Agua para inyectables

1005. Agua calidad
farmacéutica (FA8)
El agua es la principal materia prima
utilizada en la industria farmacéutica.
Puede ser empleada como excipiente, en
pasos de síntesis, en la manufactura de
productos terminados o como agente de
limpieza de reactores, equipamiento,
materiales de envase primario y otros.
Según el proceso de que se trate se
requerirán distintos grados de calidad del
agua.
Objetivo de un sistema de
agua:
• Eliminar la mayor cantidad posible de
contaminantes
• de la manera más fácil y económica posible
• de forma reproducible y validable
Validación (FA8)
Acción documentada que demuestra que
un procedimiento, proceso, equipo, material,
actividad o sistema
conduce a los resultados previstos.
ESPECIFICACIONES
DEL PRODUCTO
DE PARTIDA
SISTEMA DE
AGUA
ESPECIFICACIONES
DEL PRODUCTO
TERMINADO
Obtención de distintas
calidades de agua para uso
farmacéutico
Materia prima: Agua potable
(especificaciones en Código Alimentario)
Pretratamiento
Tratamiento: Agua purificada
(especificaciones en Farmacopea)
Agua libre de dióxido de carbono
Agua purificada estéril
Agua potable (FA8)
Es la que es apta para la alimentación y uso
doméstico: no deberá contener sustancias
o cuerpos extraños de origen biológico,
orgánico, inorgánico o radiactivo en
tenores tales que la hagan peligrosa para
la salud. Deberá presentar sabor
agradable y ser prácticamente incolora,
inodora, límpida y transparente.
Debe cumplir los requisitos establecidos en
el Código Alimentario Argentino.
Agua potable
• Producto natural, de origen mineral, con gases y sales disueltos, que
luego de ser extraído de diversas fuentes es clarificado y le son
eliminadas sustancias y bacterias contaminantes. No debe contener
gérmenes patógenos.
Existen límites establecidos para la presencia de determinados metales,
sales totales (cloruros, carbonatos, sulfatos, fosfatos, silicatos), pH,
cloro libre. Se establecen las sustancias que deben estar ausentes.
Contiene gases disueltos (CO2, N2 y O2).
• Dureza: es la propiedad del agua de ciertas zonas, que por las
características de los terrenos que atraviesa, se carga de ciertas sales
en exceso, haciendo que no cocine las legumbres, y que corte los
jabones. Todas las aguas poseen cierto grado de dureza, pero ésta
debe mantenerse dentro de ciertos niveles para su uso industrial sin
producir incrustaciones en calderas, cañerías y aparatos que empleen
calor en su funcionamiento. Existen dos tipos de dureza:
– Temporaria: Debida a la presencia de bicarbonatos. Se elimina por
calentamiento (incrustaciones en pavas, calderas y tuberías).
– Permanente: Proviene de Cl- y SO4= de Ca++ y Mg++, no eliminándose por
calentamiento.
Pretratamientos
• Ablandamiento
(menos de 50 ppm en CO3Ca se consideran
blandas, hasta 100 ligeramente duras, hasta
200 moderadamente duras, y a partir de 200
ppm muy duras)
• Filtración con carbón activado
• Filtración a través de cartuchos filtrantes
descartables de tamaño de poro entre 1 y 5
micrones
Filtro
Filtro de
carbón
activado
Ablandador
Tratamientos
1. Destilación
2. Resinas de intercambio iónico
3. Osmosis inversa
1. Destilación
Equipos
De Laboratorio
(pequeña escala)
Discontinuos
Industriales
(grandes volúmenes)
Continuos
Equipo discontinuo de
laboratorio
Equipo continuo de laboratorio
f
e
c
b
a
m
d
g
h
DESTILADOR
BARNSTEAD
l
k
n
i
j
1.
2.
3
.
4
.
5
.
6
.
7
.
Salida del destilado
Tubo central
Descarga de gases
Entrada de agua refrigerante
Tapa
Deflector de vapor
Nivel máximo
h) Nivel mínimo
i) Fuente de calor
j) Descarga general
k) Descarga de caldera
l) Descarga de nivel mínimo
m) Derrame de agua, recarga de la caldera con agua
precalentada
Destilador continuo Barnstead
Equipo de destilación de
efectos múltiples
(esquema de un efecto)
B
Alimentación
Refrigeración
Sistema de
calentamiento
C
A
Destilado
Equipo de destilación de
efectos múltiples
Equipo de termocrompresión
mecánica
95º
95º
bomba
compresora
destilado
105º
vapor
agua de alimentación
2. Tratamiento con resinas de
intercambio iónico
PURIFICADOR DE LECHOS SEPARADOS
Agua potable
Desgasificador
RH +
RH-
Agua tratada
3. Osmosis inversa
(fundamento del método)
Módulo en espiral
Módulo espiral
Módulos de fibras huecas
Membranas capilares
(0,5 a 5 mm)
Membranas tubulares
(5 a 15 mm)
Membr. de fibras huecas
(< 0,1 m)
Módulos en serie
• Las membranas de OI rechazan 99,9% de
sustancias orgánicas de PM > 150 Dalton
http://www.consumer.es/web/es/medio_ambiente/urbano/2006/05/25/152370.php
Manómetros
Conductímetro
Caudalímetro
Módulos de
ósmosis
inversa
Ensayos
• Conductividad25ºC: 1,25 microsiemens/cm
• Carbono orgánico total (TOC): 500 ppb
• Contaminación bacteriana: 100 ufc/ml
Ausencia de Pseudomonas y otros
patógenos
Agua para uso farmacéutico
Documentación para lista de verificación o una
ayuda de memoria para revisar:
1.
Manual de calidad del agua
2.
Plano del sistema de agua
3.
Validación
4.
Ubicaciones, plan y procedimientos de muestreo
5.
Registros de ensayos
6.
Sanitización y mantenimiento
7.
Cronogramas de mantenimiento
Usos del agua purificada:
• En la preparación de formas farmacéuticas
en general.
• En la preparación de inyectables: agua
para inyectables (agua potable previamente
purificada por destilación u ósmosis inversa,
que cumple los requisitos de agua purificada
y de FA8 330. Ensayo de endotoxinas
bacterianas).
Pirógenos y endotoxinas



Cualquier compuesto que inyectado a
mamíferos les de fiebre es un “Pirógeno”
Endotoxinas son pirogénicas, proviene de
fragmentos de pared celular de bacterias
gram negativas
Detectar endotoxinas usando un ensayo
para lipopolisacáridos (LPS)
 la prueba del conejo detecta pirógenos
 la prueba del LAL detecta endotoxinas

Ultrafiltración, destilación, y OR pueden
remover pirógenos
FA8
• La expresión agua, empleada sin otra
calificación significa Agua purificada y
agua libre de dióxido de carbono es
Agua purificada que ha sido calentada a
ebullición durante al menos 5 minutos y
enfriada en forma tal de evitar la absorción
de dióxido de carbono atmosférico.
FA8
• Agua purificada estéril: Es el Agua purificada
esterilizada. Se emplea en la preparación de ff líquidas
no parenterales en las que se requiera una forma estéril
de Agua purificada.
• Agua para inyectables: La fuente de agua es agua
potable, previamente purificada y sometida a destilación
u ósmosis inversa. Debe cumplir con todos los requisitos
de Agua purificada y además con los requisitos del
ensayo de endotoxinas bacterianas.
• Agua estéril para inyectables: Es Agua para
inyectables esterilizada. Se emplea principalmente como
solvente de productos parenterales.
• Agua bacteriostática para inyectables: Es Agua estéril
para inyectables a la cual se le ha agregado uno o
varios conservantes apropiados. Se utiliza como
solvente de preparados parenterales. Puede envasarse
en envases monodosis o multidosis de un tamaño no
mayor a 30 ml.
FA8
• Agua estéril para irrigación: Es Agua para
inyectables esterilizada en envases monodosis
de más de 1 litro destinados a una rápida
descarga del contenido. No necesita cumplir con
el ensayo <650> Partículas en inyectables.
• Agua estéril para inhalación: Es Agua para
inyectables envasada en envases monodosis no
mayores a 20 ml y esterilizada. Se emplea en
nebulizadores y en la preparación de soluciones
para nebulizar.
Agua para inyectables
Es el agua utilizada para la preparación de ff
de adm parenteral y cualquier otro uso
indicado en la Farmacopea.
Durante su producción y almacenamiento
deben tomarse medidas para asegurar
control del conteo microbiológico de
aerobios totales. Límite de acción: 10
microorg/100 ml.
Requisitos: en monografía (Volumen 2)
Agua para inyectables (FA8)
H2O
PM: 18,0
Definición: Es el agua utilizada para la preparación de ff de
adm parenteral y cualquier otro uso indicado en esta
Farmacopea, obtenida por medio de destilación u OI de
doble paso. Se prepara a partir de agua potable o
purificada. No debe contener sustancias agregadas y debe
cumplir con las siguientes especificaciones:
CG: Líquido transparente, incoloro, inodoro e insípido.
Ensayos: COT <40> no más de 0,5 mg/l
Conductividad <75> cumplir requisitos.
Aluminio <140> cuando está destinada a soluciones cc para
hemodiálisis: no más de 10 mcg/l
Endotoxinas bacterianas <330> no más de 0,25 UE/ml
Agua purificada (FA8)
Es el agua para la preparación de todos los
medicamentos que no requieren agua
para inyectables.
Durante su producción y almacenamiento
deben tomarse medidas para asegurar
control del conteo microbiológico de
aerobios totales. Límite de acción: 100
microorg/ml.
Requisitos: monografía de agua purificada.
Agua purificada
Definición: es el agua empleada para la preparación de todos
los medicamentos que no requieran el uso de agua para
inyectables, obtenida por destilación, intercambio iónico, OI
o cualquier otro proceso validado. Se prepara a partir de
agua potable. No debe contener sustancias agregadas y
debe cumplir con las siguientes especificaciones:
CG: idem anterior
Ensayos: COT (idem anterior) o sust oxidables.
Conductividad: idem anterior.
Aluminio: idem anterior
Endotoxinas bacterianas: cuando está destinada a prep sc cc
hemodiál (idem ant)
Agua utilizada en la preparación de
productos medicinales estériles (FA8)
Productos
Calidad de agua requerida
Parenterales
Agua para inyectables
Oltálmicos
Agua purificada
Sc hemofiltración, hemodiafiltrac
Agua para inyectables
Soluciones para irrigación
Agua para inyectables
Soluciones para diálisis peritoneal
Agua para inyectables
Soluciones para nebulizar
Agua purificada
Preparaciones óticas y nasales
Agua purificada
Preparaciones de uso dérmico
Agua purificada
Agua utilizada en la preparación de
productos medicinales no estériles (FA8)
Productos
Calidad de agua requerida
Preparaciones orales
Agua purificada
Preparaciones de uso dérmico
Agua purificada
Preparaciones óticas y nasales
Agua purificada
Preparaciones de uso vaginal y rectal
Agua purificada
Prep de sc concentradas para
hemodiálisis
Agua purificada
Agua utilizada durante la elaboración de
productos medicinales que no se encontrará
presente en la formulación final
Elaboración
Calidad de agua requerida
Granulación
Agua purificada
Recubrimiento de comprimidos
Agua purificada
Usada en la formulación previo a una
liofilización no estéril
Agua purificada
Usada en la formulación previo a una
liofilización estéril
Agua para inyectables
Agua utilizada en el lavado de equipos,
envases, insertos, tapas y tapones
Etapas de limpieza
Producto
Calidad de agua
requerida
Iniciales de lavado
No estéril
Agua potable
Final de lavado
No estéril
Agua purificada o igual
calidad que la usada en
elab del prod si es mayor
que purificada.
Iniciales de lavado
Estéril
Agua purificada
Final de lavado
Estéril no parenteneral
Agua purificada o igual
calidad que la usada en
la elab del prod si es de
mayor calidad que
purificada.
Final de lavado
Estéril parenteral
Agua para inyectable
Secuencia
Sólidos
suspendidos
Eliminación de
dureza
Eliminación de Cl
Por UV o inyección
química
2 pasos por OI en serie (2-5
Microsiemens)
Planta de tratamiento de agua
“Desionizador de
lecho mixto”
Filtro
de aire
Desvío por si no
hay demanda de
agua
HCl
NaOH
Cartucho
filtrante
1 micrón
La luz UV no es
efectiva
Tanque de
concreto para
almacenar agua
bruta
Filtro de
medio mixto
5 micrones
Luz UV
Filtro de
carbón activado
Columna
aniónica
Columna
catiónica
Suavizador
Cartucho
filtrante
5 micrones
Entrada de
agua bruta
Pozo de
agua
profundo
Generador
de ozono
Filtro de
arena
Bomba
se requiere un tratamiento
adicional para el labotarorio
de CC
Filtro
añadido
Filtro de aire
y disco de ruptura
Drenaje
Bomba higiénica
Línea de retorno
Salidas
Luz UV
Punto muerto
Planta de cosméticos
Punto muerto y destilación requerida
Área estéril veterinaria
Drenaje
Cañerías de agua
• Color verde con flecha que indique sentido
de circulación.
Ensayos - establecimiento de las especificaciones para el
agua purificada o API - (1)
Ph. Eur.
JP
USP
Int. Ph.
pH
5.0-7.0
5.0-7.0
5.0-7.0
cumplir
Cl
< 0.5
cumplir
-
cumplir
SO4
cumplir
cumplir
-
NH4
< 0.2
< 0.05
-
cumplir
Ca/Mg
cumplir
-
-
cumplir
Nitratos
< 0,2
cumplir
-
cumplir
Nitritos
-
cumplir
-
cumplir
-
Ensayos - establecimiento de las especificaciones para el
agua purificada o API -(2)
Ph. Eur.
JP
USP
< 1.3
Int. Ph
Conductividad (µS/cm) -
-
Sust. oxidables
cumplir
cumplir
Sólidos (ppm)
< 10
< 10
-
COT (ppm)
-
< 0.5
< 0.5
Metales pesados
-
-
-
cumplir
CO2
-
-
-
cumplir
-
cumplir
nmt(*) 10
-