factor de crecimiento nervioso

REVISIÓN
El factor de crecimiento nervioso en la neurodegeneración
y el tratamiento neurorrestaurador
L. Lorigados-Pedre a, J. Bergado-Rosado b
NERVE GROWTH FACTOR IN NEURODEGENERATION AND NEURORESTORATIVE THERAPY
Summary. Aims. The purpose of this work was to gather the information currently available about the content of nerve growth
factor (NGF) in experimental models of neurodegeneration and in neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s,
Parkinson’s and Huntington’s diseases, as well as to analyse how NGF content is affected by the application of different
neurorestorative therapies (transplant and trophic therapy) in these neurological entities. Development. Neurotrophins are
proteins that promote the differentiation, growth and survival of many populations of peripheral neurons and the central
nervous system during development and adulthood. NGF is the best known and most widely researched member of this family,
which is also made up of the growth factor derived from the brain and neurotrophins 3, 4/5, 6 and 7. In the last few decades,
significant progress has been made in the knowledge available about the biological role played by these factors, their
molecular characterisation and regulation, as well as their signalling mechanisms. Yet, little is known about the role played by
the neurotrophic factors in neurodegenerative diseases or whether the levels of these factors are modified following the use of
neurorestorative treatment. Conclusions. Neurodegenerative disorders, especially Parkinson and Alzheimer, are accompanied
by modifications in the levels of NGF that depend on the extent to which the disease has progressed. A model of the changes in
NGF content during neurodegenerative processes is also proposed. [REV NEUROL 2004; 38: 957-71]
Key words. Alzheimer’s disease. Huntington’s disease. Neurodegeneration. Neurorestoration. NGF. Parkinson’s disease.
INTRODUCCIÓN
Las últimas décadas han sido importantes en el desarrollo del
conocimiento sobre el sistema nervioso central (SNC), en especial, en la comprensión de la etiopatogenia de las enfermedades
neurodegenerativas (END) y en la búsqueda de nuevas vías
terapéuticas para su tratamiento.
Las END se caracterizan por un síndrome clínico definido,
una etiología –en la mayoría de los casos– todavía desconocida,
la edad avanzada como factor de riesgo y un curso progresivo y
crónico [1]. El marcador patológico común para estos trastornos
es la pérdida de grupos de neuronas específicas; por ejemplo, la
degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigrales es un factor clave en la enfermedad de Parkinson (EP) [2]; en la enfermedad de Alzheimer (EA) lo es la pérdida degenerativa de neuronas
colinérgicas, serotoninérgicas y corticales [3], y en la enfermedad de Huntington (EH) la muerte de las neuronas gabaérgicas
de proyección del estriado [4].
Las neurotrofinas (NT) son proteínas que promueven la
diferenciación, crecimiento y supervivencia de muchas poblaciones de neuronas periféricas y del SNC durante el desarrollo y
la vida adulta [5-9]. El factor de crecimiento nervioso (NGF, del
inglés nerve growth factor) es el miembro más conocido y estudiado de dicha familia, compuesta, además, por el factor de crecimiento derivado del cerebro y las NT 3, 4/5, 6 y 7 [10-12].
Ya en 1951, Levi-Montalcini propuso la hipótesis neurotrófica, al plantear que la supervivencia neuronal específica depenRecibido: 31.03.03. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 21.01.04.
a
Departamento de Neuroinmunoquímica. b Departamento de Neurofisiología Experimental. Centro Internacional de Restauración Neurológica. Ciudad Habana, Cuba.
Correspondencia: Lic. Lourdes Lorigados Pedre. Dpto. Neuroinmunoquímica. Centro Internacional de Restauración Neurológica. Ave 25, n.º
15805, e/158 y 160, Playa. CP 11300. Ciudad Habana, Cuba. E-mail: lourdes.
[email protected].
 2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971
de y está regulada por factores neurotróficos sintetizados en
cantidades limitadas por las áreas que actúan como blanco [13].
A pesar de que esta hipótesis se basa en estudios del sistema
nervioso (SN) durante el desarrollo, la función de las NT en el
SN adulto y su potencial disfunción en el envejecimiento y las
END ha comenzado a ser de gran interés en el campo de las
neurociencias actuales. La hipótesis neurotrófica supone la posibilidad de que la degeneración de poblaciones neuronales
específicas en el envejecimiento y en los procesos patológicos
sea a consecuencia de la pérdida del acceso a los factores neurotróficos [14].
A pesar del número creciente de investigaciones dirigidas a
esclarecer la importancia del NGF en los procesos neurodegenerativos, todavía no se ha definido del todo si los procesos neurodegenerativos, en general, se acompañan de cambios en la
concentración del NGF endógeno, y si los tratamientos neurorrestaurativos (trasplante o terapia trófica) modifican la concentración del NGF y pueden influir sobre el curso de la enfermedad. En este trabajo se abordan los principales resultados obtenidos en esta temática y se propone un modelo del comportamiento de la concentración del NGF endógeno en algunos proceso neurodegenerativos.
EL FACTOR DE CRECIMIENTO NERVIOSO
Durante el desarrollo del SN de los vertebrados se produce un
exceso de neuronas que proyectan sus axones hacia el mismo
blanco (neuronal o no). Las poblaciones celulares inervadas
producen cantidades limitadas de ciertas moléculas proteicas
(NT), las cuales permiten la supervivencia de una fracción de
las neuronas: aquellas que lograron captar y transportar retrógradamente un número suficiente de estas proteínas [15]. Este
proceso asegura que las células blanco estén inervadas por el
número y tipo correctos de fibras nerviosas. Además de permitir
la supervivencia, las NT están implicadas en la proliferación,
diferenciación y crecimiento axónico de las neuronas del SN en
957
L. LORIGADOS-PEDRE, ET AL
desarrollo [7]. Sin embargo, el efecto neurotrófico no es un
fenómeno limitado a los estadios embrionarios; las neuronas del
organismo adulto demandan, para conservar su funcionamiento,
un suministro estable de NT [8].
El NGF es el miembro más estudiado de la familia de las
NT [12,16]; se descubrió a través de una serie de experimentos
conducidos por Rita Levi-Montalcini, Viktor Hamburger y Stanley Cohen, que culminaron con el aislamiento de la proteína y la
producción del primer antisuero anti-NGF [13].
Estructura del NGF
El análisis de la secuencia de nucleótidos del gen para el NGF
de diferentes especies ha mostrado que esta proteína está muy
conservada en la escala filogenética [17]. La estructura primaria
del NGF de ratón (NGFm) es muy similar a la del ser humano;
sólo 12 de 118 aminoácidos son diferentes [18].
El NGF se ha aislado y purificado a partir de la glándula
submaxilar de ratón, que constituye la fuente natural más abundante de esta proteína [19]. Esta proteína está constituida por un
complejo pentamérico con dos subunidades α, una subunidad β
y dos subunidades γ, todas asociadas no covalentemente. La
subunidad β (β-NGFm), que es la responsable de la actividad
biológica del NGF, es un homodímero de 118 aminoácidos y
26,5 kDa. La proteína comienza en la porción amino terminal
con serina y termina con arginina en la porción carboxilo terminal. Cada cadena del homodímero presenta tres puentes disulfuros intracatenarios y se asocia con la otra cadena a través de
interacciones no covalentes [19].
Se ha comunicado que las subunidades α y γ podrían estar
vinculadas con la regulación de los procesos de liberación y
degradación del β-NGFm y brindar protección contra la acción
de proteasas [20].
Existen dos metodologías generales para el aislamiento
del β-NGFm: la primera, a partir del complejo pentamérico
[21,22], y la segunda, a partir del homogenizado de glándula
submaxilar sin previa separación del complejo [23]. La utilización de esta última metodología ha revelado como fuentes
fundamentales de contaminación la renina y las γ-globulinas
de ratón, así como modificaciones en los extremos de la proteína, tales como la pérdida de la arginina en el extremo C-terminal y la pérdida de ocho aminoácidos en el extremo N-terminal. Estas modificaciones ocurren al azar en la población
molecular purificada y no alteran la actividad biológica del
producto [20].
Receptores
Como otros factores de crecimiento, el NGF exhibe su efecto
biológico después de interactuar con su receptor específico en
la superficie de la célula. La estructura de los receptores está
formada por tres dominios: extracelular, transmembrana e intracelular. La porción extracelular contiene los sitios de unión al
ligando, mientras que el dominio intracelular contiene una unidad de señalización definida, una tirosina cinasa [24].
En general, se han caracterizado dos tipos de receptores
para las NT. Uno, de baja afinidad, se denomina p75 y se expresa en las neuronas y las células gliales. Sus principales funciones son la regulación de la apoptosis neuronal, el transporte retrógrado de NT, la cooperación con los receptores de alta
afinidad en la unión a las NT y el secuestro de las NT circulantes [25-31].
El otro tipo de receptor, el de alta afinidad, pertenece a la
958
familia tirosina cinasa (Trk, del inglés tropomyosin-related kinase) y muestra una gran especificidad por los diversos miembros de la familia de las NT. Son tres los genes que codifican la
síntesis de los subtipos de receptores: TrkA, TrkB y TrkC. Los
receptores TrkA enlazan al NGF y posiblemente a la NT-6 y a la
NT-7, los TrkB al BDNF y a la NT 4/5, y los TrkC a la NT-3. Es
a través de estos receptores como se se produce, fundamentalmente, la transducción de la señal de las NT [15,32].
La activación de los receptores Trk se produce después de
la interacción con su ligando y la internalización del complejo
receptor-ligando. Este complejo queda, entonces, en la pared
de una vesícula cuyo lumen representa el compartimento extracelular y hacia cuyo exterior queda el dominio con actividad tirosina cinasa. Después de la dimerización y autofosforilación en los residuos de tirosina, el receptor es capaz de activar por fosforilación o interacción alostérica a sus ligandos
intracelulares [33]. La vesícula, llamada endosoma señalizante, es retrógradamente transportada al soma, donde continúa
generando segundos mensajeros que, de este modo, logran
alcanzar el núcleo celular. La cadena de reacciones citosólicas
y nucleares que estos mensajeros inician es responsable de los
efectos moleculares a corto plazo (p. ej., aumentos en la expresión de factores de transcripción como c-fos y c-jun) y a
largo plazo (p. ej., síntesis incrementada de neurofilamentos)
de las NT [34].
Distribución y actividad biológica del NGF
El clásico concepto de factores neurotróficos producidos por el
blanco, señales que actúan retrógradamente y regulan la supervivencia neuronal durante el desarrollo, se estableció primeramente en el SN periférico (SNP), en particular, en las neuronas
simpáticas [6]. Al contrario de lo que ocurre en el SNP, el papel
fundamental de los factores tróficos en el SNC es la regulación
bioquímica y la diferenciación morfológica, más que la regulación de la supervivencia y el desarrollo [35].
El NGF lo expresan las células gliales y las neuronas del
SNP. En el SNC lo producen, en condiciones fisiológicas, mayoritariamente las neuronas, y se activa la síntesis glial en casos
de agresiones al cerebro [36]. La liberación de la proteína hacia
el espacio extracelular se realiza por dos vías: constitutiva y regulada por la actividad neuronal. Esta última depende del sodio
extracelular y el calcio intracelular [37].
Las concentraciones endógenas del NGF y de su ácido ribonucleico mensajero (ARNm) aumentan durante el desarrollo
del hipocampo, simultáneamente con la inervación de esta área
por proyecciones colinérgicas del cerebro basal. Al mismo
tiempo, el NGF, pero no el ARNm, aumenta en el septo, lo que
sugiere un transporte retrógrado desde el sitio blanco [8]. Los
receptores de baja afinidad (p75) y su ARNm se han identificado también en neuronas del cerebro anterior durante el desarrollo. Estos hallazgos son consistentes con el hecho de que
el NGF se sintetiza en las áreas blanco y se transporta retrógradamente a las neuronas colinérgicas del cerebro basal anterior [5].
Los receptores TrkA se localizan mayoritariamente en las
neuronas sensoriales (nociceptivas y termoceptivas) y simpáticas del SNP, así como en las neuronas colinérgicas del cerebro
basal anterior y el estriado. Las neuronas del hipocampo, el tálamo y el tronco cerebral expresan el TrkA, pero en menor grado. Estos receptores se distribuyen homogéneamente en los
somas y prolongaciones de las neuronas [38].
REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971
NGF Y NEURODEGENERACIÓN
La función del NGF durante el desarrollo se ha demostrado
mediante el bloqueo de las neuronas colinérgicas de rata con anticuerpos anti-NGF [39]. Funcionalmente, el NGF tiene múltiples y
variados efectos en el SNC o fuera del mismo. En el SN, el NGF
tiene una amplia gama de actividades muy bien documentadas,
incluyendo el bloqueo de la apoptosis de las neuronas sensoriales
y simpáticas en desarrollo, el restablecimiento funcional de las
neuronas colinérgicas del cerebro basal anterior después de la
axotomía, la inducción de la proliferación y la diferenciación de
las células cromafines adrenales adultas y un apoyo autocrino a
las neuronas granulares cerebelares durante la ontogenia [40].
Los efectos del NGF sobre poblaciones no neuronales comienzan a apreciarse. De particular interés es el efecto del NGF
sobre la hematopoyesis y el sistema inmunitario. Se ha demostrado que la expresión del NGF puede estimularse por las citocinas, las hormonas tiroideas, esteroides, el factor de necrosis
tumoral, proteasas y el estrés [25,41,42].
El NGF derivado de la microglía –células inmunitarias
residentes en el SNC– puede funcionar como una molécula de
señal entre el sistema inmunitario y el SN, directamente, promoviendo la supervivencia neuronal e, indirectamente, protegiendo las neuronas al antagonizar efectos neurotóxicos. Se ha
comprobado que la señal inflamatoria induce la expresión del
NGF por la microglía como un primer mecanismo de protección contra un daño [43].
Hipótesis neurotrófica
y NGF en la neurodegeneración
La hipótesis neurotrófica establece que la supervivencia de los
distintos grupos de neuronas durante el desarrollo depende del
acceso de estas células a los factores neurotróficos, que, al
actuar a través de receptores específicos, facilitan la supervivencia de las neuronas y favorecen su diferenciación, desarrollo e inervación del órgano diana. Cada grupo de neuronas responde de forma selectiva a uno o varios factores tróficos, en
función de los receptores expresados en su membrana neuronal [44].
La hipótesis neurotrófica atribuye a los factores tróficos
una acción principal en la supervivencia de las neuronas. De
acuerdo con esta concepción, los factores neurotróficos producidos por el blanco son captados por las terminales presinápticas y transportados retrógradamente por las neuronas. El suministro continuo de un factor neurotrófico específico resulta
imprescindible para mantener la vida y el fenotipo de las neuronas [3]. Partiendo de esta hipótesis, se ha planteado que la
pérdida de un apoyo trófico endógeno derivado de poblaciones
neuronales específicas puede causar las características neurodegenerativas de la EP, la EA y otras END [45,46]. Este concepto ha reafirmado la importancia de examinar los patrones de
cambios polipeptídicos en el ARNm de diferentes NT y sus
receptores, así como las concentraciones de las NT en condiciones normales y patológicas. En las END es posible que los
cambios en la regulación de los factores neurotróficos específicos o sus receptores sean críticos en el patrón de degeneración
neural [47]. Estos factores pueden regularse diferencialmente
en las neuronas y en las células gliales y en diferentes subpoblaciones neuronales. También los factores tróficos pueden
estar sujetos a cambios en la síntesis local o en el transporte
hacia o por el tejido blanco. Entonces, se necesitan datos específicos de la célula, tanto de las regiones de degeneración como
de las neuronas blanco en el cerebro humano, para generar una
REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971
hipótesis probada de un único papel de los factores neurotróficos en estas enfermedades [48].
La posibilidad que las END sean el resultado de un pobre
apoyo trófico fue propuesta por primera vez formalmente por
Appel [14]. En su trabajo, sugiere que una posible causa de la
degeneración neuronal en la EA, la EP y la esclerosis lateral
amiotrófica es el reducido apoyo trófico desde la corteza, el
estriado y el músculo esquelético, respectivamente. En otros
artículos, Hefti et al han planteado que el NGF exógeno puede
usarse para prevenir o disminuir la atrofia del cerebro basal
anterior relacionada con la EA [49].
La disponibilidad de NGF endógeno para las neuronas
colinérgicas centrales puede verse afectada por varios mecanismos, y el más obvio es la pérdida del NGF de las áreas
blanco. El primer comunicado orientado hacia esta posibilidad
midió la concentración de ARNm para el NGF en cinco pacientes con EA y cinco controles [50]. Sin embargo, la disminución encontrada en los pacientes fue de un 20-25% y no
mostró significación estadística. La posibilidad de que la concetración total de ARNm del NGF se estabilice en la EA puede reflejar un incremento relativo en el ámbito celular [51], si
consideramos, por ejemplo, la marcada atrofia hipocampal y
la pérdida neuronal que también ocurre en la EA [52]. A pesar
de que en estos momentos se afirma que la concentración de
ARNm del NGF aumenta después de un traumatismo o enfermedad, todavía se desconoce la fuente celular del mismo; para el caso específico de la EA, caracterizada por una extensa
gliosis, pudieran ser las células gliales la fuente del ARNm del
NGF que se observa.
En especial, en la EA y en los modelos experimentales desarrollados para el estudio de esta entidad, en contraste con la
hipótesis original sobre el supuesto papel del NGF en la EA
[14], la concentración de esta proteína no se reduce e, incluso,
se plantea que aumenta [53]. Roy et al detectaron, además, la
presencia de anticuerpos anti-NGF en pacientes con EA [54],
aspecto que reviste gran interés y que podría ayudar a definir el
significado real del NGF en esta enfermedad.
ENFERMEDAD DE PARKINSON
La EP es un síndrome neurodegenerativo que afecta primariamente a las neuronas productoras de dopamina de la sustancia
negra, y causa pobreza y lentitud en los movimientos, inestabilidad en la marcha y la postura y temblor de reposo. Si bien los
síntomas de la enfermedad pueden manejarse por algún tiempo
con determinados fármacos, el síndrome propiamente dicho es
progresivo y la eficacia de los fármacos disminuye con el tiempo [2,55]. Los síntomas clínicos aparecen cuando ya existe un
70-80% de reducción de la concentración de dopamina en el
estriado [56].
La etiología y los mecanismos patogénicos de la EP se
desconocen. Se ha sugerido que la causa de la EP es multifactorial, e intervienen en la misma diversos factores genéticos y
ambientales y el envejecimiento [57]. Sin embargo, no existen
datos suficientes que apoyen alguno de estos factores como
único responsable.
La gran mayoría de los casos de EP son idiopáticos; no obstante, pueden ocasionar parkinsonismo diferentes daños cerebrales, como infecciones, toxinas, agentes farmacológicos y
traumatismos de cráneo [58]. También se han descrito formas
hereditarias de la EP [59]. Los genes α-sinucleína y parkin se
959
L. LORIGADOS-PEDRE, ET AL
Tabla I. Características y limitaciones de los modelos biológicos de la enfermedad de Parkinson.
Características
Limitaciones
Transección negroestriatal
(ratas)
Depleción de dopamina estriatal
Evaluación conductual
No específico, lesión aguda
Sin relación con la etiopatología del Parkinson
Conducta no parkinsoniana
6-OHDA (ratas)
Depleción de dopamina estriatal
Lesión nigral específica
Daño gradual de la sustancia negra
Evaluación conductual cuantificable
Lesión aguda
Relación desconocida con la etiopatología del Parkinson
Conducta no parkinsoniana
MPTP (ratón)
Disminución bilateral de la dopamina estriatal
Lesión nigral específica
Daño gradual de la sustancia negra
Evaluación conductual cuantificable
Lesión aguda
Sensibilidad variable
Recuperación espontánea
Relación desconocida con la etiopatología del Parkinson
MPTP (monos)
Depleción de la dopamina estriatal
Lesión nigral específica
Daño gradual de la sustancia negra
Evaluación conductual cuantificable
Conducta parkinsoniana
Especie más estrechamente relacionada
Lesión aguda
Sensibilidad variable
Recuperación espontánea
Relación desconocida con la etiopatología del Parkinson
han asociado con la forma familiar de la EP [60]; la mutación
del gen parkin es autosómica recesiva y se piensa que es
responsable de algunos tipos de EP de aparición temprana [61],
mientras que las mutaciones del gen de la α-sinucleína se relacionan con formas dominantes de EP familiar [59].
La terapia estándar para la EP es la administración oral de
una combinación de levodopa y carbidopa. La levodopa es el
aminoácido precursor de la dopamina; la carbidopa impide la
conversión de la levodopa a dopamina en el tejido periférico.
La conversión de la levodopa a dopamina en el cerebro, particularmente en el estriado, provoca una mejoría inicial de los
pacientes. Con el uso prolongado de estos fármacos comienzan
a producirse efectos adversos y puede llegar a perderse la eficacia terapéutica de los mismos, todo lo cual permite aseverar que
el suplemento exógeno de dopamina, sin que se estabilice o promueva la regeneración de la población de neuronas dopaminérgicas dañadas, es todavía una solución temporal e inadecuada
del problema [62-65].
Modelos experimentales de EP
Todos los modelos experimentales desarrollados para reproducir la EP implican un daño de la sustancia negra o de los axones
de la vía negroestriatal, con el objetivo de lograr una disminución drástica de la dopamina estriatal. Los métodos primarios
consistieron en dañar el sistema negroestriatal (Tabla I), bien
por transección quirúrgica de los axones nigrales, por la infusión de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) cerca del sistema dopaminérgico o por la administración de la neurotoxina 1-metil-4fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) o sus metabolitos tóxicos (1-metil-4-fenilpiridinio, MPP+).
El biomodelo de EP utilizado más frecuentemente en roedores es el de la inyección de la neurotoxina 6-OHDA. En bajas concentraciones en el cerebro, la 6-OHDA es una toxina
específica, que es secuestrada activamente por las neuronas
dopaminérgicas [66-69]. Lo más frecuente es que esta neurotoxina se utilice para provocar una degeneración grave de la
sustancia negra de uno de los hemisferios cerebrales, mientras
que el otro hemisferio permanece con la sustancia negra intacta. Una ventaja de este modelo unilateral de lesión nigral es
que se produce un síndrome motor asimétrico y una conducta
960
rotacional cuantificable, en respuesta a la administración de fármacos que provocan la liberación de dopamina o, directamente, activan los receptores para la dopamina (D-anfetamina y
apomorfina) [2,70]. Entre las principales ventajas de este
modelo están su relativa especificidad para lesionar neuronas
dopaminérgicas y la facilidad de medir conductualmente el
grado de la lesión, por lo que se trata del modelo más universalmente utilizado. Otro modelo experimental de EP es el provocado por la neurotoxina MPTP, producto que fue descubierto como un contaminante de un narcótico sintético que se
observó que producía signos clínicos de EP en jóvenes adictos
[71]. Cuando el MPTP se administra en monos, se observa una
sensibilidad a la toxina similar a la de los humanos. Estos monos muestran rápidamente signos conductuales de EP, mimetizan el patrón de degeneración nigral y de depleción de dopamina estriatal y responden al tratamiento con levodopa/carbidopa de manera similar a los enfermos [2,72,73]. Este modelo es uno de los de mayor valor, al reproducir el patrón de
neurodegeneración y los síntomas conductuales observados en
la EP [74].
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
La EH es otra END con un patrón de herencia autosómico
dominante, resultante de un defecto genético en el brazo corto
del cromosoma 4. Las primeras manifestaciones de la enfermedad aparecen entre los 35 y los 45 años de edad. Clínicamente,
esta enfermedad se caracteriza por movimientos coreiformes
involuntarios, cambios psiquiátricos y conductuales y demencia. La aparición de los síntomas está relacionada con la muerte
de las neuronas de proyección gabérgicas espinosas de talla
media que expresan encefalina, ubicadas en el núcleo caudado y
el putamen [75].
El defecto genético del cromosoma 4 resulta en un incremento en el número de copias del trinucleótido CAG que codifica para la glutamina –se requieren más de 39 repeticiones de
CAG para manifestar la enfermedad–. Este gen codifica una proteína de 348 kDa llamada huntingtina. Esta proteína se expresa
en igual medida en el SNC y en el SNP, tanto la forma normal
(no mutada) como la anormal. Su función se desconoce hasta el
REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971
NGF Y NEURODEGENERACIÓN
Tabla II. Modelos animales de lesión colinérgica.
Modelos experimentales de la EA
En las últimas décadas se han desarrollaEspecie
Áreas cerebrales involucradas
do diversos modelos experimentales para
Sección septohipocampal
Rata y monos
Septo medial-hipocampo
estudiar los efectos del daño sobre las
(fimbria-fórnix)
neuronas colinérgicas (Tabla II) [90].
Lesión del NBM
Rata
NBM-corteza
Entre los modelos experimentales de
daño a las neuronas colinérgicas centrales,
Envejecimiento
Rata y monos
Cerebro basal anterior colinérgico
el de la lesión septohipocampal es el más
Inyección de toxinas
Rata
Septo medial
ampliamente utilizado. Este modelo induce cambios fenotípicos en las neuronas
NBM: núcleo basal magnocelular.
colinérgicas que recapitulan aspectos de la
patología de la EA. El efecto se provoca
por la transección de los axones de las neumomento [76,77]; no obstante, se sabe que el NGF disminuye su ronas colinérgicas en la fimbria-fórnix. Las neuronas colinérgicas
expresión los cultivos de neuronas estriatales [78].
axotomizadas pierden tres días después de la lesión su fenotipo
Neuroquímicamente, el mayor defecto involucra la pérdida de normal, así como la capacidad de expresión de ciertos receptores
neuronas que contienen GABA, que proveen inervación inhibito- –incluido el p75– y de enzimas relacionadas con la neurotransmiria al globo pálido y a la parte reticulada de la sustancia negra [75]. sión. En dos semanas, las células entran en un proceso de degeneración irreversible con rasgos apoptóticos [91].
Modelo experimental de la EH
A partir del hallazgo de que la muerte neuronal en la EH puede
estar relacionada con un proceso excitotóxico endógeno [79] TÉCNICAS NEURORRESTAURADORAS
se llegó a la conclusión de que la administración intraestriatal Las terapias basadas en la restauración de la población de célude aminoácidos excitotóxicos podría modelar esta enfermedad las dañadas por medio del implante de suspensiones celulares
[80]. En especial, la lesión con ácido quinolínico (AQ) en el capaces de integrarse al SNC, así como el suministro de factoestriado destruye preferentemente las neuronas gabérgicas es- res neurotróficos o la combinación de ambos métodos, son en la
pinosas de talla media, en un patrón de degeneración observa- actualidad aspectos ampliamente investigados y en los cuales
do en la EH [36,81-84]. La lesión excitotóxica en el estriado existen promisorios resultados.
también imita los cambios motores y cognitivos presentes en la
EH, lo que hace que éste sea un modelo biológico ampliamen- Trasplante neural o neurotrasplante
te utilizado [4,82].
El desarrollo de modelos biológicos que simulan algunos aspectos de trastornos como la EP, la EA y la EH ha facilitado
un sistema in vivo para estudiar los beneficios y posibilidades
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
de los injertos derivados de diferentes fuentes. Tanto el tejido
La EA es un trastorno neurodegenerativo del SNC relacionado donante fetal como el adulto son fuentes en continuo estudio
con la edad; se caracteriza por un deterioro cognitivo global, en la actualidad. Además, las líneas celulares y las células moirreversible y mantenido. La enfermedad puede seguir un cur- dificadas genéticamente se valoran como posible material paso lento o fulminante y tiende a afectar a individuos entre los ra los injertos en el SN.
60 y los 70 años de edad o más tarde, aunque existen casos de
El trasplante en el SNC de mamíferos no es un procediaparición temprana. Afecta a más del 0,5% de la población, miento reciente; en la década pasada se realizaron numerosas
con una prevalencia entre el 9 y el 10% para los mayores de 65 investigaciones y ensayos clínicos en este campo. Inicialmente,
años [85,86]. Esta enfermedad tiene una forma genética y otra el trasplante en el SNC fue una importante herramienta para el
esporádica. Aún en la actualidad, a pesar de los numerosos estudio del desarrollo neural, la regeneración y la degeneración.
grupos que investigan sobre este trastorno, el diagnóstico se Sin embargo, en un breve período de tiempo, se observó que el
realiza por exclusión clínica y neuropatológica y, de forma trasplante de tejido nervioso fetal normal podría aliviar el défidefinitiva, post morten, por la acumulación de depósitos extra- cit neural. Los primeros experimentos realizados en roedores,
celulares de β-amiloide, una proteína de 4,2 kDa relativamente confirmaron que el injerto neural podría alterar parámetros
insoluble. En el ámbito neuropatológico se presenta una pérdi- motores, sensoriales, cognitivos y neuroendocrinos, y fueron
da neuronal en varias áreas corticales, reforzada en el lóbulo estos experimentos la base de la aplicación clínica de los trastemporal y la corteza entorrinal y en el complejo colinérgico plantes neurales [92,93].
del cerebro basal anterior. Todo esto conlleva la interrupción
Los trasplantes neurales se realizan fundamentalmente mede las principales vías aferentes y eferentes del hipocampo, lo diante suspensiones celulares obtenidas por disociación enzique explica en parte el déficit cognitivo observado en esta mática del tejido. Las suspensiones celulares tienen la ventaja
enfermedad [87,88].
de que se inyectan de manera fácil mediante estereotaxia en el
Dentro de las teorías más discutidas en la actualidad sobre sitio del injerto, se insertan rápidamente en el tejido huésped,
el origen de la EA, se encuentran la teoría inflamatoria, según la pueden sobrevivir sin un aporte vascular especial y representan
cual la enfermedad es resultado del daño del parénquima por una vía menos agresiva para el hospedero [94-96].
una reacción glial inflamatoria, y la teoría neurotóxica, donde
A pesar de que la experimentación sobre trasplantes en anise plantea que la enfermedad es resultado del daño por agentes males se ha dirigido hacia varias enfermedades potencialmente
neurotóxicos. En general, se acepta que la EA tiene un origen susceptibles de tratarse con esta técnica, como la demencia, la
multifactorial [89].
epilepsia y la EH, los mayores avances se han producido en la
REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971
961
L. LORIGADOS-PEDRE, ET AL
Tabla III. Mecanismos potenciales de la función de los trasplantes.
Descripción
No específico
Efecto negativo del tamaño de la lesión
Efecto placebo
Efecto neurológico positivo de la cirugía
Farmacológico
Secreción de neurotransmisores y neurohormonas por el injerto
Trófico
Liberación de moléculas tróficas que estimulan regeneración en el hospedador
El injerto provee un soporte trófico a las neuronas del hospedero
Injertos-puente
El injerto provee un sustrato celular para la regeneración de los axones del hospedero
Reinervación
El injerto provee reinervación sináptica y reactivación tónica del cerebro huésped
Reconstrucción
Establece conexiones de entrada y salida que restauran la funcionalidad de los circuitos neuronales
Tabla IV. Características generales de los factores neurotróficos.
Inducen
Diferenciación neuronal, crecimiento neuronal
Mantienen
Función normal
Regulan
Síntesis de neurotransmisores y destino celular
Aumentan
Supervivencia de una población neuronal en situaciones de muerte celular: necrosis y apoptosis
Protegen
Contra lesiones agudas y crónicas
EP. En este contexto, interesa particularmente señalar que la EP
es, quizá, la única END que responde a la terapia de reemplazo
del neurotransmisor deficiente, la dopamina. Por tanto, por analogía, el implante de células capaces de aportar dopamina al
estriado de forma fisiológica es capaz de revertir las disfunciones del sistema [68]. Ésta fue una de las razones que hicieron
que la aplicación del trasplante en SNC se realizara inicialmente en pacientes con EP.
Entre los aspectos evaluados en el neurotrasplante están: la
edad gestacional, los sitios de implante, el uso de múltiples fetos para un implante y de múltiples sitios como blancos del
injerto [97], el empleo de inmunosupresores, la utilización de
células crioconservadas, la utilización de otras fuentes celulares
(células precursoras, células modificadas genéticamente) y la
combinación del trasplante con terapia neurotrófica [3,98-101].
Si bien es cierto que los trasplantes inducen una recuperación funcional, en la actualidad se sabe que la recuperación está
mediada por diversos mecanismos, alguno de los cuales es inespecífico. La tabla III muestra los posibles mecanismos del trasplante en el SNC [99].
Se han caracterizado muchos de los eventos vinculados a los
efectos del neurotrasplante como técnica restaurativa en las
END; sin embargo, no se describen trabajos que evalúen si estos
efectos causan cambios en la concentración del NGF.
TERAPIA NEUROTRÓFICA
La capacidad de los factores neurotróficos para prevenir la
atrofia y la muerte neuronal durante el desarrollo y la vida
adulta y sus propiedades neuroprotectoras explican el interés
que tienen estas proteínas –entre ellas, el NGF– como potenciales agentes terapéuticos para las END y en el daño agudo
del SN. La capacidad de los factores neurotróficos de promover la integridad y la supervivencia de las neuronas, entre otras
962
funciones (Tabla IV), y la posibilidad de efectividad de la hipótesis neurotrófica [14,44,102], sitúan a las NT como candidatos
terapéuticos para el tratamiento de las END [2,35,47,103,104].
Los factores neurotróficos han sido, durante más de una
década, la gran esperanza para encontrar un tratamiento efectivo que combatiera las devastadoras consecuencias de las END.
Su uso, avalado por experiencias en modelos animales, se ha
propuesto para el tratamiento de algunas enfermedades, entre
otras, la EA [105,106], la EP [2,107], la esclerosis lateral amiotrófica [108] y la EH [75]. Hasta el momento, ha recibido especial atención el uso potencial del NGF en la EA [103,109]. En
monos y en seres humanos, el NGF se ha infundido crónicamente en el cerebro con la ayuda de bombas osmóticas [110,111].
Los estudios iniciales en ratas revelan la rápida distribución del
NGF en el sistema ventricular y su limitada penetración en el
parénquima cerebral [112]; esta distribución es compatible con
la cinética de difusión de las proteínas [113].
Se han realizado tres ensayos en pacientes a los cuales se
les ha infundido NGF en el cerebro. El NGF, en el primer estudio, se infundió en el putamen de un paciente con Parkinson,
con el objetivo de apoyar el injerto de tejido de médula adrenal
[114]. En la segunda investigación, el NGF se infundió intraventricularmente durante tres meses en un paciente con EA,
con lo que se logró una mejoría en las pruebas neurofisiológicas de memoria verbal episódica [110]. El tercer estudio se realizó por medio de la infusión intraventricular en tres pacientes
con EA; el tratamiento fue diferente para cada caso en cuanto a
la dosis y al tiempo de infusión y los resultados mostraron, en
los estudios de imagen, un incremento del flujo sanguíneo cerebral, de los receptores nicotínicos y del metabolismo de la glucosa, y en el electroencefalograma, un incremento de la relación de ondas α/θ [115].
Es importante tener en cuenta que cualquier terapia neurotrófica en la EA u otra END debe ser más efectiva en los esta-
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NGF Y NEURODEGENERACIÓN
dios tempranos, cuando una gran población neuronal puede
todavía servir como sustrato para la acción de las NT [40,116].
El tratamiento cerebral con factores neurotróficos presenta
el complejo problema de la naturaleza proteica de estos factores, que les impide atravesar la barrera hematoencefálica (BHE)
en condiciones normales. Esta característica establece la necesidad de buscar vías alternativas para poder aplicar intracerebralmente o por otros métodos los factores neurotróficos, con vistas
a la utilización de estos factores como agentes terapéuticos en
las enfermedades del SNC.
Son muchas las alternativas que se emplean para solucionar
las dificultades con la administración central del NGF; entre
ellas, destacan los implantes de liberación lenta, que contienen
la proteína activa embebida en polímeros biodegradables; otra
posibilidad es la modificación de la molécula de NGF para que
pueda atravesar la BHE, y, por último, la terapia celular y génica [83,117-125].
MÉTODOS DE DETECCIÓN DEL NGF
La sensibilidad requerida en un ensayo para poder cuantificar el
NGF en el SNC y el SNP es sumamente alta, debido, fundamentalmente, a la baja concentración del NGF en estos tejidos
(2 ng/g de peso húmedo) [126]. Los ensayos inmunoenzimáticos (EIE) estiman que el contenido de NGF en el hipocampo de
rata está en 1-2 ng/g de peso húmedo y en 0,3-0,5 ng/g en la
corteza. Las áreas cerebrales que contienen los somas de las
neuronas colinérgicas (septo, banda diagonal de Broca, núcleo
basal de Meynert) contienen alrededor de 0,4-0,7 ng/g. En contraste, el estriado e hipotálamo muestran bajas concentraciones
de NGF (0,1-0,2 ng/g tejido) y de su ARNm. Es importante
notar que, previo al desarrollo de los EIE, se utilizaban radioinmunoensayos, que mostraban valores sobreestimados en muchos tejidos [127].
Hasta el momento, los EIE desarrollados para detectar la
concentración del NGF muestran, a su vez, distintos grados de
sensibilidad [126,128,129] y uno de los más sensibles y específicos es el que utiliza el anticuerpo monoclonal 27/21, que
es capaz de bloquear la actividad del NGFm y el NGF recombinante humano [130].
Para el establecimiento de este EIE que detecta NGF se partió del conocimiento previo de la secuencia de nucleótidos del
gen del NGF de diferentes especies y del conocimiento de que
la estructura primaria del NGFm es muy similar a la del humano. La homología entre la secuencia aminoacídica del NGF de
ratón y el de otras especies explica la presencia de actividad inmunitaria cruzada entre anticuerpos contra el NGFm y el NGF
de otras especies [130-132].
Detección del NGF en el suero
Los estudios encaminados a la determinación del NGF en el
suero han sido muy contradictorios y muestran una amplia
gama de resultados. Inicialmente, las determinaciones mostraban valores muy altos cuando se utilizaban ensayos radioinmunoenzimáticos [133]. Más tarde, Shinoda et al demostraron, por medio de un EIE de doble sitio que los valores comunicados se sobreestimaban [134]. En el mismo año, Heinrich
y Meyer, con el mismo anticuerpo monoclonal (27/21 antiNGFm), validaron su utilidad para detectar el NGF humano y
encontraron que se presentaba en la placenta y el semen, pero
no se detectaba en el suero, de los pacientes con enfermedad
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de Paget [135]. Por el contrario, Faradji y Sotelo detectaron
NGF en el suero de pacientes con neuropatía diabética por
medio de un EIE de doble sitio [136]. Skaper y Varon estudiaron el suero en tres tipos de ensayos biológicos y no detectaron actividad neurotrófica en las muestras, lo cual permitiría
concluir que, si existía NGF activo en el suero, sería con concentraciones por debajo de 0,1-0,2 UB/mL (límite de detección
de los métodos utilizados).
Contrariamente, Stephani et al hallaron, por medio de un
ensayo de actividad biológica en ganglio sensorial del embrión
de pollo, la presencia de actividad biológica en muestras de suero de rata, ratón y humano [137]. Más adelante, Stephai y Mauter demostraron la existencia de NGF en el suero de pacientes con
EA [138].
En 1993, Naher-Noé et al compararon la detección del NGF
por EIE y ensayo de actividad biológica en muestras humanas
–nervio ciático, músculo cardíaco, hipocampo, líquido cefalorraquídeo (LCR) y suero– y plantearon que existía NGF en estas
muestras, pero que no era posible detectarlo en el LCR [139].
En la actualidad, no se ha dilucidado el papel fisiológico del
NGF en el suero. Entre las posibles funciones se describe la eliminación de esta proteína en la sangre, con lo que se logra disminuir la concentración del NGF en el cuerpo neuronal y, de
esta forma, regular la cantidad disponible para lograr los efectos
tróficos [140]. Otra alternativa para explicar el origen del NGF
sérico sería su síntesis por neuronas simpáticas que inervan a
los vasos sanguíneos y que son una de las principales fuentes de
NGF [141]. Ya en 1998, Hellweg resumió las posibles fuentes
celulares, centrales y periféricas, de NGF en el suero; entre ellas
están: células supraópticas, ventrolaterales y paraventriculares
del hipotálamo, células secretoras y lactotrópicas adenohipofisiarias, la neurohipófisis, las glándulas tiroideas y las paratiroides y, finalmente, células del sistema inmune como linfocitos B,
T auxiliadores y mastocitos [142,143].
Considerando que, al menos en condiciones experimentales
y patológicas, se ha demostrado el paso del NGF a través de la
BHE [144-146], es posible que el NGF presente en el suero
pueda influir sobre las neuronas del SNC de igual forma que
sobre las del SNP. Por ejemplo, los mastocitos producen y reciben NGF [147,148] y son capaces de alterar la integridad de la
BHE; por lo tanto, pueden variar la concentración de NGF en el
SNC [149,150]. Otro ejemplo se refiere a las catecolaminas,
que incrementan la permeabilidad de la BHE en condiciones de
estrés, por lo que el NGF podría modular de forma bidireccional los procesos relacionados con el estrés y el sistema neuroinmunitario [27,147,151].
CONCENTRACIÓN DEL NGF EN LOS
PROCESOS NEURODEGENERATIVOS
CLÍNICOS Y EXPERIMENTALES
A pesar de los numerosos estudios de cuantificación del NGF
realizados, no es hasta el año 1992 que se demuestra la inmunodetección de NGF sérico humano [152]. En este mismo año se
describen, por primera vez, concentraciones disminuidas de NGF
en el suero en la EP y la EH [152], así como en modelos experimentales de EP [153]. Básicamente, los estudios a este respecto
se han dirigido a la evaluación de la concentración de NGF en los
tejidos de los pacientes y en modelos experimentales de EA y de
algunas enfermedades en las que se plantea como posible etiopatogenia la participación de mecanismos neuroinmunitarios.
963
L. LORIGADOS-PEDRE, ET AL
Diversos estudios muestran que el contenido de NGF se altera en enfermedades en cuya etiopatogenia participan mecanismos
inmunitarios: enfermedades autoinmunes [154-156], episodios
inflamatorios en enfermedades neuropsiquiátricas, entre ellas la
enfermedad de Behçet y la encefalomielitis diseminada [157,
158], y la esclerosis múltiple [159]. En esta última, se muestran
valores aumentados de NGF en el LCR de los pacientes en brote
y no así en los que estaban en remisión [160,161].
Enfermedad de Alzheimer
En el caso de la EA, existen múltiples y dispares hallazgos relativos a la concentración del NGF. Se describen tanto valores
normales de NGF sérico en esta enfermedad [162,152] como
concentraciones aumentadas o reducidas de NGF en la EA en
diferentes áreas cerebrales y en el LCR [53,163-165].
Se encontraron altas concentraciones corticales del NGF en
tejido nervioso post mortem de pacientes con EA [149] y en un
modelo experimental de EA en ratas [166]. Es interesante notar
que la reducción cortical de NGF se observó en pacientes no
dementes que tenían placas seniles corticales considerados preclínicamente como EA. Sin embargo, no se encontró una disminución del NGF en la corteza de pacientes no dementes que no
tenían placas seniles; de ahí, que los autores sugieran una deficiencia de NGF en los estados preclínicos de la EA [167]. La
razón de la reducción del NGF en estadios iniciales de la neurodegeneración en la EA y el incremento en los siguientes estadios es totalmente desconocida. Hellweg et al plantean la hipótesis de que el contenido de NGF disminuye al inicio de la
enfermedad y que, a medida que la degeneración aumenta, se
produce un incremento de su concentración [149]. El hallazgo
de los cambios temporales en la concentración de NGF en la
EA podría explicar los diferentes resultados comunicados por
los grupos que investigan sobre el NGF en la EA.
En los modelos experimentales de la EA (lesión septohipocampal y envejecimiento cerebral) existe una reducción de la
concentración del NGF en el suero, reducción que en el caso de
las ratas viejas con déficit cognitivo resulta estadísticamente
significativa [168]. Estos cambios podrían deberse a diversos
mecanismos, entre ellos, la pérdida de neuronas productoras, la
disminución en la actividad neuronal, la gliosis que ocurre en
estas END y procesos inflamatorios.
Enfermedad de Parkinson
Dada la relación entre el NGF y el sistema colinérgico, existe
una asociación evidente entre esta proteína y la EA; no así
entre el NGF y la EP, de la que se sabe que el NGF no tiene
efecto sobre las neuronas dopaminérgicas que degeneran [2].
Se demuestra que el NGF no actúa sobre las neuronas inmunorreactivas a la tirosina hidroxilasa y que, a diferencia de otras
NT, el NGF no tiene efecto protector alguno sobre este tipo
neuronal [169].
Sin embargo, informes recientes indican que existe inmunorreactividad para el NGF y el receptor TrkA en la parte compacta
de la sustancia negra, lo que sugiere una regulación autocrina/paracrina de este factor [170]. Por otra parte, las concentraciones de
NGF en el estriado de las ratas lesionadas con MPTP disminuyen,
aspecto éste que Mogi et al interpretaron como indicador, conjuntamente con la elevación de la interleucina-1, de una relación entre
el NGF y la muerte neuronal en este modelo de lesión nigral
[171]. A estos hallazgos se le suma la demostración del valor preventivo del NGF sobre la muerte neuronal causada por el MPTP,
964
al suprimir la actividad de la caspasa-3, una proteasa que participa
en la fase de ejecución de la apoptosis [172].
Otro hallazgo señala la disminución de la concentración
sérica de NGF en los pacientes en estadios tempranos de la EP
[173]; en este caso, se evaluaron las concentraciones séricas
de NGF en dos grupos de pacientes con EP, uno con síntomas
avanzados de la enfermedad, marcadas discinesias y fluctuaciones diurnas relacionadas con la denervación y el tratamiento crónico con levodopa (G-III-IV, según la escala de Hoenh y
Yahr) y otro grupo en estadios tempranos de la enfermedad
(GI-II). Los resultados hablan a favor de que existen menores
valores de NGF endógeno en los estadios tempranos (tiempo
de evolución de la enfermedad de 2,66 años) que en estadios
más avanzados (tiempo de evolución de la enfermedad de 9,06
años) [173]. Estos hallazgos sugieren que, a medida que se
acrecienta el deterioro degenerativo, actúan mecanismos homeostáticos que normalizan los valores de NGF en estos pacientes, lo que resulta independiente de algún posible mecanismo relacionado con el tratamiento antiparkinsoniano con levodopa.
Por otra parte, la pérdida de las neuronas dopaminérgicas en
la EP causa un desequilibrio en el circuito de los núcleos de la
base, lo que resulta en una disminución de la vía excitatoria
talámica a la corteza motora. Conociendo que la corteza es uno
de los principales sitios de síntesis de NGF [5] y considerando al cerebro como una fuente posible de NGF en el suero
[167,174], la disminución de la actividad de la corteza motora
en la EP podría contribuir a la disminución de la concentración
de NGF observada en los estadios tempranos (I-II) de la enfermedad. En estadios más avanzados (III-IV), la estimulación de
la síntesis en otras áreas corticales, como parte de un mecanismo homeostático, podría ser responsable de la concentración
normal observada.
Un aspecto a tener en cuenta es que la síntesis neuronal del
NGF es dependiente de la actividad. El glutamato y la acetilcolina inducen la síntesis de NGF en las neuronas productoras;
por su parte, el ácido γ-aminobutírico y la noradrenalina la inhiben [37]; además, existen evidencias de que la levodopa aumenta la síntesis y secreción de NGF [175]; sin embargo, Lorigados
et al no hallaron diferencias entre los grupos de pacientes con y
sin tratamiento con levodopa [152].
Un estudio reciente indicó que las interleucinas 1 y 6 son
potentes estimuladores de la síntesis de NGF, tanto en el SNC
como en el SNP [149], y que las concentraciones de estas citocinas aumentan tanto en el caudado y el putamen como en el
LCR de los pacientes con EP [176,177]. Todos estos datos
sugieren dos posibles interpretaciones: la disminución de la
concentración de NGF en la EP es consecuencia del deterioro
degenerativo o tiene un origen secundario a un proceso inmunitario. A pesar de que los mecanismos de regulación de la síntesis del NGF y el papel del NGF en la fisiopatología de la EP
no están claros, los resultados expuestos sugieren que el daño
temprano de las neuronas dopaminérgicas afecta a la síntesis
de NGF.
Enfermedad de Huntington
En el caso de la EH, se ha descrito una disminución de la concentración de NGF en el suero [152,153,178,179]. Se sabe que el
NGF protege a las neuronas contra el daño excitotóxico y, a
pesar de que las concentraciones cerebrales más elevadas de
NGF se encuentran en el hipocampo y la corteza, se ha demos-
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NGF Y NEURODEGENERACIÓN
de la fimbria fórnix y por medio de los
cuales se transporta retrógradamente.
La neurotrofina también circula por
fuera del sistema ventricular y desde el
espacio subaracnoideo penetra en los
tejidos corticales, incuido el hipocampo [183]. Por tanto, la infusión intraventricular permite el acceso de la proteína tanto a las terminales axónicas
como a las regiones somatodendríticas
del septo, el hipocampo, el estriado y
la corteza frontal.
A los estudios descritos anteriormente les siguieron otros en ratas viejas con déficit cognitivo que demostraron las posibilidades terapéuticas del
NGF. Estos animales, que tenían deterioro de la memoria espacial y atrofia
de las neuronas colinérgicas, al recibir
tratamiento intraventricular con NGF,
mostraron una mejoría en la memoria
espacial y una disminución de la atroFigura. Modelo sobre las modificaciones en el contenido de NGF en los procesos neurodegenerativos;
nt: neurotransmisor; R: receptor.
fia cerebral. Estos resultados, en conjunto, permitieron afirmar que el NGF
trado que las células estriatales expresan esta proteína [180,181]. previene la degeneración colinérgica inducida por traumatismo, al
Diferentes formas de agresión al cerebro, incluida la excitotóxi- igual que la atrofia inducida por la edad, y mejora la función cogca, son capaces de inducir la síntesis del NGF [180]. La mayor nitiva [184,185]. En su conjunto, los efectos del tratamiento neuparte de estos estudios se ha realizado a corto plazo; se descono- rorrestaurador en la EA y la EP y los modelos experimentales de
ce si la síntesis incrementada de NGF persiste pasadas varias las mismas muestran un incremento de la concentración de NGF
semanas de la lesión.
después del tratamiento [153,179].
En resumen, en la EP y la EH disminuye la concentración
Nuestro grupo de trabajo describió las modificaciones de la
de NGF. Específicamente, el daño dopaminérgico característico concentración sérica de NGF después de aplicar un tratamiento
de la EP afecta a la concentración sérica de NGF en las etapas trófico con infusión intraventricular de NGF en un mono viejo
iniciales de la enfermedad; en estadios avanzados de la misma, con déficit cognitivo y uno joven [186]. El mono viejo que se
el contenido de NGF se restablece, sin que este hecho tenga trató con NGF intraventricular no mostró valores detectables
relación con el tratamiento antiparkinsoniano. Los trastornos de esta proteína en los primeros períodos tras la infusión, miendegenerativos se acompañan de cambios en la concentración tras que al año se evidenció una producción de NGF que persérica de NGF, que probablemente dependen del progreso de la mitió detectar concentraciones cercanas a las observadas en el
enfermedad y representan mecanismos compensatorios que joven. Por el contrario, en el mono joven se apreció un aumenretardan o atenúan la muerte neuronal en las regiones afectadas. to en los primeros estudios tras la infusión y valores similares a
De igual forma, las lesiones inductoras de eventos neurodege- los de antes de la infusión tras un año del tratamiento [186].
nerativos en ratas provocan una disminución de la concentraDe acuerdo con los resultados obtenidos en el mono joven,
ción de NGF en el suero similar a la observada en los pacientes, el incremento en la concentración sérica de NGF observada en
lo que sugiere que los cambios en esta variable podrían estar las primeras determinaciones tras el tratamiento se podría atrivinculados causalmente con el proceso de la enfermedad.
buir a la liberación a la sangre del exceso de NGF que no se
necesita centralmente. Por otra parte, sabiendo que es posible,
en determinadas condiciones y en cantidades limitadas, el paso
EFECTOS DEL TRATAMIENTO
a través de la BHE del NGF, ésta podría ser una fuente del NGF
NEURORRESTAURADOR SOBRE
detectado en el suero de este mono.
EL CONTENIDO DE NGF
Los resultados observados en el mono viejo son totalmente
Un acercamiento para optimizar la recuperación del SNC daña- diferentes. En los primeros estudios después del tratamiento no
do es la liberación de NGF en la región afectada, conjuntamen- se detecta NGF y es a partir de los seis meses cuando se detecta
te con un sustrato celular que apoye y promueva el crecimiento una tendencia a aumentar los valores de NGF en relación con el
neuronal [182,101]; es decir, la combinación de una técnica estudio antes del tratamiento. Estos hallazgos hablan a favor de
neurotrófica (infusión intraventricular de NGF) con una técnica una síntesis endógena de este factor como consecuencia del traneurorrestaurativa (injerto fetal), que se ha utilizado como una tamiento trófico. En este mono (viejo) existía un déficit de NGF
vía para lograr la restauración neuronal.
en el momento de iniciar el tratamiento; sin embargo, la admiCuando el NGF se aplica en el ventrículo, difunde 1-2 mm nistración exógena de NGF no implicó un aumento notable de
desde el LCR hacia el parénquima cerebral periventricular. De la concentración de esta proteína periféricamente en los primeeste modo, la neurotrofina alcanza el estriado, así como los axones ros meses después de la infusión, resultado totalmente opuesto
de las neuronas del cerebro basal anterior, que se agrupan en el haz al observado en el mono joven. Esto lo explican los autores por
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965
L. LORIGADOS-PEDRE, ET AL
la baja disponibilidad de NGF en el SNC que se encontró antes
del inicio del tratamiento; de ahí, que el NGF exógeno sea captado ávidamente por los receptores específicos [186]. Otra posible interpretación de estos resultados podría ser que la causa de
los bajos valores de NGF en los primeros meses después del tratamiento se deba a que exista un déficit en el mono viejo en los
mecanismos homeostáticos del NGF cerebral, a diferencia del
óptimo mecanismo existente en el mono joven. Pasados los primeros meses del tratamiento, puede inferirse que se provocó un
aumento en la síntesis endógena de NGF, que se aprecia totalmente por la concentración de NGF detectada en el suero de
este mono.
La concentración de NGF se ha medido también en grupos
experimentales de lesión septohipocampal y en ratas viejas con
déficit cognitivo que recibían un tratamiento intraventricular con
NGF; los resultados mostraron un incremento significativo en el
caso de las ratas viejas con déficit cognitivo, mientras que para el
grupo experimental de ratas con lesión septohipocampal, sólo fue
significativo cuando se combinaron las dos técnicas neurorrestauradoras: el trasplante y la infusión de NGF [168].
Se ha mostrado que la combinación de ambas técnicas restauradoras produce un efecto superior sobre la mejoría del
déficit cognitivo encontrado en las ratas viejas [187]. Existen
diferentes vías para explicar esta mejoría del trasplante apoyado por la terapia trófica: una es que se logra un incremento de
la supervivencia de las células septales injertadas, otra se basa
en que el apoyo trófico facilita la transformación de las células injertadas a un fenotipo neuronal y, por último, otra propone que se logra una mejor recuperación funcional a largo plazo.
Finalmente, estos hallazgos nos permiten concluir que la
afectación observada en el contenido de NGF en las lesiones
inductoras de eventos neurodegenerativos se contrarresta con la
intervención neurorrestauradora, especialmente en el caso en
que estas técnicas se utilicen de manera combinada.
CONSIDERACIONES SOBRE LA
CONCENTRACIÓN ENDÓGENA DEL NGF
Las NT se producen in vivo en pequeñas cantidades; de ahí que
las células sensibles al NGF tengan que competir por la limitada
concentración de NGF disponible, incluso en condiciones fisiológicas. Se sabe que sólo el 10% de los receptores para NGF se
unen a su ligando endógeno. Consecuentemente, los cambios en
el tiempo de las concentraciones de NGF pueden influir en la
función neuronal. Por tanto, un posible mecanismo de daño neuronal progresivo sería que una deficiencia de NGF provocara un
mal funcionamiento de las neuronas sensibles a este factor. Los
cambios en las concentraciones de NGF en el curso de varias
enfermedades, como la EA [167] o la EP, indican que las fluctuaciones de las concentraciones endógenas de NGF siguen un
patrón distintivo. Al inicio del proceso patológico se produce
una disminución temporal, seguida de un incremento durante el
cual algunos déficit neuronales pueden disminuir.
Estos cambios encontrados en la concentración de NGF
podrían ser debidos a modificaciones en la transcripción, la traducción, las vías de regulación de la expresión, la liberación, la
captación por sus dianas o los mecanismos de eliminación o
recambio.
En resumen, los resultados obtenidos sobre los cambios temporales del contenido de NGF en la EP nos permiten postular un
modelo que plantea que, después del daño cerebral, la síntesis
de NGF se estimula como un mecanismo intrínseco como reacción a una exposición prolongada al daño cerebral; sin embargo, este incremento compensatorio de NGF podría ser negativo
para las células, ya que se ha descrito que el NGF puede inducir
la muerte neuronal a través de la vía del receptor p75 [188], que
está sobrerregulada en condiciones de daño [189]. Por otra parte, es importante tener en cuenta que, al menos para la EA, la
elevación de la concentración de NGF podría ser dañina, ya que
el NGF potencia la neurotoxicidad del β-amiloide [190] y estimula la expresión del gen de la proteína precursora del β-amiloide, así como su secreción [191,192].
Así pues, la concentración endógena del NGF tiene la capacidad de modular o compensar diferentes tipos de procesos
dañinos y, de esta manera, puede restaurar la homeostasis.
En la figura mostramos este modelo, según el cual, al inicio
de la enfermedad la disponibilidad de NGF para las neuronas
sensibles a este factor disminuye. Esta disminución inicia una
cascada de eventos patológicos que afectan primariamente a
parámetros funcionales de la neurotransmisión, pero, en consecuencia, conducen a la atrofia y, finalmente, a la apoptosis. En
estadios avanzados de la enfermedad, ya sea producto de la
gliosis o de otros mecanismos desconocidos hasta el momento,
aumenta la concentración de NGF. Este sería un evento dañino,
ya que podría inducir procesos apoptóticos.
Este modelo se basa fundamentalmente en nuestros resultados obtenidos para la EP; en el caso de la EA, Hellweg et al
plantean resultados similares [167].
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EL FACTOR DE CRECIMIENTO NERVIOSO
EN LA NEURODEGENERACIÓN Y EL
TRATAMIENTO NEURORRESTAURADOR
Resumen. Objetivos. El propósito del presente trabajo es recopilar
la información disponible sobre el contenido del factor de crecimiento nervioso (NGF, del inglés nerve growth factor) en modelos experimentales de neurodegeneración y en enfermedades neurodegenerativas, entre ellas las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington, así como analizar el efecto que causa en la concentración de
NGF la aplicación de diversos tratamientos nerorrestauradores
(trasplante y terapia trófica) en estas entidades neurológicas. Desarrollo. Las neurotrofinas son proteínas que promueven la diferenciación, crecimiento y supervivencia de muchas poblaciones de neuronas periféricas y del sistema nervioso central durante el desarrollo y
la vida adulta. El NGF es el miembro más conocido y estudiado de
dicha familia, compuesta, además, por el factor de crecimiento derivado del cerebro y las neurotrofinas 3, 4/5, 6 y 7. En las últimas
décadas se han realizado avances significativos en el conocimiento
de la función biológica de estos factores, su caracterización molecular y regulación, así como sus mecanismos de señalización; sin
embargo, poco se sabe sobre el papel que desempeñan los factores
neurotróficos en las enfermedades neurodegenerativas, ni si se modifica la concentrción de estos factores después de la utilización de tratamientos neurorrestauradores. Conclusiones. Los trastornos neurodegenerativos, en especial el Parkinson y el Alzheimer, se acompañan
O FACTOR DE CRESCIMENTO
NERVOSO NA NEURODEGENERAÇÃO
E O TRATAMENTO NEURORESTAURADOR
Resumo. Objectivos. O propósito do presente trabalho é recompilar a informação disponível sobre o conteúdo do factor de crescimento nervoso (NGF, do inglês nerve growth factor) em modelos
experimentais de neurodegeneração e em doenças neurodegenerativas, entre as quais as doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington, assim como analisar o efeito no conteúdo do NGF na
aplicação de diversos tratamentos neurorestauradores (transplantes e terapia trófica) nestas entidades neurológicas. Desenvolvimento. As neurotrofinas são proteínas que promovem a diferenciação, o crescimento e a sobrevivência de muitas populações de neurónios periféricos e do sistema nervoso central durante o desenvolvimento e a vida adulta. O NGF é o membro mais conhecido e
estudado da referida família composta, além disso, pelo factor de
crescimento derivado do cérebro e pelas neurotrofinas 3, 4/5, 6 e 7.
Nas últimas décadas realizaram-se avanços significativos no conhecimento do papel biológico destes factores, a sua caracterização molecular e regulação, assim como os seus mecanismos de
sinalização; contudo, pouco se conhece sobre o papel que desempenham os factores neurotróficos nas doenças neurodegenerativas, nem se alteram os níveis destes factores após a utilização
de tratamentos neurorestauradores. Conclusões. As perturbações
neurodegenerativas, especialmente o Parkinson e o Alzheimer, são
970
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NGF Y NEURODEGENERACIÓN
de modificaciones en la concentración de NGF que dependen del
progreso de la enfermedad. Se propone un modelo de los cambios en
el contenido del NGF durante los procesos neurodegenerativos.
[REV NEUROL 2004; 38: 957-71]
Palabras clave. Enfermedad de Alzheimer. Enfermedad de Huntington. Enfermedad de Parkinson. Neurodegeneración. Neurorrestauración. NGF.
REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971
acompanhadas de alterações nos níveis de NGF, que dependem do
grau de progressão da doença. Propõe-se um modelo das alterações no conteúdo de NGF durante os processos neurodegenerativos. [REV NEUROL 2004; 38: 957-71]
Palavras chave. Doença de Alzheimer. Doença de Huntington. Doença de Parkinson. Neurodegeneração. Neurorestauração. NGF.
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