Factores Patológicos

cfc
centro de farmacología clínica
Departamento de Farmacología y Terapéutica
Facultad de Medicina
U.A.M.
FACTORES QUE MODIFICAN LA
RESPUESTA A LOS FARMACOS.
Factores Patológicos
Situaciones Patológicas
Enfermedad Hepática.
Enfermedad Renal.
Insuficiencia Cardíaca.
Pacientes Críticos
Situación nutricional, Obesidad.
Generalidades
Aclaramiento
Capacidad de un órgano para eliminar
un fármaco, expresada como el volumen
de plasma que ese órgano es capaz de
“limpiar” por unidad de tiempo.
Unidades: volumen/tiempo (ml/min)
Clh = Qh x Eh
Generalidades
Tasa de Extracción
Medida de la eficiencia del hígado al retirar
un fármaco de la circulación sanguínea.
Eh =
Ca - Cv
Ca
Fármacos con Alta Tasa de Extracción, Eh = 0,7-0,8
Fármacos con Baja Tasa de Extracción, Eh < 0,3
Estimación del aclaramiento hepático
Dos casos extremos:
Fármacos con metabolismo restrictivo:
Q >> fu * CLint
CLh = fu CLint
Si fu < 5-10%
Si fu > 20-30%
Unión sensible
Unión insensible
Fármacos con metabolismo no-restrictivo: fu * CLint >> Q
CLh = Q
Generalidades
Fármacos Flujo-Dependientes
Alta Extracción ± Unión a Proteínas.
Baja Extracción + Unión a Proteínas .
(90-95%)
La Unión a proteínas modifica el Aclaramiento.
Baja Extracción + Unión a Proteínas .
(<80%).
La Unión a Prot. NO modifica el Aclaramiento.
Generalidades
Velocidad de Eliminación
Cl
Ke =
Vd
Enfermedad Hepática.
Farmacocinética
Absorción - Biodisponibilidad.
Efecto Primer Paso: Metabolismo.
Fármacos con efecto de Primer Paso y Aumento en
la biodisponibilidad
Clometiazol
Labetalol
Meperidina
Metoprolol
Verapamilo
Enfermedad Hepática.
Distribución - Unión a Proteínas.
Hiperbilirrubinemia.
Síntesis de Albúmina.
Alfa 1-Glicoproteína.
Afinidad por Albúmina.
Fármacos más Afectados.
Elevada Unión a Proteínas.
Bajo Volumen de Distribución.
Baja Tasa de Extracción.
Enfermedad Hepática.
Fármacos cuya Unión a Proteínas está REDUCIDA
en la Enfermedad Hepática
Ac. Valproico
Clonazepam
Fenilbutazona
Fenitoína
Propranolol
Salicilatos
Sulfadiazina
Tolbutamida
Verapamilo
Modificación de la distribución:
penetración de cimetidina en el SNC
From Schentag JJ, et al. Clin Pharmacol Ther 1981;29:737-43
Enfermedad Hepática.
Excreción Renal.
Retención Agua y Sodio.
Disminución del Aclaramiento (No relac con Cr Sérica).
Metabolismo
Factores del Metabolismo Hepático:
Flujo Sanguíneo.
Unión a Proteínas.
Masa Hepática.
Actividad Microsomal/Fracción de Extracción.
Efecto de la enfermedad hepática en
las diferentes vías metabólicas
Enfermedad Hepática.
Cambios en los factores que influyen en el Metabolismo de Fármacos
en Hepatopatías
Enfermedad
Flujo Sang.
Masa Hep.
Act. Microsom.
Alb.
Bil.
Cirrosis
Moderada
Grave
N
N
N
N
Hepatitis
Vírica
N
N
N
N
Alcohólica
N
N
N
Cambios cinéticos en la enfermedad
hepática
Cambios cinéticos en la enfermedad
hepática
Enfermedad Hepática.
Excreción Biliar.
Fármacos con Excreción biliar y Recirculación Enterohepática.
Excreción Biliar de algunos Fármacos.
Fármaco
Acebutol
Ampicilina
Carbenoxolona
Cefamandol
Cefoperazona
Cloramfenicol
Clortetraciclina
Desmetilclortetraclina
Digitoxina
Digoxina
Doxiciclina
Estradiol
5-Fluoracilo
Hidrocortisona
Indometazina
Metronidazol
Nafcilina
Pivampicilina
Practolol
Rifampicina
Terbutalina
Testosterona
Vincristina
BILIS/PLASMA
60-100
8.8
%Dosis/Tiempo
6%/24h
50-70%/24h
6.4
2.0
4.0
20-30
20.0
8.8
19-36%/24h
2.7%/24h
7%/24h
16%/24h
4%/24h
52%/12h
2.0
4%/24h
15%/24h
1.3
19-60
2.0
4.0
23-40%/24h
25%/12h
3.0
13%/48h
22%/24h
Enfermedad Hepática.
Farmacodinamia
Aumento del Efecto sobre SNC.
Morfina.
Barbitúricos.
Clorpromacina.
IMAO.
Amitriptilina.
Aumento sensibilidad a Anticoag. Orales.
Disminución Efecto Diuréticos.
Ajuste de dosis en la enfermedad
hepática
El problema fundamental: no hay una
prueba de laboratorio o prueba
funcional que sea claramente útil para
guiar en el ajuste de dosis en la
insuficiencia hepática.
Hepatotoxicidad por fármacos
HEPATOTOXICIDAD AGUDA:
Directa
Idiosincrática
1.
2.
3.
Hepatocelular
Mixta
Colestásica
HEPATOTOXICIDAD CRÓNICA:
HCA
Fibrosis/cirrosis
Esteatonecrosis
Lesiones vasculares
Adenomas/Carcinomas
Hepatotoxicidad por fármacos
HEPATOTOXICIDAD AGUDA: Hepatocelular
Directa
Idiosincrásica
Metotrexato
Paracetamol
Salicilatos
Tetraciclinas
Ácido tienílico
Cimetidina
Disulfiram
Fenitoína
Halotano
Isoniazida
Ketoconazol
Metildopa
Pirazinamida
Progabida
Propiltiouracilo
Quinidina
Salicilatos
Valproato
Hepatotoxicidad por fármacos
HEPATOTOXICIDAD AGUDA: Mixta
Directa
Idiosincrásica
Ciclosporina
Alopurinol
Amitriptilina
Captopril
Carbamazepina
Fenilbutazona
Ibuprofeno
Imipramina
Indometacina
Naproxeno
Ranitidina
Sulfamidas
Hepatotoxicidad por fármacos
HEPATOTOXICIDAD AGUDA
Colestásica (sin hepatitis)
Directa
Idiosincrásica
Azatioprina
Novobiocina
Clorpromazinaa
Clorpropamida
Cloxacilina
Dextropropoxifeno
Eritromicina
Nitrofurantoína
Hepatotoxicidad por fármacos
Mecanismos de eliminación renal
I. Filtración glomerular
Afecta a todos los fármacos y metabolitos de tamaño molecular
apropiado.
Influenciado por la unión a proteinas (f= fracción libre)
Tasa de filtración = GFR x f x [Fármaco]
II. Secreción tubular
No influido por la unión a proteinas.
Puede estar influida por mecanismos de competición con otras
sustancias.
Ejemplos:
Fármacos activos:
Ácidos: penicilinas
Bases: procainamida
Metabolitos: glucurónidos, hipuratos, etc.
Mecanismos de eliminación renal
III. Reabsorción por difusión no-iónica
Afecta a ácidos bases y débiles.
Importante si la excreción del fármacos libre es la
vía de eliminación principal.
Ejemplos:
Acidos débiles: fenobarbital
Bases débiles: quinidina
IV. Reabsorción activa:
Afecta a iones (no probado para otros fármacos)
Ejemplos: iones fluoruro y bromuro, litio
Cambios farmacocinéticos en la
insuficiencia renal
Absorción-Biodisponibilidad.
Distribución-Unión a proteinas.
Metabolismo.
Eliminación.
Farmacocinética en insuficiencia renal
Absorción - Biodisponibilidad
Alt Eq. Acido-Base
Disminución
D-xilosa
Furosemida
Pindolol
Sin Modificación
Cimetidina
Ciprofloxacino
Codeina
Digoxina
Labetalol
Trimetroprím
Sulfametoxazol
Incremento
Dextropropoxifeno
Dihidrocodeina
Oxprenolol
Propranolol
Salicilatos
Farmacocinética en insuficiencia renal
Distribución - Unión a Proteínas.
1)
Albúmina Plasmática.
Inhibidores Endógenos.
Competición con metabolitos.
2)
α-1-Glicoproteína
Unión a Proteínas
Fármacos Básicos
Unión a Proteínas Fármacos Acidos
Aumento de Vd y Cl
3)
Unión Tisular
Digoxina
Vd
Farmacocinética en insuficiencia renal
Cambios en la UP en pacientes urémicos
Fármacos ácidos con UP
disminuida:
AINEs
AEs:
Ac. Valpróico
DPH
Sulfamidas
Cefalosporinas
MTX
Fármacos básicos con UP
aumentada:
Aprindina
Cimetidina
Clonidina
Disopiramida
Fentanilo
Lidocaína
Morfina
Moxaprindina
Oxazepam
Propafenona
Propranolol
Quinidina
Zolpidem
Farmacocinética en insuficiencia renal
Metabolismo
La actividad enzimática microsomal es
menor en la IRC. (Experimental).
El Aclaramiento NO RENAL de algunos
fármacos, en humanos, es menor en la
IRC.
Efecto de la IRC sobre el
Aclaramiento No Renal .
Efecto de la IRC sobre el Aclaramiento No Renal y sobre el
Aclaramiento Total de Algunos Fármacos.
Fármaco
Aciclovir
Aztreonam
Bumetanida
Captopril
Cefotaxima
Cimetidina
Codeina
Imipenem
Metoclopramida
Procainamida
Verapamil
CL NO RENAL(%)
-55
-33
+57
-50
-50
-62
-17
-85
-66
-60
-54
CL TOTAL(%)
-90
-74
-33
-65
-71
-80
-27
-77
-72
-82
-41
Eliminación y Excreción
Tres Procesos:
Filtración Glomerular.
Secreción Tubular.
Reabsorción Tubular.
Fármacos con secreción tubular
Acidos:
Acetazolamida
Acetilsalicílico
Penicilinas
Cefalosporinas
Espironolactona
Fenilbutazona
Fenobarbital
Furosemida
Probenecida
Sulfamidas
Sulfinpirazona
Tiazidas
Bases:
Amitriptilina
Anfetaminas
Dopamina
Etambutol
Meperidina
Morfina
Procainamida
Quinidina
Fármacos con reabsorción tubular pasiva
Acidos:
Fenobarbital
Salicilatos
Sulfamidas
Bases:
Anfetaminas
Antidepresivos
tricíclicos
Acebutolol
Atenolol
Fenciclidina
Quinina
Tocainida
Fármacos eliminados por filtración
glomerular
Aminoglucósidos.
Vancomicina.
Cefalosporinas.
Metotrexate.
Anfotericina B.
Digoxina.
Atenolol.
Principios de utilización de los fármacos
en pacientes con IR
Necesidad del tratamiento
farmacológico.
Selección del fármaco más adecuado:
Evidencias adecuadas de uso
Eficacia
Seguridad en IR (evitar nefrotóxicos)
Evaluación de la función renal.
Ajuste de la dosis
Monitorización
Ajuste de dosis en I.R.
Se basa en la posibilidad de determinar el grado de
deterioro de la función renal mediante la
determinación de un marcador: creatinina sérica (y
su aclaramiento).
Creatinina es útil como marcador de la filtración
glomerular.
Otros marcadores: cistatina.
Recomendación:
Fracción excretada inalterada >30%
Metabolito activo?
Estrecho rango terapéutico
Inactivación renal? (glucagon, imipenem)
Alteración farmacodinámica?
Insuficiencia Renal.
Hipótesis de la NEFRONA INTACTA
La alteración de la función renal podría cuantificarse mediante
una medida de la filtración glomerular.
Sin embargo hay datos para suponer que diferentes
Enfermedades Renales afectan a las 3 funciones de forma
diferente.
Cálculo del Clcr en base a la cifra de
Cr sérica y al peso ideal
Hombres:
Clcr = (140 – Edad) x Peso Ideal
72 x Crser
Mujeres:
Clcr = (140 – Edad) x Peso Ideal x 0,85
72 x Crser
Ajuste de dosis en la I.R.
Ajuste de dosis en la I.R.
Ajuste de dosis en la I.R.
Ajuste de dosis en la I.R.
Cambio farmacodinámicos en la IR
Efecto de Anticoagulantes.
Riesgo de Hiperpotasemia con Diuréticos
Ahorradores de Potasio.
Riesgo de Hipoglucemia con Sulfonilureas.
Efectos anticolinérgicos de Clorpromazina.
Efectos depresores de Opiaceos y Sedantes.
Sensibilidad a Fármacos Nefrotóxicos.
Fármacos con metabolitos de eliminación
renal
Efecto de la Diálisis en la Eliminación
de Fármacos
Hemodiálisis.
Hidrosolubilidad.
Tamaño-Peso Molecular (<500 Daltons).
Flujo del dializado y Sanguíneo.
Superficie de la Membrana.
Tipo de Filtro (Alto Flujo>>>Convencional).
Unión a Proteínas.
Volumen de Distribución.
Diálisis Peritoneal Continua.
Aclaramientos bajos pero clínicamente significativos
(Aminoglucósidos, Cefalosporinas).
Biodisponibilidad de fármacos administrados por vía
peritoneal.
Factores locales (Peritonitis).
A. Atkinson and G. Susla
Fármacos nefrotóxicos
Tipos de nefrotoxicidad:
Lesiones tubulares
Glomerulonefritis agudas
Nefritis intersticial
Necrosis papilar
Nefropatía obstructiva
Fármacos con alto riesgo de nefrotoxicidad:
Aminoglucósidos.
Anfotericina B.
Ciclosporina y Tacrolimus.
IECAs
AINEs
Contrastes radiológicos
Toxicidad renal por fármacos
1. Insuficiencia renal
aguda
AINE
Dextranos de bajo peso
molecular
(si hay hipovolemia o
shock)
Diazóxido
Inhibidores de la ECA
(hipovolemia)
Opioides (dosis altas)
2. Lesión tubular
Aminoglucósidos
Anfotericina B
Cefalotina
Ciclosporina
Cisplatino
Colistina
Contrastes radiológicos
Litio
Paracetamol
Polimixina B
Toxicidad renal por fármacos
3. Lesión glomerular
(proteinuria, síndrome nefrótico glomerulonefritis)
Captopril
Dapsona
Fenoprofeno
Halotano
Heroína
Hidralazina
Indometazina
Litio
Oro
Penicilamina
Piroxicam
Probenecid
Trimetadiona
4. Nefritis intersticial y vasculitis
AINE
Alopurinol
Cefalotina
Contrastes
Fenandiona
Meticilina
Metoxiflurano
Rifampicina
Sulfamidas
5. Necrosis papilar
Analgésicos (abuso crónico a altas
dosis)
Toxicidad renal por fármacos
6. Alteraciones de la función
tubular
Acetazolamida
Anfotericina B
Tetraciclinas caducadas
8. Nefrocalcinosis
Acetazolamida (uso
crónico)
Vitamina D (sobredosis
con hipercalciuria)
7. Nefropatía obstructiva
Aciclovir
Ciprofloxacino
Metotrexato
Sulfamidas
9. Nefropatía por ácido úrico
Citotóxicos (en linfomas y
leucemias)
Tiazidas (con bajos pH
urinarios)
Situaciones Patológicas. Insuficiencia
Cardiaca.
Farmacocinética
Absorción
Disminución Flujo Sanguíneo y motilidad Intestinal.
EDEMA DE MUCOSA INTESTINAL
Disminución de Cmax
Retraso en Tmax
Sin cambios en AUC
Situaciones Patológicas. Insuficiencia
Cardiaca.
Farmacocinética
Reducción Flujo Sanguíneo Hepático.
Disminución de la Absorción IM y SC.
Distribución
VD de Disopiramida, Lidocaina y Quinidina (2540%).
Sin Modificación en Digoxina y Teofilina.
VD de fármacos Hidrosolubles,si hay EDEMA
(AMG).
.
Situaciones Patológicas. Insuficiencia
Cardiaca.
Eliminación Renal.
Bajo Gasto e Insuficiencia Renal Prerrenal.
Metabolismo Hepático.
20-40% en el flujo Hepático y del aclaramiento
de los fármacos dependientes de este factor
.
Situaciones Patológicas. Insuficiencia
Cardiaca.
Farmacodinamia.
Hipoperfusión Tisular.
Congestión y Edema.
Alt. Hidroelectrolíticas.
Acidosis
Sensibilidad Arritmogénica
Dx, Antiarrítmicos, L-Dopa,
ADT.
.
Contractilidad Miocárdica
b-Bloq, Verapamilo,
Disopiramida, Procainamida.
Situaciones Patológicas.
Obesidad.
Farmacocinética
ABSORCION:
Sin datos Suficientes.
DISTRIBUCION
Aumento Gasto Cardíaco
Aumento Volumen Sanguíneo.
Aumento masa de varios Organos.
Aumento de la masa Adiposa.
Modificación en Proteinas de Transporte: Albúmina
α-1-Glicoproteína
Lipoproteínas
Liposolubilidad del Fármaco, Factor Determinante.
Situaciones Patológicas.
Obesidad.
METABOLISMO HEPATICO:
Fase I: Antipirina, Fenitoina, Cafeina, Alprazolam .
Ibuprofeno, Nitrazepam, Prednisolona
.
Fase II: Glucuronación (Lorazepam, Oxacepam) .
Sulfatación (Paracetamol) .
Acetilación (Procainamida) .
ELIMINACION RENAL:
Filtración Glomerular:
Vancomicina, AMG.
Secreción Tubular:
Procainamida.
Cimetidina.
Cefotaxima.
Situaciones Patológicas.
Obesidad.
Otras Situaciones Patológicas
Relevantes
Pacientes críticos.
Politraumatismos.
Pacientes post-quirúrgicos.
Quemados.
Fibrosis quística.
Otros trastornos nutricionales.
Situaciones Patológicas.
El Paciente Crítico.
Aparato Digestivo
Alt. Motilidad Intestinal:
Hipomotilidad:
Postquirúrgica.
Sepsis, Fallo Multiorgánico.
Fármacos (opiaceos).
Hipermotilidad
Alt. Medio Acido:
Tratamiento con Antisecretores.
Disfunción pancreática Exocrina.
Alt. Dietéticas:
Malnutrición
déficit proteínas de Transporte.
Situaciones Patológicas.
El Paciente Crítico.
HIGADO - METABOLISMO
Aproximadamente 50% de pacientes críticos tiene algún grado de
disfunción hepática, con consecuencias sobre el aclaramiento de
Fármacos.
Reducción de la Act. Enzimática Hepatocelular.
Hipoxemia.
Inhibición Act. CYP450: Sepsis, Fallo Multiorgánico.
Interacciones con otros Fármacos.
Disminución Flujo Sanguíneo Hepático.
Aumento en Síntesis de Reactantes de Fase
Aguda hepáticos.
Situaciones Patológicas.
El Paciente Crítico.
FALLO CARDIOVASCULAR
FARMACOCINETICA
Disminución del Flujo Renal y Hepático.
Reducción de la Absorción Enteral de Fármacos.
Aumento del Volumen de Distribución, por
retención homeostática de fluidos.
Alteración de la Permeabilidad de Membranas
Biológicas.
Alteraciones de la Perfusión.
Situaciones Patológicas.
El Paciente Crítico.
FRACASO RENAL
FARMACOCINETICA
Excreción de Fármacos y Metabolitos, Activos o No.
Reducción de la excreción de líquidos y Aumento del
Volumen de Distribución.
Alteraciones del equilibrio Acido-Base que modifican
el paso a través de Barreras Celulares y
condicionan la Distribución de Fármacos en
compartimentos.
Situaciones Patológicas.
El Paciente Crítico.
FRACASO RESPIRATORIO
Hipoxemia e incapacidad metabólica Hepática.
Alteraciones del equilibrio ácido-base renal y
alteraciones de la Eliminación Pasiva Renal.
Aumento del Volumen de Distribución (Retención de
fluidos, Bajo Gasto cardíaco).
Alteraciones Farmacocinéticas mediadas por
Oxigenación Extracorpórea.
Situaciones Patológicas.
El Paciente Crítico.
ALTERACIONES FUNCIONALES DEL SNC
No afectan directamente a los procesos
Farmacocinéticos.
Las alteraciones de la ventilación pueden producir
alteraciones del equilibrio ácido-base.
Algunos fármacos (opiaceos, anticomiciales) pueden
producir efectos que afecten a otros.
Situaciones Patológicas.
El Paciente Crítico.
RECOMENDACIONES
Evaluar cuidadosamente la Situación Clínica.
Revisión de la Literatura.
Aplicar los principios farmacológicos generales de
elección de pauta y tratamiento.
Utilizar la Monitorización Terapéutica.
Monitorizar la respuesta Farmacodinámica.
Comparar los datos poblacionales con los del
paciente.