. L. Rodríguez Tudela y M. Cuenca-Estrella
S ervicio de Micología. Centro N acional de Microbiología. Instituto de S alud Carlos III. Majadahonda. Madrid.
Intro ducció n
Durante muchos años la identificación al nivel de
especie de los hongos patógenos que causan infecciones sistémicas se ha considerado como un mero
asunto académico sin demasiada importancia práctica. Se han argumentado diversas razones que se
pueden resumir en el reducido número de especies
patógenas (principalmente Can dida albican s y A spergillus fum igatus) y en la escasez de posibilidades terapéuticas (anfotericina B). En las dos últimas
décadas esta situación ha cambiado. Por un lado,
aumenta la población susceptible de adquirir una infección sistémica causada por hongos, lo que conlleva un aumento de la incidencia de esta patología,
y por otro, aparecen nuevos antifúngicos. Estos dos
hechos, entre otras cosas, conducen a la introducción de nuevas especies patógenas que conviven o
desplazan a las habituales. A partir del año 1 9 8 5 se
produce un movimiento en EE.UU., seguido posteriormente por Europa, que conduce al desarrollo de
las pruebas de detección de la resistencia a los antifúngicos. Con la disponibilidad de esta herramienta
se hizo necesario realizar estudios de correlación
con la evolución de los pacientes y estudios epidemiológicos que ayudaran a comprender la realidad
de la infección fúngica sistémica. Actualmente la
resistencia secundaria a los antifúngicos no es un
problema tan grave como el que ocurre con los antibacterianos. Esto significa que las especies patógenas que causan infección con más frecuencia tienen
un patrón de sensibilidad o resistencia bastante presumible. Sin embargo, es sólo cuestión de tiempo
que este panorama cambie. Por tanto es necesario
concienciar a todos los profesionales involucrados
de la necesidad de aislar e identificar al nivel de especie el hongo causante de la infección. Actualmente esta información ayuda, de forma indudable, a
elegir el tratamiento más adecuado y nos prepara
para asumir la siguiente fase, en la que la detección
individualizada de las cepas resistentes será una necesidad.
Lo único que pretende este artículo es informar de la
utilidad que tiene la identificación de especie de hongo que causa la infección y para ello repasaremos en
Correspondencia: J. L. Rodríguez Tudela.
Servicio de Micología.
Centro Nacional de Microbiología.
Instituto de Salud Carlos III.
Ctra. de Majadahonda a Pozuelo, km. 2.
28220 Majadahonda.
Aceptado para su publicación el 4 de julio de 20 00 .
188
los siguientes apartados algunos datos que ilustran la
introducción.
Le vaduras
Las levaduras son los hongos patógenos que con mayor frecuencia causan infecciones sistémicas. Existen
numerosas especies, pero de todas ellas las siguientes
son las que se detectan habitualmente en los laboratorios de microbiología: Candida albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, C. k rusei, C. lusitaniae, C. guillierm ondii y Cryptococcus neoform ans.
En los últimos años van apareciendo otras levaduras
de forma esporádica y con consecuencias médicas
imp revisibles que conviene identificar, estudiar su
perfil de resistencia y su epidemiología. Entre ellas se
incluyen: C. catenulata, C. fam ata, C. haem ulonii,
C. k efyr, C. lam bica, C. lypolitica, C. pintolopesii,
C. rugosa, C. zeylan oides, Dipodascus capitatus,
Pichia an om ala, R hodot orula rubra, R . glut in is,
S accharom yces cerevisiae, etc.
En general todas las especies se pueden considerar
sensibles a la anfotericina B. Si bien, C. lusitan iae se
ha considerado como intrínsecamente resistente a
este antifúngico, la aplicación de la metodología estandarizada indica que es una especie teóricamente
sensible, pero que desarrolla con facilidad resistencia
secundaria (observaciones sin publicar). Trichosporon spp., un género que recientemente ha sufrido
una revisión taxonómica 1 , se puede considerar como
resistente a la anfotericina B 2 ,3 .
Con la excepción de C. k rusei, las especies habituales son uniformemente sensibles a la 5-fluorocitosina.
Por tanto se puede utilizar con seguridad cuando se
combina con otro antifúngico buscando sinergismo.
Es conveniente vigilar la aparición de resistencia secundaria y, por tanto, si durante el tratamiento se
vuelve a aislar el patógeno hay que determinar su
perfil de sensibilidad.
La situación con los azoles es más complicada y merece la pena analizarla con más detenimiento. La tasa de resistencia a los azoles de C. albicans es muy
baja si exceptuamos aquellos aislamientos provenientes de pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que tienen candidosis orofaríngea o esofágica y han recibido muchos ciclos de
tratamiento con estos antifúngicos 2,4,5,. Con respecto
a C. tropicalis la situación es similar. Sin embargo,
con frecuencia se aíslan cepas en las que es difícil determinar si son sensibles o resistentes debido a la exp resión exacerbada de un fenómeno denominado
Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
J. L. RODRÍGUEZ TUDELA ET AL — IMPORTANCIA MÉDICA DE LA IDENTIFICACIÓN DE LOS HONGOS
PATÓGENOS HUMANOS AL NIVEL DE ESPECIE
«crecimiento residual» (en inglés trailin g) del que se
desconoce su importancia clínica. En nuestro entorno, C. parapsilosis se aísla en hemocultivos casi con
la misma frecuencia que C. albican s y es uniformemente sensible a los azoles. Por el contrario, C. glabrata es una especie que desarrolla con facilidad resistencia secundaria a los azoles y así su tasa de
resistencia es elevada y sigue en aumento 2 . En nuestra opinión, y cuando sea posible, se debería evitar
su utilización en las infecciones causadas por esta levadura, aunque de todos es conocido que las alternativas son escasas. Dada su uniforme sensibilidad a la
5-fluorocitosina habría que contestar si la asociación
de azoles con este compuesto podría ser un tratamiento alternativo. Es importante comentar que esta
levadura se aísla con frecuencia creciente en vaginitis. El tratamiento indiscriminado de este síndrome
con azoles, sin prestar importancia al agente etiológico, está causando la aparición de un número elevado
de casos de vaginitis recidivantes por C. glabrata resistentes a todo este grupo de antifúngicos. La dificultad del tratamiento en estos casos es manifiesta 6 .
Por tanto es indispensable la identificación etiológica
de la vaginitis y ante la necesidad de tratamiento empírico la nistatina parece la elección más adecuada
hasta conocer la esp ecie de levadura. C. gu illierm ondii se comporta de una forma similar a C. glabrata, aunque sus concentraciones mínimas inhibitoria s (CMI) so n m e n o re s. C. k ru se i se co n side ra
intrínsecamente resistente al fluconazol. Sin embargo, otros azoles como itraconazol y voriconazol tienen actividad frente a este microorganismo. Existen
pocos datos en la literatura de infecciones sistémicas
causadas por esta levadura y tratadas con itraconazol. Con los que hay no se alcanzan conclusiones
válidas, pero para aquellos casos en los que la anfotericina B y sus derivados liposomales estén contraindicados se p uede considerar la utilización de este
azol, sobre todo ahora que su preparación intravenosa está disponible en algunos países europeos. C. lusitaniae es sensible a los azoles y debido a la posibilidad
de desarrollo de resistencia secundaria a la anfotericina B hay que tener estos fármacos en cuenta.
Para otras especies, como las reseñadas más arriba,
la información es escasa o inexistente, de ahí la importancia de su identificación y de la determinación
de su perfil de resistencia. La experiencia acumulada
puede orientar aquellos nuevos casos que van apareciendo.
Ho ng o s filame nto s o s
Entre los hongos filamentosos es indudable que el
género A spergillus es el que mayor número de infecciones produce. En nuestro entorno y por razones
desconocidas, S cedosporium apiosperm um y S cedosporium prolifican s son aislados con una frecuencia preocupante 7 ,8 . Otros hongos filamentosos como
Fusarium , Paecilom yces y Mucorales se detectan
con una frecuencia menor.
Todavía no está disponible una metodología completamente estandarizada para detectar la resistencia de
los hongos filamentosos a los antifúngicos, aunque el
N ation al Com m ittee for Clin ical Laboratory S tandards (NCCLS) ha publicado una proposición de estándar 9 . Con los datos disponibles y aun preliminares
podemos detectar con cierta garantía la resistencia a
los azoles 1 0 ,1 1 . Con la anfotericina B los resultados
obtenidos son bastante confusos y hay que interpretarlos con mucha cautela 1 2 , si bien hay que admitir
que algunas especies tienen CMI elevadas (> 4 mg/ l)
y se deben considerar resistentes.
Dentro del género A spergillus, A . fum igatus es la
especie más prevalente, pero A . flavus, A . terreus y
A . n iger tam bién causan infeccio n es sistém icas.
Dentro de este grupo merece la pena destacar que,
probablemente, A . terreus sea resistente a la anfotericina B 1 3,1 4 . Con respecto al itraconazol, la mayoría
de los aislamientos pertenecientes a este género son
sensibles in vitro, aunque se han detectado algunos
aislamientos de A . fum igatus con CMI elevadas que
correlacionaban con una menor respuesta al tratamiento al antifúngico en modelos experimentales de
infección 1 0,1 1 . La resistencia cruzada con otros azoles,
especialmente los que están en desarrollo, no es la
regla, por lo que en este tipo de aislamientos estaría
recomendada la detección de la sensibilidad. Por el
momento, en las otras especies de A spergillus no se
ha detectado resistencia al itraconazol.
S cedosporium apiosperm um es considerado intrínsecamente resistente a la anfotericina B, apoyando
este hecho los datos existentes en la literatura. Antiguamente el miconazol era el antifúngico indicado.
En la actualidad el itraconazol y el voriconazol tienen
una actividad variable, por lo que es necesario determinar la sensibilidad de cada cepa. La experiencia
con voriconazol es muy escasa (triazol en fase III),
aunque resultados muy preliminares indican que puede ser el tratamiento de elección para este patógeno 1 5 . Por el contrario, S . prolificans es un patógeno
emergente en nuestro medio 7,16 ,1 7 y multirresistente 8 .
Se desconoce el tratamiento más adecuado para este
microorganismo y debido a su parecido morfológico
con S . apiosperm um es muy importante la identificació n al n ivel de esp ecie de am bo s m icro o rganismos.
Como ocurre con las levaduras, se están describiendo nuevas especies de hongos filamentosos capaces
de causar infecciones en humanos y de las que se
tiene escasa o nula experiencia. Estos hechos dificultan el tratamiento de los pacientes. En casos aislados la identificación de todos los hongos involucrados
en infecciones humanas al nivel de especie, la determinación de la sensibilidad a los antifúngicos, el
análisis de la evolución del p aciente, incluyendo
cuando sea necesario la determinación de concentraciones de antifúngicos en líquidos orgánicos, pueden parecer meros ejercicios académicos. Sin embargo, los laboratorios dedicados en exclusiva a la
micología médica pueden ir recopilando todos esos
datos y ponerlos a disposición de aquellos profesionales que tengan que enfrentarse a este tipo de infecciones. En el mundo de la infección fúngica la colaboración más que necesaria es imprescindible, y
189
Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
REVISTA CLÍNICA ESPAÑOLA, VOL. 201, NÚM. 4 , ABRIL 2 0 0 1
en estos momentos en nuestro país se están dando
los pasos para conseguir estructuras que, merced a
la cooperación de todos los implicados, puedan ayudar a responder los numerosos interrogantes que tenemos 7 -1 3 ,1 5 ,1 8 .
BIBLIOGRAFÍA
1 . Warren NG, Hazen KC. Can dida, Cryptococcus and other yeasts of
medical importance. En: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC,
Yolken RH, eds. Manual of clinical microbiology. Washington DC: ASM
Press, 1999; 1.184 -1.199 .
2. Rodríguez-Tudela JL, Cuenca-Estrella M. A multicenter study on fungemia caused by yeasts in Spain (April-June, 1 9 9 7 ). A Work Group to Study
Fungemia. Rev Clín Esp 19 9 9 ; 1 9 9 (6 ):3 5 6 -3 6 1 .
3 . Walsh TJ, Melcher GP, Rinaldi MG, et al. Trichosporon beigelii, an
emerging pathogen resistant to amphotericin B. J Clin Microbiol 1 9 9 0 ; 2 8
(7):1.616-1.622.
4. Revankar SG, Kirkpatrick WR, McAtee RK, et al. Detection and significance of fluconazole resistance in oropharyngeal candidiasis in human immunodeficiency virus-infected patients. J Infect Dis 1996; 174 (4):821-827.
5. Sangeorzan JA, Bradley SF, He X, et al. Epidemiology of oral candidiasis in HIV-infected patients: colonization, infection, treatment, and emergence of fluconazole resistance. Am J Med 1 9 9 4 ; 9 7 (4 ):3 3 9 -3 4 6 .
6 . Sobel JD. Vulvovaginitis due to Can dida glabrata. An emerging problem. Mycoses 1998 ; 41 (suppl 2 ):1 8 -2 2 .
7 . Berenguer J, Rodríguez-Tudela JL, Richard C, et al. Deep infections
caused by S cedosporium prolifican s. A report on 1 6 cases in Spain and a
review of the literature. S cedosporium prolifican s Spanish Study Group.
Medicine (Baltimore) 199 7; 7 6 (4 ):2 5 6 -2 6 5 .
8. Cuenca-Estrella M, Ruiz-Díez B, Martínez-Suárez JV, Monzón A, RodríguezTudela JL. Comparative in vitro activity of voriconazole (UK-109,496) and six
other antifungal agents clinical isolates of Scedosporium prolificans and Scedosporium apiosperm um . J Antimicrob Chemother 1999; 43 (1):149-151.
190
9 . National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of conidium-forming
filamentous fungi. M3 8 -P. 1 9 9 8 . Vilanova, Pa, National Committee for Clinical Laboratory Standards. Ref type: report.
1 0 . Denning DW, Venkateswarlu K, Oakley KL, et al. Itraconazole resistance in A spergillus fum igatus. Antimicrob Agents Chemother 1 997; 41
(6 ):1 .3 6 4 -1 .3 6 8 .
11. Denning DW, Radford SA, Oakley KL, Hall L, Johnson EM, Warnock DW.
Correlation between in vitro susceptibility testing to itraconazole and in vivo outcome of A spergillus fum igatus infection. J Antimicrob Chemother
1 9 9 7 ; 4 0 (3 ):4 0 1 -4 1 4 .
1 2 . Johnson EM, Oakley KL, Radford SA, et al. Lack of correlation of
in vitro amphotericin B susceptibility testing with outcome in a murine model of A spergillus infection. J Antimicrob Chemother 2000 ; 45 (1):85-9 3.
1 3 . Lass-Florl C, Kofler G, Kropshofer G, et al. In vitro testing of susceptibility to amphotericin B is a reliable predictor of clinical outcome in
invasive aspergillosis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1 9 9 8 ; 4 2
(4 ):4 9 7 -5 0 2 .
1 4 . Sutton DA, Sanche SE, Revankar SG, Fothergill AW, Rinaldi MG. In
vitro amphotericin B resistance in clinical isolates of A spergillus terreus,
with a head-to-head comparison to voriconazole. J Clin Microbiol 1999; 37
(7 ):2 .3 4 3 -2 .3 4 5 .
15. Girmenia C, Luzi G, Monaco M, Martino P. Use of voriconazole in treatment of S cedosporium apiosperm um infection: case report. J Clin Microbiol 1 9 9 8 ; 3 6 (5 ):1 .4 3 6 -1 .4 3 8 .
1 6 . Álvarez M, López PB, Rayón C, et al. Nosocomial outbreak caused by
S cedosporium prolifican s (in flatum ): four fatal cases in leukemic patients.
J Clin Microbiol 1 9 9 5 ; 3 3 (1 2 ): 3 .2 9 0 -3.295.
1 7 . Ruiz-Díez B, Martín-Díez F, Rodríguez-Tudela JL, Álvarez M, MartínezSuárez JV. Use of random amplification of polymorphic DNA (RAPD) and
PCR-fingerprinting for genotyping a S cedosporium prolificans (inflatum )
outbreak in four leukemic patients. Curr Microbiol 1 997; 35 (3):186-190.
1 8 . Denning DW, Hall L, Jackson M, Hollis S. Efficacy of D08 70 compared with those of itraconazole and amphotericin B in two murine models
of invasive asp ergillosis. Antimicrob Agents Chemother 1 9 9 5 ; 3 9 (8 ):
1 .8 0 9 -1 .8 1 4 .