PATOGÉNESIS VIRAL

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PATOGÉNESIS VIRAL
Kenneth L. Tyler
Academic Press Encyclopedia of Virology 2e
Granoff, Alan.; Webster, Robert.
http://apresslp.gvpi.net/apvirol/lpext.dll?f=templates&fn=main-h.htm
Traducción y adaptación: Pedro E, Morán
Junio -2004
INTRODUCCIÓN
El término patogénesis deriva de dos palabras griegas y puede traducirse como “ el origen de
la enfermedad”. El estudio de la patogénesis viral, por lo tanto, implica el conocimiento de los
procesos mediante los cuales un virus produce enfermedad en el hospedador. Es importante
recordar que un virus puede ingresar y replicar en un hospedador, y aún inducir una respuesta
inmunológica, sin producir signos ni síntomas de enfermedad. Para muchos virus, la mayoría
de las infecciones, bajo circunstancias normales, son asintomáticas. La infección puede ser de
corta duración y auto limitada (aguda), puede ser de duración prolongada (crónica), o persistir
durante toda la vida del hospedador.
Para algunos virus, como el de la influenza, la infección aguda es seguida por la eliminación
del virus y la producción de inmunidad contra la reinfección por la misma cepa viral.
En otros casos, como en los herpes virus, la infección aguda es seguida por la persistencia del
virus en un estado no infeccioso denominado LATENCIA, a partir del cual puede haber
reactivaciones periódicas y diseminación.
Otro modelo de infección incluye infección aguda seguida por diseminación continua del virus
desde los tejidos infectados. En estos casos hay una falla en la respuesta inmune del
hospedador para eliminar completamente al virus. Esto puedo ocurrir como consecuencia de
las estrategias utilizadas por el virus para eludir los mecanismos de inmunidad del hospedador.
Dentro de esas estrategias se pueden mencionar: restricción de la expresión génica viral,
infección delimitada a sitios inmunologicamente privilegiados, rápida evolución de variantes
antigénicas virales, supresión o interferencia viral con las defensas celular, humoral o mediada
por citoquinas.
En el modelo clásico de la infección aguda, el daño celular ocurre como resultado directo de la
replicación y liberación de partículas virales. De todos modos, está ampliamente reconocido
que los virus también pueden producir enfermedad utilizando otros tipos de mecanismos, por
ejemplo mediante la inducción de neoplasias (oncogénesis), supresión del sistema inmune y
alteración de funciones celulares específicas sin necesidad de matar la célula blanco.
La patogénesis viral puede ser analizada como una serie de interacciones entre el virus y el
hospedador. Aunque los pasos específicos en este proceso pueden diferir de acuerdo al tipo de
virus y de hospedador, puede considerarse un esquema general aplicable a la mayoría de los
casos:
1- ingreso a un hospedador susceptible.
2- replicación para aumentar su población.
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3- diseminación desde el sitio de entrada hasta los tejidos blanco, donde se produce la
infección y el daño a poblaciones celulares u órganos en particular (producción de
enfermedad).
4- diseminación al ambiente.
5- persistencia en el ambiente.
6- transmisión a nuevos hospedadores recomenzando un nuevo ciclo.
Para una mejor comprensión de la patogénesis viral podemos considerar en forma particular,
cada uno de los pasos del ciclo de infección viral.
1 – INGRESO AL HOSPEDADOR
Las vías de ingreso al organismo mas comunes son: a través de la piel, tracto respiratorio,
tracto gastrointestinal, tracto urogenital y conjuntiva.
1. 1 - PIEL
En circunstancias normales la piel es una barrera efectiva contra la entrada de virus al
organismo. Las células queratinizadas muertas de la capa externa (estrato córneo) no son aptas
para la replicación viral. La infección puede iniciarse cuando un virus ingresa al hospedador a
través de heridas, o transportado mecánicamente a través del estrato córneo por mordeduras de
insectos o animales, o por elementos físicos como agujas.
La capa de epidermis, debajo del estrato córneo, contiene células vivas pero carece
fundamentalmente de vasos sanguíneos, linfáticos e inervación. Algunos virus, como los
papilomavirus, pueden llegar hasta esta capa y producir una patología localizada (papilomas o
verrugas). Raramente se diseminan produciendo enfermedad sistémica.
En el ejemplo mencionado, la infección se inicia en las células basales adyacentes a la
membrana basal que separa la epidermis de la dermis. Las partículas virales maduran
conjuntamente con la diferenciación de los queratinocitos, y avanzan en la medida que las
células migran desde epidermis hacia el estrato córneo. El ensamble de los viriones se produce
principalmente en los queratinocitos de la capa espinosa superior de la epidermis. Los viriones
maduros pueden localizarse en las células del estrato granuloso y son diseminados cuando el
estrato córneo se desprende.
Una inoculación mas profunda a través de la epidermis, puede introducir virus en la dermis, la
cual está ampliamente vascularizada (vasos sanguíneos, linfáticos y nervios), en el tejido
subcutáneo y en músculo. Estos tejidos son un buen sustrato para la replicación y subsiguiente
diseminación viral.
Las infecciónes a nivel de la dermis pueden ocurrir cuando un virus es transmitido por una
mordedura profunda, como ocurre con el caso del virus de la rabia.
1. 2 - TRACTO RESPIRATORIO
Algunos virus que inician la infección a nivel del tracto respiratorio, cumplen su ciclo
replicativo casi exclusivamente en las células de las mucosas (por ej. virus de la influenza y
parainfluenza), mientras que otros se diseminan en forma sistémica luego de una fase de
replicación primaria en los tejidos infectados inicialmente ( virus del sarampión y del moquillo
canino).
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Ambos grupos de virus pueden ingresar por medio de aerosoles producidos por tos o
estornudos, por transmisión de secreciones nasales infectantes en forma mecánica (contacto
nariz-mano-nariz) o por saliva (mediante el acto de lamido, beso o compartir utensilios
contaminados : bebederos, comederos, vasos, etc.).
El destino final de las gotas de saliva contaminadas está condicionado por factores
fisicoquímicos como son: el tamaño de las gotas, la temperatura y la humedad. Las partículas
mas grandes, generalmente son atrapadas en los cornetes y senos nasales, pudiendo originar
infecciones del tracto respiratorio superior. Las partículas mas pequeñas de 5 mm pueden
llegar hasta los espacios alveolares y producir infecciones en el tracto respiratorio inferior
(neumonías).
Los mecanismos de defensa del hospedador contra el inicio de la infección viral en el tracto
respiratorio son complejos. El proceso de filtración a nivel nasal reduce el número de
partículas (principalmente las de mayor tamaño). La acción del mucus y de las cilias también
colaboran para impedir el ingreso de las partículas virales (el mucus es producido por las
células caliciformes y expelido al exterior por la acción de batido de las células ciliadas del
epitelio). Los virus atrapados en el mucus son eliminados al exterior.
La infección viral puede ser facilitada por factores que comprometen la acción del sistema
mucociliar : polución ambiental, el humo de los cigarrillos etc.
El sistema inmune a nivel respiratorio incluye tejido linfoide asociado a bronquios y el tejido
linfoide de las tonsilas y adenoides. La IgA se encuentra en el tracto respiratorio superior, y su
deficiencia puede aumentar el riesgo de desarrollar infecciones a este nivel. La IgG, derivada
de la circulación sistémica, contribuye a la defensa antiviral en la porción inferior del aparato
respiratorio. La inmunidad celular es mediada por linfocitos intraepiteliales y macrófagos
alveolares y bronquiales.
1. 3 - TRACTO GASTROINTESTINAL
Los virus que ingresan a través del tracto gastrointestinal (TGI), deben ser resistentes a las
condiciones de acidez del estómago, a las sales biliares, a las enzimas proteolíticas del
intestino delgado y a la cobertura de mucus del intestino. También deben evitar la inactivación
por la IgA secretoria y la acción de los macrófagos y las células linfoides.
Los virus entéricos pueden producir enfermedades tanto asintomáticas como sintomáticas,
dependiendo del grado de lesión que ocasionen en el enterocito. Los virus que no producen
síntomas gastrointestinales significativos, pueden diseminarse causando infecciones sistémicas
(por ej. los poliovirus). Muchos virus entéricos pueden diseminarse en altos títulos por materia
fecal durante períodos prolongados aunque no produzcan enfermedad localizada. Las células
blanco para los virus entéricos incluyen los enterocitos maduros de las vellosidades
intestinales y las células inmaduras, en división, de las criptas. Algunos virus (reovirus,
picornavirus, astrovirus, retrovirus etc.), pueden infectar las células epiteliales especializadas
(células M) del tejido linfoide del intestino delgado (linfonodos agregados).
Cuando la infección viral involucra al epitelio de la vellosidades o a las células de la cripta se
producen síntomas locales: la destrucción de las microvellosidades de los enterocitos resulta
en malabsorción, y la consiguiente carga osmótica intraluminal culmina en diarrea.
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La infección de las células de las criptas (las que desarrollan a células de absorción), resulta
también en la pérdida de capacidad de absorción, produciendo diarreas.
La acción de ciertas proteínas virales, que actúan como toxinas secretorias, puede ser otro
mecanismo de producción de diarreas; por ej. la proteína NSP4 de los rotavirus produce una
estimulación hipersecretoria del enterocito culminando en diarrea. Otra consecuencia
importante de la infección en los enterocitos es la excreción de grandes cantidades de virus
por materia fecal; esta es la fuente de transmisión predominante de muchos virus entéricos
cuyos ciclos de infección son fundamentalmente fecal-oral.
La primera barrera que deben enfrentar los virus que ingresan por el tracto digestivo superior
es la acidez del estómago. Los virus deben ser resistentes a pH ácidos para “sobrevivir”en este
ambiente. Los efectos que causa la acidez sobre los virus pueden verse claramente en las
diferentes especies de picornavirus; por ej. los rinovirus son sensibles a los pH bajos, su
cápside es alterada liberándose el ARN, perdiendo así su infectividad. En contraste, otros
miembros de la familia picornaviridae son resistentes a esta degradación de la cápside y
pueden producir infecciones entéricas en condiciones de acidez (enterovirus).
Los virus que inician la infección a través de la vía entérica deben resistir también la
inactivación por la enzimas proteolíticas secretadas por las células gástricas y pancreáticas.
En realidad, la digestión proteolítica aumenta la infectividad de varios virus entéricos. Por ej.
el clivaje parcial de la proteína VP4 de los rotavirus, producido por las proteasas intestinales,
potencia la penetración directa del virión en el enterocito. En el caso de los reovirus, el clivaje
proteolítico de las proteínas de la cápside externa da como resultado la producción de
partículas subvirales infecciosas. Estas parecen desempeñar un rol fundamental en el inicio de
la infección intestinal siguiente. Por lo tanto, puede verse que en general los virus que originan
o producen una infección en el tracto intestinal, no son inactivados por las enzimas
proteolíticas; en realidad parece ocurrir lo opuesto: en muchos casos la acción proteolítica
sobre las proteínas de la cápside inducen cambios conformacionales en la partícula viral o
exponen nuevos determinantes funcionales de proteínas específicas, las que a su vez facilitan
eventos específicos (unión a receptores, fusión de membranas, ingreso a la célula, activación
transcripcional, etc.), en el ciclo de replicación viral.
Las sales biliares son otro factor importante en la inhibición del ingreso viral en el tracto
intestinal. Las envolturas de los virus son particularmente susceptibles a la digestión por la
acción de las sales biliares. La capacidad de las sales biliares para destruir la infectividad viral
era la forma de evidenciar la presencia de envolturas lipídicas, antes de que fuera posible la
observación directa de las ultraestructuras de las partículas virales,
A excepción de los coronavirus, la mayoría de los virus que inician la infección en el tracto
gastrointestinal son desnudos.
El sistema inmune entérico aporta otra importante defensa contra la infección viral. La
infección viral entérica induce una rápida producción de anticuerpos intestinales,
predominantemente IgA secretoria. Los virus entéricos inducen también la producción de
linfocitos T citotóxicos específicos y linfocitos T colaboradores. Estas células forman parte
del sistema de tejido linfoide asociado a intestino (GALT). La inmunidad celular (CD4 +
CD8+ células T) juegan un rol clave en eliminar la infección entérica.
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Los eventos celulares que dan base a la iniciación de la infección sistémica por virus entéricos
están comenzando a ser mejor comprendidos. Los reovirus y los poliovirus inicialmente se
unen a la superficie luminal de la células epiteliales especializadas (células M), que recubren
los agregados de tejido linfoide intestinal (linfonodos agregados). Luego los viriones son
transportados en vesículas a través del citoplasma de las células M y son descargados en el
tejido linfoide subepitelial, donde puede haber una primer replicación en células linfoides y
macrófagos.
1. 4 - SISTEMA GENITOURINARIO
Un importante número de virus tanto en animales como en humanos son transmitidos por vía
venerea. Durante el acto sexual pueden producirse pequeños desgarros o laceraciones en el
epitelio rectal, uretral o vaginal, permitiendo la entrada de virus como HIV, herpes o
papilomavirus. Entre los factores del hospedador que pueden inhibir el ingreso viral por estas
vías, se encuentran el mucus cervical, el pH de las secreciones vaginales, la composición
química y la acción de limpieza, por arrastre, de la orina y la presencia de IgA secretoria.
1. 5 – CONJUNTIVA
Aunque la conjuntivitis viral es una patología común, y puede presentarse como entidad
aislada o en asociación con otras infecciones sistémicas (por ej. moquillo canino, sarampión),
la conjuntiva raramente sirve como sitio de entrada de virus en el hospedador. La infección
local puede ser iniciada por inoculación directa del virus luego de alguna maniobra
oftalmológica o por el contacto directo del tejido conjuntival con material contaminado (por
ej. material biológico de secreciones infectantes o el agua de las piletas de natación en el caso
específico de humanos). La mayoría de las veces, este tipo de infecciones permanece
localizada. El enterovirus E70 (virus de humanos) parece ser una importante excepción;
generalmente produce una conjuntivitis hemorrágica aguda, y en raras ocasiones (quizás 1
caso en 1000) se disemina desde el ojo hacia el sistema nervioso produciendo parálisis de los
nervios craneales, mielitis o encefalitis.
2 - DISEMINACIÓN EN EL HOSPEDADOR
Para los virus que producen infecciones localizadas, los pasos mas importantes en la
patogénesis son el ingreso al hospedador y la replicación primaria en las células y tejidos
próximos al sitio de infección. En muchas infecciones localizadas la diseminación viral se
produce predominantemente por pasaje entre las células que están en contacto. El impacto del
daño queda circunscripto a la capa epitelial, aunque los tejidos linfoides locales pueden estar
también involucrados. Este tipo de infección circunscripta es típica de algunos virus que
producen enfermedades en el tracto respiratorio superior (coronavirus, rinovirus, virus de la
influenza), y rotavirus que producen diarrea aguda. Estas infecciones también pueden ser
acompañadas por síntomas mas generales (fiebre, escalofríos, mialgias, anorexia), pero estos
generalmente son el resultado de la producción de citoquinas u otros mediadores de la
inflamación.
No hay un conocimiento demasiado profundo sobre los factores que restringen a algunos
virus a producir infecciones localizadas mientras que otros pueden diseminarse en el
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hospedador. De todos modos dentro de estos factores pueden considerarse la dirección de la
liberación viral desde la célula hospedadora, la distribución de receptores virales y los efectos
de las diferencias entre la temperatura corporal interna y la de las superficies epiteliales.
La liberación de algunos virus envueltos se produce preferentemente desde la superficie apical
de las células hacia el lumen (por ej. paramixovirus, ortomixovirus), o desde la superficie
basolateral en dirección subepitelial de las células epiteliales infectadas (por ej. rabdovirus).
El tipo de liberación está determinado por el sitio de inserción de las glucoproteínas de la
envoltura viral en la membrana de la célula. Esto a su vez está condicionado por secuencias de
aminoácidos presentes en las proteínas virales, que actúan como señales específicas. Este tipo
de liberación polarizada puede ser un factor importante para limitar o favorecer una invasión
viral sistémica. Por ejemplo, la liberación de partículas virales hacia el lumen del tracto
respiratorio o digestivo, facilitaría la infección localizada de la superficie epitelial, inhibiendo
la invasión de tejidos subepiteliales mas profundos. Contrariamente, la liberación de virus
desde la superficie basolateral de las células facilitaría la invasión de las capas subepiteliales
con la consiguiente diseminación de virus por vía de vasos sanguíneos, linfáticos o nervios.
2. 1 - DISEMINACIÓN A TRAVÉS DEL TORRENTE SANGUÍNEO
El ingreso directo de virus en la circulación sanguínea, sin replicación previa en el hospedador
(viremia pasiva), es un evento poco frecuente. Puede ocurrir en casos de inoculación
intravenosa utilizando agujas infectadas o por transfusiones de sangre (o productos derivados)
infectada. Las picaduras de artrópodos pueden ser otra forma de entrada de virus al torrente
sanguíneo en forma directa.
En general la presencia de virus en sangre (viremia), es siguiente a una fase inicial de
replicación viral en el hospedador (viremia activa). Los sitios de replicación primaria mas
importantes son el tejido subcutáneo, el músculo esquelético, la grasa marrón, las células
endoteliales y el tejido linfático regional. Los virus ingresan a la sangre desde estos sitios
(viremia primaria), y luego son diseminados a los órganos reticuloendoteliales (médula ósea,
bazo, hígado), y células endoteliales. Una segunda replicación es seguida por una viremia
secundaria, de mayor duración y magnitud que la viremia primaria. Por lo general no resulta
fácil identificar claramente estas distintas fases de viremia primaria y secundaria en las
infecciones virales.
Una vez que se hallan en sangre, las partículas virales pueden vehiculizarse libres en el plasma
o asociadas con elementos celulares. Por ejemplo los enterovirus y los togavirus
frecuentemente pueden ser encontrados libres en plasma. Algunos retrovirus y herpesvirus
infectan subpoblaciones de linfocitos T, otros virus infectan linfocitos B y otros pueden
infectar células precursoras de eritrocitos. Cabe aclarar que no es excluyente que un virus
pueda estar libre en plasma o asociado a un elemento celular; en el caso del HIV, se lo puede
encontrar libre en plasma y asociado con linfocitos T CD4 y monocitos.
También algunos virus pueden estar asociados a células sin que ello implique que haya un
proceso de replicación activa, por ejemplo la hemadsorción de los ortomixovirus en los
eritrocitos.
La finalización de la viremia es generalmente abrupta y suele coincidir con la aparición de
anticuerpos neutralizantes. La magnitud de la viremia está determinada por el balance entre el
ingreso de virus en la circulación y la subsiguiente eliminación por las defensas del
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organismo. El tiempo promedio que pasa una partícula viral en la circulación (tiempo de
tránsito), es generalmente menos de una hora. Las partículas virales de mayor tamaño y las
que están recubiertas con anticuerpos o por el complemento, son eliminadas con mayor
eficiencia que aquellas partículas pequeñas que no han sido opsonizadas, y pueden permanecer
escasos minutos en sangre.
Los factores adicionales que influyen en la eliminación del virus y en el tiempo de tránsito,
incluyen la carga neta de la partícula viral y la composición de la cápside y de la envoltura.
Además de los anticuerpos, existen otros factores de las defensas del hospedador que
colaboran en la eliminación del virus del torrente sanguíneo; las diferencias en la capacidad de
los macrófagos de los organismos inmaduros para eliminar los virus, en comparación con la de
los adultos, puede ser uno de los mecanismos que contribuyen a establecer las diferencias en la
susceptibilidad relacionada con la edad en ciertas infecciones virales. Por otra parte, hay
evidencias que sugieren que diferentes cepas de un mismo virus muestran marcadas
diferencias en su capacidad de replicar en los macrófagos; esto puede ser asociado a los
distintos modelos de tropismo y virulencia.
La captura de virus por parte de los fagocitos, no siempre resulta en su inactivación. Muchos
virus (algunos retrovirus, paramixovirus, togavirus, coronavirus, arenavirus, reovirus), poseen
la capacidad de replicarse dentro de los macrófagos y de esta forma vehiculizarse para infectar
otros tejidos (virus del moquillo canino). La interacción de los virus con las células hepáticas
de Kupffer es otro ejemplo de las consecuencias posibles que ocurren cuando un virus infecta
a los macrófagos. Las células de Kupffer pueden inactivar los virus y por lo tanto limitar la
infección. Por su parte el virus puede replicar o bien ser transportado pasivamente por estas
células para ingresar a la circulación sanguínea a través de los sinusoides hepáticos o
siguiendo las vías de excreción biliar. Los macrófagos poseen receptores para la porción Fc.
de los anticuerpos, y en algunos casos la captura de la partícula viral es facilitada por la
presencia de anticuerpos antivirales (potenciación mediada por anticuerpos). Esta captura
puede conducir a la inactivación viral o por el contrario puede facilitar la infección productiva
de los macrófagos.
Hay una correlación directa entre la magnitud de la viremia y la capacidad de los virus para
invadir los tejidos (como el sistema nervioso central), por eso la deficiencia de algunos virus
atenuados para producir una viremia significativa incide en su pérdida de capacidad para
invadir otros tejidos. Por ejemplo, algunos bunyavirus neurotrópicos son extremadamente
virulentos luego de una inoculación intracerebral directa, pero son avirulentos luego de una
inoculación periférica, dado que fallan en producir una viremia suficiente como para invadir el
tejido nervioso. De todos modos, debe considerarse que la viremia no es el único parámetro
para relacionar con la capacidad de invasión de tejidos desde el torrente sanguíneo.
El mecanismo por el cual los virus salen de la circulación sanguínea y penetran en los tejidos
no está comprendido en profundidad. En algunos casos, los virus infectarían directamente las
células endoteliales, y así serían transportados a través de esas células hacia el parénquima
subyacente. En otros casos, entrarían en los tejidos transportados por células con capacidad de
emigrar a través de capilares (diapédesis). El transporte de virus dentro de células infectadas, a
través de endotelios ha sido denominado como mecanismo de ingreso del “Caballo de Troya”.
Este tipo de proceso puede ser muy importante en la patogénesis de virus como los lentivirus.
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Los factores que alteran la permeabilidad vascular pueden facilitar la invasión tisular de
algunos virus, de ahí que la permeabilidad endotelial sea considerada un factor de importancia
en la invasión viral de los tejidos. Las células endoteliales presentan uniones fuertes en la
mayoría de los órganos, sin embargo, en algunas regiones como el plexus coroides las células
endoteliales de los capilares carecen de esas uniones; estas áreas de endotelios capilares
fenestrados pueden ser el sitio de entrada de los virus hacia el tejido perivascular.
2. 2 - DISEMINACIÓN A TRAVÉS DE LOS NERVIOS
Muchos virus (herpesvirus, virus de la rabia y algunas cepas de poliovirus, reovirus y
coronavirus) pueden diseminarse por vía nerviosa en el organismo infectado. Esta vía de
diseminación es particularmente importante para aquellos virus que invaden el Sistema
Nervioso Central, pero también puede constituir una ruta de infección para cualquier otro
órgano. La diseminación neural a otros sitios diferentes del SNC se ve ejemplificada en la
diseminación del virus de la rabia a las glándulas salivales, y del virus de la varicela y de
herpesvirus a la piel.
Los mecanismos exactos del transporte neural de los virus no están claramente establecidos. Si
bien la diseminación de muchos virus neurotrópicos puede ocurrir por traspaso de célula a
célula a través de células no gliales (células de Schwann), el modo mas importante de
diseminación es a través del axoplasma de las neuronas (virus de la rabia, pseudorrabia,
rinotraqueítis infecciosa bovina).
La diseminación neural aparentemente utiliza el sistema intraneuronal de microtúbulos
asociado al transporte axonal rápido.
Algunos estudios realizados sobre mutantes y recombinantes virales, incluyendo virus de la
rabia, virus de la pseudorabia y reovirus, sugieren que los cambios en la envoltura viral, en las
proteínas de la cápside o en proteínas no estructurales, pueden alterar la capacidad de los virus
de diseminarse a través de vías neurales específicas.
Los virus que se diseminan a través de las neuronas también tienen la capacidad de pasar de
célula nerviosa a célula nerviosa (transporte transneuronal). En algunos casos esto ocurre
especificamente a nivel de sinapsis (transporte transináptico). Los factores involucrados en la
liberación de virus desde las terminales nerviosas presinápticas y su captura postsináptica son
desconocidos.
Algunas proteínas virales específicas cumplen un rol fundamental en determinar si los virus se
diseminan a través de circulación sanguínea o por vía nerviosa en el hospedador infectado,
además de la especificidad de la vía neural utilizada. Por ejemplo algunas variantes de virus de
la rabia y pseudorrabia con sustituciones simples de amino ácidos en las glucoproteínas de la
envoltura, tienen alteradas sus propiedades de diseminación cuando se las compara con los
biotipos salvajes.
Algunas proteínas no estructurales también pueden modificar la eficiencia de diseminación
viral, sin embargo en muchos casos esto parece deberse mas a su efecto sobre los mecanismos
de replicación que a efectos directos sobre la capacidad de diseminación nerviosa.
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3 – TROPISMO
Se denomina tropismo a la capacidad de un virus para infectar selectivamente determinadas
poblaciones celulares en un órgano en particular. El tropismo viral también puede ser
influenciado por factores virales y del hospedador.
3. 1 – RECEPTORES
Los virus deben unirse a la células blanco antes de iniciar la infección. El ingreso a la célula es
el resultado de la interacción del virus con un receptor celular específico, seguida de una
endocitosis mediada por ese receptor. Algunos virus tienen la capacidad de fusionarse
directamente a la membrana plasmática, permitiendo que la nucleocápside ingrese al
citoplasma mediante un proceso no endocítico.
Los virus que ingresan por endocitosis, pueden tener receptores que se encuentran sólo en
ciertos tipos de células, por lo tanto la distribución del receptor juega un rol importante en la
determinación del tropismo viral. En otros casos los receptores virales parecen tener una
distribución mas amplia, por ello deben considerarse otros factores para la especificidad en el
mecanismo de infección viral.
Muchas de las proteínas que funcionan como receptores virales son glucoproteínas de
membrana. Estas glucoproteínas varían en su estructura y cumplen diferentes funciones en el
hospedador; por ejemplo entre las moléculas receptoras se encuentran receptores para
neurotransmisores, factores de crecimiento, citoquinas y complemento. Otros receptores
virales incluyen integrinas, moléculas del CMH, moléculas de adhesión intercelular, antígenos
de superficie de linfocitos (CD4, CD46, CD55) etc. Algunos receptores tienen funciones
enzimáticas y otros de transporte; en otros casos los receptores virales son glucoproteínas con
funciones desconocidas.
Un gran grupo de receptores incluye ácido siálico, glucosaminoglicanos y glucoplípidos;
estos componentes están generalmente distribuidos en una amplia variedad de células y
tejidos.
Muchos virus tienen la capacidad de utilizar receptores alternativos en diferentes células, en
diferentes tejidos y cruzar la barrera de las especies. En ciertos casos es necesaria la presencia
de moléculas co-receptoras adicionales.
En el caso de los virus que utilizan como receptores a componentes de membrana de amplia
distribución, como el ácido siálico o glucosaminoglicanos, puede verse facilitada la
interacción inicial entre la envoltura viral y la membrana celular, la cual es seguida entonces,
por interacciones mas específicas entre proteínas virales adicionales y la membrana celular, o
por fusión de la envoltura viral y la membrana plasmática. Los herpesvirus son un ejemplo de
este modelo, muchos miembros de esta familia interactúan mediante glucoproteínas
específicas de la envoltura con glucosaminoglicanos de la superficie celular, posteriormente la
interacción virus-célula es mediada por un proceso complejo que involucra glucoproteínas
adicionales de la envoltura viral.
Diferentes cepas de un mismo virus pueden utilizar diferentes receptores, y por el contrario,
virus sin ningún tipo de relación pueden compartir el mismo receptor.
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También es importante considerar que aunque es necesaria la presencia de un receptor viral
apropiado sobre una célula, generalmente esto sólo, no es suficiente para que se produzca la
infección.
3. 2- PROTEÍNAS DE UNIÓN VIRUS-CÉLULA
La interacción de un virus con su receptor celular es mediada por una o más proteínas de
superficie. Entre las proteínas que tienen un rol fundamental en la unión virus-célula están las
glucoproteínas de la envoltura. Las proteínas de la cápside tienen un rol similar en los virus
desnudos.
Estudios realizados por cristalografía tridimensional de alta resolución, sobre estructuras del
virus de la influenza y de varios picornavirus, han aportado información a nivel atómico y
subatómico de los sitios de unión virus-receptor. Los dominios de unión del virus de la
influenza al ácido siálico, se ubican en una pequeña depresión cerca del extremo distal de la
molécula. El sitio de unión de los picornavirus al receptor forma una depresión típica en la
superficie del virión, descripta como cañón, hoyo o valle en diferentes géneros de esta familia.
En el caso del virus de la fiebre aftosa (aftovirus de la familia picornaviridae), el sitio de unión
al receptor se localiza sobre una prominencia de un plegamiento de la proteína VP1.
Para los virus envueltos, el estrecho contacto de la envoltura viral con la membrana plasmática
celular, puede resultar en la fusión de ambas membranas. Si bien la presencia de receptores
virales específicos facilita la aproximación de la membrana celular y la envoltura viral, esta
interacción también puede ocurrir independientemente de la presencia de receptores virales
específicos.
Las proteínas virales de fusión pueden ser las mismas o diferentes de las proteínas de unión
virus-célula. La actividad de fusión es iniciada por un cambio conformacional en la proteína, a
su vez este cambio puede ser generado por un clivage específico de la proteína o por cambios
inducidos luego de la unión al receptor. El clivage proteolítico puede ser producido por
proteasas intra o extracelulares, por proteínas codificadas por el virus o por eventos
autocatalíticos.
3. 3 - ACTIVADORES TRANSCRIPCIONALES, ENHANCERS Y PROMOTORES
ESPECÍFICOS DE TEJIDOS
Aunque la unión de un virus a su receptor puede ser un evento inicial necesario en la mayoría
de las infecciones virales, hay una serie de factores tanto virales como del hospedador que
influencian el tropismo. Los virus pueden contener diferentes elementos genéticos
(promotores, enhancers), que pueden potenciar la transcripción de determinados genes en una
célula.
Un rol importante de los elementos potenciadores (enhancers) virales en la expresión de genes
específicos ha sido descripto en los poliomavirus, papilomavirus y en el virus de la hepatitis B
3. 4 – SITIOS DE ENTRADA Y VÍAS DE DISEMINACIÓN
El sitio de entrada de un virus en el hospedador puede influenciar su tropismo. Se han
demostrado, en forma experimental, variaciones en las distribuciones de la patología, del virus
infeccioso y de antígenos virales, luego de utilizar diferentes sitios o vías de inoculación viral
para poliovirus, virus de la rabia, herpes simplex, reovirus, coronavirus y la cepa neurológica
de virus de la influenza. Como ejemplo se puede citar la infección con el virus de la rabia, el
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sitio de la mordedura (rostro versus piernas) incide sobre el pronóstico, la sintomatología
inicial, el período de incubación y la probabilidad del subsiguiente desarrollo de enfermedad
clínica.
3. 5 – FACTORES RELACIONADOS AL HOSPEDADOR
Es importante considerar que los factores dependientes del hospedador pueden desempeñar un
rol crítico en la producción de la enfermedad y en muchos aspectos de la patogénesis de las
infecciones virales. Entre estos factores se pueden considerar como los mas importantes la
edad, el sexo, la genética, el status inmune y el estado nutricional.
La importancia de los factores del hospedador en determinar el desenlace de una infección
viral puede verse claramente cuando una población queda expuesta a un mismo patógeno.
Inesperados experimentos de este tipo resultaron cuando grandes poblaciones fueron
inmunizadas con vacunas contra la fiebre amarilla, contaminadas con virus de la hepatitis B, y
en otros casos con lotes de vacunas incompletamente inactivadas, contra el virus de la
poliomielitis. En ambos casos, todos los vacunados mostraron un amplio espectro de
consecuencias, desde infección sin manifestaciones clínicas hasta cuadros severos de la
enfermedad (hepatitis o poliomielitis paralítica). Como se puede apreciar los resultados fueron
diversos a pesar de la aparente uniformidad de la naturaleza del patógeno, de la dosis y de la
ruta de administración.
Con respecto al rol de los factores genéticos, hay múltiples mecanismos por los cuales las
diferencias genéticas conducen a diferencias en la susceptibilidad a infecciones virales; entre
los que han sido caracterizados se mencionan las diferencias en la respuesta inmune, en la
expresión de receptores virales en órganos blanco y en la expresión de proteínas antivirales
inducidas por interferón.
La importancia de las diferencias en la edad y sexo del hospedador, sobre la producción de
una enfermedad viral, puede evidenciarse en una variedad de infecciones virales en animales y
en humanos. Por ejemplo, virus como el de la varicela, paperas, poliomielitis y hepatitis A,
generalmente producen infecciones mas leves en niños que en adultos; lo contrario ocurre con
virus como los rotavirus y el virus del sarcoma de Rous.
Hay estudios experimentales que sugieren que las diferencias en la susceptibilidad a las
infecciones virales, relacionadas a la edad, tienen múltiples mecanismos. Entre estos se
pueden mencionar la maduración del sistema inmune, cambios en la naturaleza y distribución
de poblaciones de células mitoticamente activas, o en el estado de diferenciación celular.
Como ejemplos de factores del hospedador que actúan a nivel celular se incluye el
requerimiento de los retrovirus con respecto al estado de mitosis de la célula hospedadora para
lograr la integración del DNA proviral en los cromosomas. Otros ejemplos incluyen a los
virus que sólo replican eficientemente cuando las células se encuentran en fases específicas
del ciclo celular. Esto puede reflejar un requerimiento de proteínas celulares (polimerasas o
factores de transcripción), cuyos niveles de actividad varían durante las diferentes fases del
ciclo.
Las diferencias de susceptibilidad a una infección en particular, relacionadas al sexo del
hospedador, pueden deberse a diferencias en el riesgo de exposición o a los mecanismos de
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transmisión viral. El riesgo de transmisión de algunas infecciones virales parece mayor cuando
el individuo infectado es el macho.
El estado de gestación es otro de los factores que marca diferencias importantes en la
naturaleza y susceptibilidad a las infecciones virales; esto puede relacionarse con variaciones
de los niveles de hormonas sexuales o esteroides, además del estado de inmunosupresión
relacionado a la preñez.
4 - TRANSMISIÓN Y DISEMINACIÓN
Para que un virus pueda propagarse eficientemente en la naturaleza debe poseer la capacidad
de pasar de un hospedador infectado a otros individuos susceptibles. El primer paso de este
proceso es la diseminación desde el hospedador inicial.
Existen varias rutas para la diseminación viral; los virus entéricos son diseminados en altos
títulos y por períodos prolongados a través de la materia fecal. Algunos virus respiratorios son
diseminados por aerosoles producidos por la tos o estornudos, otros virus respiratorios pueden
encontrarse en la saliva y en secreciones nasales y son transmitidos por el contacto directo con
esas sustancias.
Los virus que infectan el tracto genital están frecuentemente en las secreciones genitales. La
transmisión sexual a través de semen infectado tiene un rol muy importante en la transmisión
de ciertos virus como los herpesvirus, HIV etc.
Los virus presentes en leche y calostro pueden ser los causantes de algunas infecciones
perinatales.
Aunque muchos virus pueden encontrarse en orina (viruria), esta no constituye una fuente
importante de transmisión viral. Una excepción importante a esta regla pueden ser los
arenavirus y Hantavirus, para los que la orina de los roedores es una fuente importante de
transmisión viral, y el contacto con los aerosoles resultantes de la orina deshidratada puede
provocar infecciones en humanos.
En otros casos, la sangre u otros tejidos infectados pueden ser una fuente importante de
transmisión viral , por ejemplo en el caso de los virus de la hepatitis B y C, el HIV, HTLV,
etc. Esta vía de infección se ve facilitada por ciertas prácticas médicas (transfusión de sangre o
de productos derivados, procedimientos quirúrgicos, transplantes de órganos), y algunas
prácticas culturales (tatuajes, aplicación de drogas endovenosas, aplicación de piercings).
En el caso de los arbovirus, la transmisión mediante un artrópodo desde un hospedador
virémico a un individuo no infectado, constituye una parte esencial del ciclo de vida natural de
los virus . En este caso la probabilidad de transmisión está afectada por la duración y magnitud
de la viremia y por varios factores específicos del vector, tales como el grado de replicación
viral en el vector, sus hábitos alimenticios y ciclo de vida estacional.
La transmisión de una infección por material contaminado con sangre infectada, es también
una parte integral del ciclo vital de muchos virus que producen síndromes de fiebres
hemorrágicas.