Micrometa´stasis en el ganglio centinela y macrometa´stasis

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Rev Esp Med Nucl. 2010;29(3):122–126
Original
Micrometástasis en el ganglio centinela y macrometástasis ganglionares
axilares en el cáncer de mama
J.M. Cordero Garcı́a a,, M. Delgado Portela b, A.M. Garcı́a Vicente a, J.P. Pilkington Woll a,
M.A. Palomar Muñoz a, V.M. Poblete Garcı́a a, M.E. Bellón Guardia a, R. Pardo Garcı́a c,
L. Rabadán Ruiz c y A.M. Soriano Castrejón a
a
b
c
Servicio de Medicina Nuclear, Hospital General de Ciudad Real, Ciudad Real, España
Servicio de Anatomı́a Patológica, Hospital General de Ciudad Real, Ciudad Real, España
Servicio de Cirugı́a General y Digestivo, Hospital General de Ciudad Real, Ciudad Real, España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
R E S U M E N
Historia del artı́culo:
Recibido el 2 de diciembre de 2009
Aceptado el 4 de marzo de 2010
On-line el 15 de abril de 2010
Objetivo: El estudio del ganglio centinela ha permitido tener un conocimiento más preciso del grado de
afectación axilar en el cáncer de mama, disminuyendo a su vez la morbilidad quirúrgica asociada a la
exploración de la axila. El uso sistemático de técnicas inmunohistoquı́micas y de biologı́a molecular
permite detectar la presencia de micrometástasis o de células aisladas en un porcentaje relevante de casos,
como único signo de extensión linfática de la enfermedad. Actualmente, se plantea la posibilidad de evitar
la linfadenectomı́a axilar completa en aquellas enfermas que solo presentan micrometástasis, dada la baja
incidencia de afectación en el resto de los ganglios axilares.
Material y método: Se incluyeron 159 enfermas con cáncer de mama en estadio T1 o T2, en las que se
identificó mediante gammagrafı́a y se localizó intraoperatoriamente el ganglio centinela, practicándoseles
una linfadenectomı́a axilar completa en el caso de observarse afectación por micro o macrometástasis, con
el fin de determinar el grado de extensión axilar.
Resultados: Un total de 40 enfermas (25%) mostraron afectación del ganglio centinela, siendo en 17 de
ellas (10,7%) invasión sólo por micrometástasis. De entre estas 17 enfermas, solo 2 (11,8%) mostraron
invasión por macrometástasis en la linfadenectomı́a, no modificándose en el resto la estadificación
alcanzada tras el estudio del ganglio centinela.
Conclusión: Cabe conjeturar que en el futuro pueda evitarse la disección axilar en las enfermas con
afectación por micrometástasis, a la espera de los resultados que arrojen los estudios multicéntricos
actualmente en marcha.
& 2009 Elsevier España, S.L. y SEMNIM. Todos los derechos reservados.
Palabras clave:
Ganglio centinela
Micrometástasis
Cáncer de mama
Linfadenectomı́a axilar
Micrometastasis in the sentinel node and axillary lymph node macrometastasis
in breast cancer
A B S T R A C T
Keywords:
Sentinel node
Micrometastasis
Breast neoplasms
Axillary lymph node dissection
Aim: The study of the sentinel node has made it possible to obtain more comprehensive knowledge about
the extent of axillary involvement in breast cancer. It has also decreased the surgical morbidity associated
to the surgical examination of the axilla. The systematic use of immunohistochemical staining and
molecular biology techniques improves the ability to detect the presence of micrometastasis or isolated
tumor cells in a significant number of cases when this is the only sign of the lymph node extension of the
disease. The possibility of avoiding complete axillary lymphadenectomy in those patients who are only
affected by micrometastasis is proposed because of the low incidence of further involvement of the
remaining lymph nodes.
Material and method: 159 patients diagnosed of stage T1 or T2 breast cancer, in which the sentinel node
had been identified by scintigraphy and intraoperative localization, were included in the study. Complete
axillary lymphadenectomy was performed when micro- or macrometastases were found in the sentinel
node, in order to determine the degree of axillary involvement.
Results: A total of 40 patients (25%) showed infiltration of the sentinel node. This infiltration was only by
micrometastasis in 17 of them (10.7%). Of these 17 patients, only 2 (11.8%) showed macrometastasis in the
lymphadenectomy. In the remaining subjects, the final staging reached after the sentinel node study was
not modified.
Conclusion: It is possible to speculate that, in the future, axillary dissection can be avoided in those
patients diagnosed of micrometastasis in the sentinel node, pending the conclusions of the on-going
multicenter studies.
& 2009 Elsevier España, S.L. and SEMNIM. All rights reserved.
Introducción
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (J.M. Cordero Garcı́a).
La identificación y el estudio histológico del ganglio centinela
es actualmente la técnica estándar en la valoración de la extensión
0212-6982/$ - see front matter & 2009 Elsevier España, S.L. y SEMNIM. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.remn.2010.03.001
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linfática del cáncer de mama en sus estadios más precoces1–5. Ası́,
la evolución de las técnicas de localización del ganglio centinela
con vistas a la correcta estadificación axilar y la localización de
lesiones no palpables en el cáncer de mama6 de pequeño tamaño,
y por ello previsiblemente con un menor riesgo de metastatización, ha permitido obtener datos muy fidedignos acerca del
verdadero grado de extensión linfática del cáncer de mama en los
estadios iniciales de la enfermedad. Por otra parte, la fiabilidad de
la técnica ha hecho que cada vez sea mayor el espectro de sus
indicaciones3,7–9.
Al realizarse un estudio más detallado de un número muy
reducido de ganglios, no solo se reduce significativamente la
morbilidad asociada al procedimiento quirúrgico, sino que,
mediante el empleo de cortes seriados y técnicas inmunohistoquı́micas (IHQ), la capacidad para detectar pequeños agrupamientos celulares neoplásicos, de tamaño inferior a los 2 mm, es
mucho mayor10. Esta circunstancia, unida a la implantación de
técnicas de biologı́a molecular, como la reacción en cadena de la
transcriptasa-polimerasa inversa para el análisis de dicho ganglio
centinela, ha llevado incluso a la modificación de la tradicional
estadificación TNM del cáncer de mama que, precisamente, ha
sufrido las mayores modificaciones en lo referente a la estadificación ganglionar5, ası́ como a un conocimiento cada vez mayor
de las bases moleculares de la enfermedad y de sus diferentes
tipos y subtipos, lo que permitirá, en un futuro muy próximo, una
mejor adecuación de las estrategias terapéuticas al pronóstico
particular de cada enferma11.
En aquellos casos en los que el ganglio centinela se encuentra
afectado por metástasis de un tamaño mayor de 2 mm, la
incidencia descrita en la literatura de afectación de otros ganglios
axilares alcanza desde el 39 al 79%, lo que justifica la práctica
sistemática de la linfadenectomı́a axilar completa (LAC) en estas
enfermas. Sin embargo, si bien la actitud más comúnmente
adoptada en el caso de encontrarse agrupamientos celulares de
tamaño comprendido entre los 0,2 y los 2 mm es la de realizar una
LAC siguiendo las recomendaciones de la American Society of
Clinical Oncology (ASCO)5, se plantea la posibilidad de que se
pudiera llegar a evitar la linfadenectomı́a axilar en estos casos,
puesto que la incidencia de macrometástasis en el resto del
vaciamiento parece ser muy baja.
En el presente trabajo nos proponemos exponer los datos
obtenidos en nuestra serie en lo referente a la incidencia de
afectación metastásica axilar en ganglios distintos del centinela
en aquellas enfermas en que la afectación de este ganglio
centinela lo fue por micrometástasis, ası́ como revisar los datos
actualmente disponibles en la literatura al respecto.
Material y método
Pacientes
Para el presente estudio, incluimos un total de 159 enfermas
diagnosticadas de cáncer de mama en estadio clı́nico T1N0M0 o
T2N0M0 según la clasificación del American Joint Comittee on
Cancer5 (tabla 1). Todas fueron derivadas a través del comité de
mama de nuestro centro para el tratamiento quirúrgico de la
lesión neoplásica y la estadificación axilar mediante identificación
y análisis histológico del ganglio centinela del tumor. La edad de
las pacientes estaba comprendida entre los 31 y los 82 años, y el
diagnóstico histológico del tumor fue carcinoma ductal infiltrante
en 127 de las enfermas, perteneciendo los demás a los tipos
histológicos lobulillar (12 pacientes), intraductal (12 pacientes) y
otros tipos menos frecuentes el resto (8 enfermas).
Antes de ser sometidas al estudio de identificación del ganglio
centinela, se realizó una palpación axilar, con resultado negativo y
123
Tabla 1
Caracterı́sticas de la población de enfermas de cáncer de mama estudiada
Edad (años)
Media
Mediana
Moda
Rango
54,64
53
47
31–82
Mama afectada
Derecha
Izquierda
76 (48%)
83 (52%)
Cuadrante
CSE
CSInt
CIE
CIInt
LIcS
LIcI
LIcE
LIcInt
Retroareloar
70 (44,0%)
24 (15,1%)
9 (5,7%)
10 (6,3%)
17 (10,7%)
6 (3,7%)
8 (5%)
8 (5%)
7 (4,4%)
Tamaño (mm)
Media
Mediana
Moda
Rango
17,7
17,5
20
5–33
Tipo histológico
Ductal infiltrante
Intraductal
Lobulillar
Otros
127 (80%)
12 (7,5%)
12 (7,5%)
8 (5%)
Ubicación del ganglio centinela
Axilar
Axilar y mamaria interna
Otros
Reinyección
135 (85%)
18 (11%)
6 (4%)
16 (10,1%)
CIE: cuadrante ı́nfero-externo; CIInt: cuadrante ı́nfero-interno; CSE: cuadrante
súpero-externo; CSInt: cuadrante súpero-interno; LIcE: lı́nea intercuadrántica
externa; LIcI: lı́nea intercuadrántica inferior; LIcInt: lı́nea intercuadrántica interna;
LIcS: lı́nea intercuadrántica superior.
una ecografı́a axilar con punción aspiración con aguja fina (PAAF)
de aquellos ganglios sospechosos, se rechazó para la realización
de la técnica a aquellas enfermas con PAAF positiva para
infiltración tumoral.
Técnica de localización
Para la localización del ganglio centinela se inyectaron 4 mCi
de 99mTc-nanocoloide de albúmina (Nanocolls de GE Healthcare),
diluidos en 0,2 ml de suero fisiológico. Según las especificaciones
técnicas del radiofármaco, más del 90% de las partı́culas
administradas tienen un diámetro menor de 80 nm. La vı́a de
administración fue la peritumoral, guiándose por la palpación del
tumor o bien mediante técnicas radiológicas (ecografı́a o
mamografı́a), obteniéndose las imágenes correspondientes 2 h
después, en proyecciones anterior, oblicua anterior y lateral.
Cuando no se obtuvo migración del trazador al cabo de tres horas
de su inyección, se realizó una reinyección periareolar de 1 mCi
del mismo radiofármaco, con obtención de imágenes al cabo de
una hora. La gammacámara empleada fue un modelo Sopha Vision
DSTXL, y las imágenes se obtuvieron en matriz de 128 128,
colimador de baja energı́a y alta resolución, y 5 min por cada
proyección.
Para la detección intraoperatoria del ganglio centinela se
empleó una sonda modelo Europrobe (EUROMEDICAL Instruments), equipada con detector de 11 mm de diámetro, siendo los
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Tabla 2
Clasificación ganglionar de acuerdo con los resultados del estudio histológico según la sexta edición del TNM
Estadio
Interpretación
pN0
pN0(i )
pN0(i +)
pN0(mol )
pN0(mol +)
pN1
Ausencia histológica de metástasis ganglionar, sin técnicas especiales para la detección de células aisladas
Ausencia histológica de metástasis ganglionar, tinción IHQ negativa
Identificación de células aisladas mediante hematoxilina eosina o técnicas IHQ
Ausencia histológica de metástasis ganglionar, células aisladas no detectadas mediante RT-PCR
Ausencia histológica de metástasis ganglionar, células aisladas detectadas mediante RT-PCR
Metástasis en entre 1 y 3 ganglios axilares, y/o afectación microscópica de la cadena mamaria interna detectada mediante estudio del ganglio centinela,
clı́nicamente no detectable
Micrometástasis
Metástasis en 1–3 ganglios axilares
Afectación metastásica microscópica de la cadena mamaria interna, no detectable clı́nicamente
Suma de pN1a y pN1b
Metástasis en 4–9 ganglios axilares o afectación clı́nicamente detectable de la mamaria interna sin afectación axilar
Metástasis en 4–9 ganglios axilares, al menos con un depósito de más de 2 mm
Afectación clı́nicamente detectable de la mamaria interna sin afectación axilar
Metástasis en 10 o más ganglios axilares, al menos con un depósito de más de 2 mm, o afectación ganglionar infraclavicular, o metástasis clı́nicamente
detectable de la mamaria interna más afectación axilar de uno o más ganglios, o bien afectación microscópica de la cadena mamaria interna con más de
tres ganglios axilares afectados, o afectación supraclavicular
Metástasis en 10 o más ganglios axilares, al menos con un depósito de más de 2 mm, o afectación ganglionar infraclavicular
Metástasis clı́nicamente detectable de la mamaria interna más afectación axilar de uno o más ganglios, o bien afectación microscópica de la cadena
mamaria interna con más de tres ganglios axilares afectados
Afectación supraclavicular ipsilateral
pN1mic
pN1a
pN1b
pN1c
pN2
pN2a
pN2b
pN3
pN3a
pN3b
pN3c
En el caso de que el estudio se haya realizado sobre el ganglio centinela habrá que añadir (sn). IHQ: inmunohistoquı́mica; RT-PCR: reacción en cadena de la polimerasa
transcriptasa inversa. Adaptada de Lyman GH, et al5.
Figura 1. Identificación de células tumorales aisladas en una biopsia de ganglio
centinela mediante tinción con hematoxilina-eosina (flecha).
ganglios extraı́dos e identificados como ganglio centinela enviados al servicio de anatomı́a patológica para su examen. Aquellos
ganglios ubicados en la cadena mamaria interna o en la región
supraclavicular no se extrajeron, con el fin de evitar la posible
morbilidad asociada.
Estudio histológico
El estudio de los ganglios centinela obtenidos se realizó
mediante cortes seriados y tinción con hematoxilina-eosina (HE),
procediéndose a la utilización de técnicas IHQ cuando el resultado
del análisis inicial del ganglio fue negativo. Adaptando
la nomenclatura de la clasificación TNM del cáncer de mama12
(tabla 2), el resultado del estudio histológico de este ganglio fue
considerado negativo [pN0(i )(sn)] cuando no se observaron
células tumorales en el, negativo con células aisladas [pN0(i+)(sn)]
(fig. 1) cuando se observaron depósitos tumorales de tamaño
Figura 2. Identificación de micrometástasis en una biopsia de ganglio centinela
mediante tinción con hematoxilina-eosina (flecha).
menor que 0,2 mm, y positivo [pN1(sn)] cuando el diámetro de los
implantes tumorales fue mayor que 2 mm. Aquellos ganglios que
presentaban depósitos tumorales de tamaño superior a los 0,2 mm
e inferior a los 2 mm se identificaron como afectados por
micrometástasis [pN1mi(sn)] (fig. 2).
En aquellas pacientes en las que el resultado del estudio
histológico del ganglio centinela fue pN1(sn) se realizó una
LAC. En aquellas enfermas en las que se practicó por
presentar micrometástasis en el ganglio centinela [pN1mi(sn)]
el resultado fue catalogado como negativo (LAC ) cuando no se
encontraron implantes neoplásicos en los ganglios analizados o su
tamaño fue inferior a 2 mm, es decir, cuando alguno de
ellos presentaba células aisladas o micrometástasis (LAC micro),
dado que esto no supuso una modificación en la estadificación
axilar final, y como positivo (LAC+) cuando se encontraron
metástasis ganglionares de tamaño mayor, que denominaremos
en lo sucesivo macrometástasis, pasando de un estadio pN1mi a
pN1a.
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Tabla 3
Resultados del estudio
Total de enfermas
pN0(sn)
Total
Células aisladas [pN0(i +)(sn)]
pN1(sn)
Total
Micrometástasis [pN1mi(sn)]
Porcentaje de micrometástasis del total de ganglios
centinela afectados
LAC en el grupo con micrometástasis
LAC (ausencia de macrometástasis)
Sin células tumorales
Micrometástasis en LAC
LAC + (macrometástasis)
159
119 (75%)
10 (6%)
40 (25%)
17 (10,7%)
42%
15 (88,2%)
12 (71,2%)
3 (!7%)
2 (11,8%)
Tiempo de seguimiento
El tiempo de seguimiento de las enfermas incluidas en el
estudio fue superior a los 6 meses en todas ellas, alcanzando un
máximo de 60 meses, con una media de 23.
Resultados
Los resultados del estudio se resumen en la tabla 3. En ella se
puede observar cómo, del total de 159 enfermas con ganglio
centinela detectable incluidas en el estudio, 119 (75% del total)
presentaron un resultado negativo (pN0), por lo que no fue
preciso realizar LAC. Dentro de este subgrupo, diez contenı́an
células aisladas en el ganglio centinela (6%), siendo clasificadas
como pN0(i +)(sn).
De entre las 40 pacientes con implantes metastásicos de más
de 0,2 mm de diámetro [pN1(sn)], 17 solo contenı́an micrometástasis, lo que supone un 10,7% del total de enfermas incluidas en
el estudio, y un 42% de las enfermas con ganglio centinela
afectado. De las restantes 23 enfermas con ganglio centinela
afectado por macrometástasis, este fue el único infiltrado en 8 de
ellas; en 6 más hubo un único ganglio de la linfadenectomı́a axilar
afectado, mientras que en 8 el estadio pasó a ser pN2a (entre 4 y 9
ganglios axilares afectados) y en una enferma el estadio final fue
pN3 (más de 10 ganglios axilares afectados).
Por otra parte, el 88,2% de las enfermas en las que se llevó a
cabo la LAC no mostró la presencia de macrometástasis, no
modificándose por tanto su estadio a pesar del vaciamiento, si
bien tres de ellas tenı́an otros ganglios infiltrados por micrometástasis (17% del total de las 17 LAC). Tan sólo 2 enfermas
presentaron afectación por macrometástasis en la pieza de
vaciamiento, pasando a un estadio más avanzado de enfermedad
[pN1a(sn)]. En ninguna de ellas se obtuvo afectación por macrometástasis de más de tres ganglios linfáticos de la axila ni en
ganglios de otras regiones extraaxilares, por lo que no se
alcanzaron estadios superiores de afectación axilar.
Hasta la fecha no se ha producido ningún caso de recaı́da
ganglionar axilar en estas enfermas.
Discusión
Parece probado que la identificación de micrometástasis en el
ganglio centinela ensombrece el pronóstico a largo plazo de las
enfermas con cáncer de mama, cuando se ha podido recoger datos
de una población suficientemente grande y por un espacio de
tiempo suficientemente prolongado13–17, si se compara con el de
aquellas que no tienen enfermedad ganglionar. De hecho, su
125
identificación parece asociarse a un mayor riesgo de recaı́das15,18
y a un empeoramiento del intervalo libre de enfermedad y de la
supervivencia global13,19. Ello parece justificar la necesidad de
tratar a este grupo de enfermas de modo más agresivo que al
grupo de enfermas sin enfermedad ganglionar. Si bien algunos
estudios recientes no han encontrado diferencias significativas
entre el pronóstico de las enfermas con micrometástasis en el
ganglio centinela y aquellas con axila libre de enfermedad20.
Algunos estudios retrospectivos parecı́an indicar que las enfermas
sin LAC a pesar de tener afectación axilar pudieran no presentar
un mayor ı́ndice de recaı́da local ni de enfermedad a distancia que
aquellas en las que sı́ se realiza el vaciamiento21,22. El estudio
MIRROR (Micrometastases and Isolated Tumor Cells: Relevant and
Robust or Rubbish?), cuyos resultados se han conocido muy
recientemente, y que incluye 2.625 mujeres con carcinoma de
mama invasivo con biopsia del ganglio centinela negativa o
positiva solo para células aisladas o micrometástasis, muestra que
la administración de quimioterapia adyuvante tras la identificación de células aisladas o de micrometástasis disminuye la tasa de
recurrencias y la supervivencia libre de enfermedad en los cinco
años posteriores23.
La incidencia de afectación metastásica en otros ganglios
axilares, una vez realizada la LAC, cuando el ganglio centinela
mostró afectación por micrometástasis únicamente, si bien
depende en gran medida del tipo de técnica empleada en el
estudio del ganglio centinela, se sitúa en torno al 10% cuando se
utilizan cortes seriados y tinciones IHQ24. Ello ha dado lugar a que
se plantee la posibilidad de evitar la linfadenectomı́a axilar en
este grupo de enfermas, cuando la técnica histológica empleada
ha sido la óptima, en favor de abordajes menos agresivos. Una
posible alternativa serı́a tratar mediante radioterapia externa a
estas enfermas, lo que en la actualidad se considera una
alternativa válida para el tratamiento de la axila en estadio N1
siempre que no se pueda realizar disección axilar25, dado que el
riesgo de recaı́da parece ser muy escaso en los estadios
pN1mic(sn) a la vista de los resultados obtenidos en el ensayo
clı́nico ALMANAC (Axillary Lymphatic Mapping Against Nodal
Axillary Clearance)26,27.
La selección de aquellas enfermas con un mayor riesgo de
afectación del resto de la axila, mediante el uso de nomogramas,
con vistas a que sean sólo ellas las que reciban un tratamiento
más agresivo, de los que el más utilizado es el propuesto por el
Memorial Sloan-Kettering Center28, se plantea como una posibilidad intermedia entre dejar la axila sin tratamiento más allá de
la biopsia del ganglio centinela y realizar sistemáticamente
LAC29–31. Ası́, al tenerse en cuenta datos propios del tumor como
el tamaño, grado histológico, presencia o no de infiltración
linfovascular, expresión de receptores estrogénicos o el número
de ganglios afectados, podrı́a reservarse el uso de tratamientos
más agresivos únicamente para aquellas enfermas con un mayor
riesgo de recaı́da.
Los resultados obtenidos en nuestra serie muestran unos
valores dentro del rango encontrado en otras publicaciones en
cuanto a incidencia de micrometástasis, células aisladas y
macrometástasis en el vaciamiento de aquellas enfermas con
axilas afectadas por micrometástasis en el ganglio centinela32, a
pesar de que el escaso número absoluto de enfermas afectadas
sólo por micrometástasis (17) y el breve perı́odo de seguimiento
de algunas de ellas no permiten obtener datos concluyentes
en cuanto a la incidencia real en la población general ni al ı́ndice
de recaı́das locales o sistémicas. No obstante, cabrı́a destacar
el elevado porcentaje de ganglios centinela positivos que
sólo presentan micrometástasis (42% del total de ganglios
centinela positivo), lo que atribuimos al uso sistemático de
ecografı́a y PAAF durante el estudio inicial de la enfermedad, lo
que sin duda resta un gran número de biopsias de ganglio
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centinela ya afectados por macrometástasis ecográficamente
detectables. Igualmente, la selección de enfermas en estadios
iniciales de la enfermedad, unido al empleo de esta técnica,
explica el hecho de que ninguna enferma haya sido catalogada
como en estadio superior a pN1a.
Por último, se espera que el resultado de los estudios
prospectivos actualmente en marcha, centrados en la comparación de los resultados de la LAC frente a la realización únicamente
de la biopsia del ganglio centinela33,34, o los resultados del
uso de la radioterapia en el manejo de la enfermedad axilar35
contribuyan a arrojar luz sobre estos asuntos, orientando hacia un
tratamiento más seguro y menos agresivo para estas enfermas.
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