Entender las causas genéticas de la diabetes

N u ev o s e n fo q u e s
Entender las causas genéticas
de la diabetes
` Tony Merriman
Las personas desarrollan diabetes tipo 1 cuando su sistema
variaciones genéticas comunes de los
inmune busca y destruye las células ß del páncreas, productoras
genes que controlan el reconocimiento
de sustancias químicas propias o extrañas
de insulina. La interacción de los factores medioambientales
gracias a las proteínas de la superficie
con una serie de variantes genéticas tiene como resultado la
celular del sistema inmune (los genes
alteración del sistema inmune, que provoca la afección. En
este artículo, Tony Merriman nos habla de los enfoques que
se utilizan para identificar los genes que hacen que una
persona sea susceptible de desarrollar diabetes tipo 1.
>>
MHC). Éstos juegan un papel fundamental
en la activación del sistema de defensa
inmune del organismo, ayudando a
identificar antígenos potencialmente
dañinos.
( )
La diabetes es una
afección genética
compleja que es
especialmente difícil de
comprender.
Encontrar los genes
realizar intervenciones que sean eficaces
La diabetes y sus complicaciones tienen
cuando se apliquen antes de la aparición
fuertes determinantes genéticos.
de marcadores de riesgo más
Mientras que, por un lado, la diabetes
convencionales, tales como los
Más recientemente, otros enfoques,
parece desarrollarse como resultado
antecedentes familiares de diabetes tipo
basados en la herencia de partes del
de muchos factores, como los
1 y la presencia de anticuerpos en la
genoma humano en asociación con la
medioambientales, prácticamente todas
sangre dirigidos contra las células beta
diabetes, se han utilizado para apuntar a
las formas de la afección parecen tener
de los islotes.
genes no sospechosos que determinan la
susceptibilidad de desarrollar diabetes
influencias genéticas. Están involucrados
varios genes, haciendo de la diabetes
En la diabetes tipo 1, el proceso inmune
tipo 1. Los éxitos futuros dependerán de
una afección genética compleja que es
de destrucción está influido por los
grandes estudios realizados con familias
particularmente difícil de comprender.
genes que controlan el sistema inmune.
con diabetes y un mejor conocimiento
Se utilizó un método conocido como el
de la compleja arquitectura genética de
Los cálculos del riesgo genético de la
‘enfoque del gen candidato’ (adivinar a
los humanos modernos.
diabetes tipo 1 ayudarán a dirigir las
partir de su funcionamiento qué genes
medidas preventivas hacia aquéllos
conocidos podrían estar involucrados)
Genes candidatos
niños que corran un mayor riesgo de
para demostrar que los genes más
Los genes candidatos, escogidos porque
desarrollar la afección. Esto resulta
fuertes que predisponen al paciente a
su producto proteico podría
especialmente importante si pensamos
desarrollar diabetes tipo 1 son
probablemente jugar un papel en el
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inactivación tímica, el sistema inmune
podría atacar a las células beta, con el
riesgo de producir diabetes.
Insulitis: un islote pancreático (las
células ß están teñidas de rojo)
está siendo invadido por linfocitos T
(teñidos de verde), proceso
irreversible hasta la fecha y que
provoca diabetes tipo 1.
Se sabe que las personas con la versión
del gen de insulina que no predispone a
la diabetes tienen más insulina en el
timo.También se sabe que la variante
del MHC-DRB1 DR2, que protege
ante la diabetes tipo 1, es capaz de unir
moléculas similares a la insulina con más
proceso de la enfermedad, se pueden
de reconocer otras células sanguíneas,
poner a prueba para ver si existe una
los linfocitos T. Dependiendo de la
asociación con la misma. En 1974, se
situación, el linfocito T, por decirlo de
variantes protectoras tanto del gen
descubrió que variantes concretas de los
algún modo, se activa o se inactiva. Este
MHC-DRB1 como del de la insulina
genes MHC iban asociadas a la diabetes
tipo de actividad de los linfocitos T es
mejora la capacidad de una persona
tipo 1. Esta asociación es fuerte; las
el eje de enfermedades autoinmunes
de inactivar los linfocitos T que actúan
personas que han heredado estas dos
(autolesiones) como la diabetes tipo 1, y
contra la propia insulina en el timo. Esto
variantes al mismo tiempo (conocidas
por lo tanto un gen que tenga un efecto
sucede porque se produce más insulina
como DR3 y DR4) tienen un riesgo entre
crítico sobre los linfocitos T afectará a
tímica, y esto está estrechamente
10 y 20 veces superior de desarrollar la
dichas enfermedades.
relacionado con la variante del MHC-
afección. Otras personas, que han
heredado la variante DR2, tienen una
fuerte protección ante la diabetes tipo 1.
Unos 10 años más tarde, se detectó una
asociación del gen de la insulina con la
diabetes tipo 1. Esta asociación parece
deberse a la repetición de parte del ADN
en la región del gen de la insulina que
avidez. Esta y otras pruebas han llevado
a la hipótesis de que la herencia de las
DRB1 DR2. Esto significa que los
(
Si el linfocito T
reconoce un antígeno
procedente de una
célula beta pancreática
(quizá un fragmento de
insulina), el sistema
inmune podría atacar a
las células beta.
)
linfocitos T autorreactivos se destruyen
mejor. Sin embargo, la manera en la que
las variantes DR3 y DR4 predisponen al
desarrollo de diabetes tipo 1 está menos
clara, aunque parece implicar una ruptura
de la regulación de la tolerancia a los
componentes celulares beta por parte
del sistema inmune.
controla los niveles de actividad genética
de la misma; las personas con más
En la glándula timo de un niño, que
repeticiones están más predispuestas a
es donde el sistema inmune aprende a
El CTLA-4, un gen candidato
posicional
desarrollar diabetes tipo 1. La asociación
tolerarse a sí mismo, los linfocitos T se
Mientras que la información sobre
de los genes MHC y de la insulina con la
inactivan cuando reconocen un auto-
asociación genética del MHC y la insulina
diabetes tipo 1 ha visto ahora su réplica
antígeno. Sin embargo, en el resto del
ha llevado a pistas importantes acerca del
en muchas poblaciones distintas.
sistema inmune, los linfocitos T se
mecanismo de desarrollo de la diabetes
activan si reconocen un antígeno. Si
tipo 1, está claro que muchos genes que
Traducir la información genética
en conocimiento de la etiología
este antígeno es consecuencia de una
controlan otros pasos dentro del
infección, el linfocito T se activará para
proceso de la enfermedad aún quedan
Los genes MHC, asociados a la diabetes
combatir dicha infección. Sin embargo, si
por descubrir. Por ello, se está utilizando
tipo 1, codifican moléculas que están
el antígeno se deriva de las células beta
una poderosa y novedosa estrategia, el
presentes sobre la superficie celular en
pancreáticas (quizá un fragmento de
‘enfoque del candidato posicional’. Estos
el sistema inmune, dando a dichas
insulina) y es reconocido por un linfocito T
genes son seleccionados en base a su
células una identidad que son capaces
en circulación que ha escapado de la
posición en el mapa genómico, utilizando
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posiciones ya implicadas en la
Dentro de esta región el gen CTLA-4
ICOS) para ver si iban asociados a
susceptibilidad de desarrollar diabetes
era un candidato fuerte, debido a que su
la diabetes tipo 1.1 El gen CD28 en
tipo 1.
producto proteico está involucrado en el
concreto era un fuerte candidato de
control de la actividad de los linfocitos T.
la diabetes tipo 1. Como el CTLA-4, su
Como mejor se ilustra el enfoque del
Las variantes del CTLA-4 ya habían sido
producto está implicado en la regulación
candidato posicional es mediante la
asociadas previamente, si bien de manera
de la activación de los linfocitos T.
revisión de la reciente identificación del
inconsistente, a la diabetes tipo 1, en
gen CTLA-4 como gen que determina
una serie de poblaciones. La cuestión
Sin embargo, se averiguó que las
la susceptibilidad de desarrollar diabetes
fundamental era si el CTLA-4 era
variantes mejor asociadas de los tres
tipo 1.1 La región del genoma que
realmente el gen implicado o tan sólo
genes se encontraban en el gen CTLA-4.
contiene el gen CTLA-4 fue identificada
un vecino cercano del verdadero gen
Por lo tanto, el CTLA-4 pertenece ahora
a mediados de los años 90 como región
de susceptibilidad.
al club exclusivo de los ampliamente
vinculada a la diabetes tipo 1, ya que
aceptados determinantes de
cuando dos hermanos tenían la afección
Con el fin de responder esta pregunta,
susceptibilidad de desarrollar diabetes
tendían ambos a heredar esta misma
se analizaron variaciones del CTLA-4 y
tipo 1. Las variantes del CTLA-4
región genómica.
de los genes flanqueantes (CD28 e
asociadas a la diabetes tipo 1 están
>>
Los anticuerpos son proteínas que fabrica el organismo con el
fin de protegerle de sustancias ‘extrañas’ como las bacterias o
los virus. Las personas desarrollan diabetes tipo 1 cuando su
organismo fabrica anticuerpos que atacan y destruyen las
propias células ß del páncreas, productoras de insulina.
Los antígenos son las toxinas, las bacterias y las células de los
órganos transplantados. Estimulan la producción de anticuerpos.
Moléculas similares a la insulina pueden actuar como antígenos
si el sistema inmune no está programado adecuadamente para
reconocerlas como propias.
El timo es una pequeña glándula situada tras el esternón,
prominente en los niños. Está compuesta principalmente por
tejido linfático y sirve como lugar de diferenciación de los
linfocitos T.
El objetivo del Proyecto HapMap es desarrollar un mapa
detallado (haplotipo) del genoma humano. Se espera que el
HapMap sea un recurso clave para ser utilizado por los
investigadores a la hora de detectar genes que influyan en la
salud, la enfermedad y la respuesta a los medicamentos y a los
factores medioambientales. La información procedente del
http://www.hapmap.org/ si quiere saber más sobre el Proyecto.
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© okapia
Proyecto estará disponible de manera gratuita. Visite
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problema. Como resultado, los genetistas
tan sólo necesitarán identificar cambios
de cinco o seis puntos en el ADN para
La actividad de linfocitos T
es central en enfermedades
autoinmunes como la diabetes
tipo 1.
capturar la mayoría de las versiones de
un gen concreto que en potencia irían
asociadas a la enfermedad. Además, la
utilización de poblaciones de mayor
tamaño en las cuales las personas con
diabetes son comparadas con grupos de
diabetes tipo 1 entre poblaciones
control (estudios de casos con cohorte
distintas, tres conclusiones son
de control) dará una mayor capacidad
inevitables:
científica a este tipo de estudio.
Š Algunas de las regiones de >20
( )
Cabe esperar nuevos
éxitos en la
identificación de genes
determinantes de la
diabetes tipo 1 durante
los próximos 5 años.
presentarán vínculos falsamente
contenidas dentro de una región del
gen que influye en la estabilidad del
mensajero trascrito desde el gen (su
positivos.
Š El resto serán genuinos pero se
detectarán por ‘suerte’
ARNm). Esto parece afectar los niveles
Š Queda un número desconocido de
de proteína del CTLA-4, y podría tener
regiones genómicas que no se han
una amplia gama de efectos sobre la
detectado.
Optimismo
regulación del sistema inmune.
Esto difícilmente puede ser una base
La reciente demostración de que es
Futuro y proyectos
ideal sobre la cual seleccionar las
posible la clonación posicional de un gen
Se han desarrollado rastreos de todo el
‘mejores’ regiones genómicas para
de susceptibilidad de desarrollar diabetes
genoma en la última década en busca de
localizar los recursos necesarios a la
tipo 1 de efecto débil (CTLA-4) da lugar
regiones genómicas que se compartan en
hora de identificar los genes de
al optimismo. Cabe esperar nuevos
exceso (vinculadas) entre hermanos con
susceptibilidad de diabetes tipo 1
éxitos en la identificación de genes
diabetes tipo 1. Dichos rastreos han
mediante la utilización del método del
determinantes de la diabetes tipo 1
identificado una gran cantidad (>20) de
candidato posicional. Por lo tanto, la
durante los próximos 5 años.
regiones que pueden contener genes de
Fundación para la Investigación de la
susceptibilidad de desarrollar diabetes
Diabetes Juvenil está patrocinando una
tipo 1.2 Estas regiones por lo general han
cooperación mundial para reunir un
sido identificadas utilizando menos de
nuevo grupo de 2.500 familias en las que
` Tony Merriman
1000 parejas de hermanos. A pesar del
dos hermanos estén afectados. Estas se
Tony Merriman es Miembro Veterano de
considerable esfuerzo necesario para
sumarán a las 1.800 que ya hay
Investigación Genética del Departamento de
reclutar a estas personas, el conjunto
disponibles.
Bioquímica de la Universidad de Otago, en
Dunedin, Nueva Zelanda.
de familias es demasiado pequeño como
para detectar de manera fiable efectos
Mientras tanto, la identificación de más
genéticos débiles. Esto significa que, por
genes de susceptibilidad de desarrollar
lo general, los vínculos no se han
diabetes tipo 1 dependerá de si
repetido entre un estudio y otro.
superamos nuestros conocimientos
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Bibliografía
1
Ueda H, Howson JMM, Esposito L, Heward J, Snook H,
Chamberlain G et al. Association of the T-cell
regulatory gene CTLA-4 with susceptibility to
autoimmune disease. Nature 2003; 423: 506-11.
2
Redondo MJ, Eisenbarth GS. Genetic control of
autoimmunity in type 1 diabetes and associated
disorders. Diabetologia 2002; 45: 605-22.
inadecuados de la compleja variación
Mientras que esta falta de consistencia
genética en humanos. La información
puede explicarse mediante las diferencias
procedente del Proyecto HapMap del
de pasado genético y etiología de la
Genoma Humano ayudará a superar este
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