Inmunología de la infección crónica por el virus de la hepatitis B

MEDISAN 2003;7(2):64-74
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Laboratorios de Anticuerpos y Biomodelos Experimentales, Santiago de Cuba
INMUNOLOGÍA DE LA INFECCIÓN CRÓNICA POR EL VIRUS DE LA
HEPATITIS B
Dr. Orlando R. Serrano Barrera 1
RESUMEN
La infección por el virus de la hepatitis B es aún un problema de salud a
escala mundial, con más de mil millones de infectados y 300 millones de
portadores crónicos, pues aunque la mayor parte de los individuos logra
erradicar la enfermedad y queda inmune ante una nueva infección,
alrededor de 10 % de los afectados pasa a la cronicidad, sin que se hayan
esclarecido los mecanismos implicados en tal fallo del sistema inmune. A
pesar de que tanto la respuesta de anticuerpos como la celular participan en
la protección contra la enfermedad, ambas son también mediadoras de los
daños al hígado y extrahepáticos. La actividad citotóxica directa sobre los
hepatocitos infectados no parece ser un proceso eficiente ni fisiológicamente
plausible.
Avances recientes muestran que la respuesta no citolítica,
consistente en la liberación de citocinas del perfil Th1 (interferón γ) por los
linfocitos T, parece ser el elemento más importante en el control de la
hepatitis B y abre nuevas alternativas en la búsqueda de estrategias
terapéuticas para el control y erradicación de esta infección.
Descriptores: HEPATITIS B; ENFERMEDAD CRÓNICA; CITOCINAS;
INFECCIÓN; AUTOINMUNIDAD; HÍGADO/inmunología
Límite: HUMANO
El conocimiento aún incompleto de los
mecanismos inmunológicos implicados en
la defensa frente al virus de la hepatitis B
(VHB) ha impedido esclarecer los factores
que expliquen por qué algunas personas sufren una enfermedad leve mientras otras no
logran eliminar al virus o desarrollan una
neoplasia de hígado asociada a él. Es también la causa de que las terapias actuales
-------------------------1 Especialista de I Grado en Inmunología
no estén dirigidas a la eliminación del
agente sino a la inhibición de su replicación. El desarrollo de nuevos productos,
algunos ya en diversas fases de ensayos
clínicos, está marcado por los más recientes avances en el conocimiento de los
complejos procesos moleculares por medio
de los cuales el sistema inmune enfrenta al
VHB.
En este artículo se describen los principales eventos inmunológicos que tienen
lugar en el organismo humano como respuesta a la infección por el VHB, con particular énfasis en el papel de la respuesta
inmune como responsable de los síntomas
y secuelas de la enfermedad. Se explican
los elementos que condicionan la evolución hacia la cronicidad y la emergencia de
los mecanismos no citolíticos como principal vía efectora para el control de la enfermedad.
DESARROLLO
Inmunología del hígado humano
El hígado humano adulto normal contiene 1010 células linfoides, localizadas en
los tractos portales o dispersas en el parénquima 1 La distribución hepática de los linfocitos, en comparación con la de la sangre
periférica, se muestra en la (tabla ).
Tabla . Células linfoides en la sangre y el hígado humanos.
Tipos de linfocitos
Tαβ
NK
B
Tγδ
NKT
Sangre periférica (%)
72,0
13,0
10,0
3,0
2,0
Tal vez una de las funciones más
importantes de este órgano esté relacionada
con la generación y maduración extratímica de linfocitos, un fenómeno aún debatido y de importantes implicaciones para el
mantenimiento de un sistema inmune funcional a lo largo de la vida, sobre todo tras
la involución o deterioro de las estructuras
encargadas primariamente de esta función,
léase timo y médula ósea. Está firmemente
establecido el papel del hígado durante la
formación embrionaria del sistema inmune,
con algunas peculiaridades: población progenitora linfoide con capacidad para dar
lugar también a células mieloides, así
como ausencia de reordenamientos de los
genes del receptor de células T, de actividad de la enzima Transferasa Deoxinucleotidilterminal y de expresión de moléculas del Sistema Principal de Histocompatibilidad (SPH) de clase II. 2 En el adulto
esta función generadora podría mantenerse.
Hígado (%)
37,0
31,0
6,0
14,0
12,0
El epitelio biliar tiene un origen embrionario similar al del timo y el intestino, por lo
que podría aportar un ambiente para la maduración de los linfocitos.
Por otro lado, se han encontrado células
progenitoras linfoides pluripotenciales en
el hígado humano normal, con sus
marcadores CD34, CD45 y HLA-DR;
algunas también expresan CD56 o CD7, lo
que sugiere algún grado de compromiso
hacia NK (del inglés Natural killer, asesina
natural), T o NKT. Estas células
pluripotenciales c-kit+ dan lugar en el
parénquima hepático a linfocitos T
extratímicos, 3 también pueden generar
granulocitos y eritrocitos. En el adulto, los
granulocitos y linfocitos se forman en el
parénquima y migran hacia la luz
sinusoidal tras madurar. Los hepatocitos
producen interleucina (IL) 7, 4 citocina que
participa en la maduración inicial; IL-2, 12, -15 y -18 median la maduración
funcional. Algunos reportes señalan también la presencia de ARN de los genes
RAG-1, RAG-2 y pre-Tα, 5 lo cual es un
indicador de los procesos de maduración T
en el hígado.
Las células T clásicas, CD4+ y CD8+,
constituyen menos del 40 % de los linfocitos T CD3+ en el hígado humano, 1 de
ellas, entre el 60 y el 90 % son CD8+. Otras
poblaciones T encontradas en este órgano
son CD4+CD8+ (dobles positivas), CD4CD8- (dobles negativas) y CD8α+β-. La
mayoría de los linfocitos T en el hígado
expresa marcadores de activación:
CD45RO, CD25 y CD69, probablemente
la consecuencia de una continua estimulación antigénica en un órgano ricamente
vascularizado y que recibe la sangre que ha
estado en contacto con los sitios intestinales de absorción de elementos provenientes
del exterior.
El hígado es un sitio de síntesis de
citocinas, componentes del complemento y
proteínas de fase aguda; la fibrosis en este
órgano es altamente dependiente de las
citocinas del perfil Th (del inglés T helper)
2, aunque su papel en la regulación de los
genes de remodelación de la matriz
extracelular aún está por esclarecer. 6 El
epitelio hepático expresa la molécula CD1,
por lo que se ha especulado que podría ser
este tejido un sitio especializado en
respuestas a antígenos (Ags) no proteicos.
Las células T responden a citocinas
proinflamatorias producidas por los
hepatocitos y las células de Kupffer,
liberando interferón (IFN) γ, factor de
necrosis tumoral (FNT) α e IL-2. El 5 %
produce citocinas del perfil Th2, IL-4 pero
no IL-5; otras producen a la vez IL-4 y
también IFNγ, por lo que se clasifican
como Th0. Tras la estimulación con
citocinas, pueden generar potentes células
asesinas activadas por linfocinas (células
LAK, del inglés Lymphokine-Activated Killer).
Algunas de las subpoblaciones T menos
conocidas y frecuentes se encuentran en el
hígado. Entre un 15 y un 35 % de los linfocitos T son del tipo Tγδ, lo que convierte al
hígado en una de más ricas fuentes de esta
subpoblación en todo el organismo. 7 Entre las funciones que se les ha atribuido
presuntamente están, además de la eliminación de Ags, la reparación y regeneración del tejido hepático, la regulación de
los linfocitos Tαβ y, dada su capacidad
para producir IL-4 e IFNγ, existe la hipótesis de que puedan regular la diferenciación
Th1/Th2; este último aspecto es de importancia capital en el control de las hepatitis
virales. Algunos linfocitos expresan el
complejo CD3/TCR junto a CD16, CD56 y
CD161, marcadores típicos de células NK;
la coexpresión de tales moléculas definen
una nueva subpoblación: las células NKT,
que conforman entre el 32 y el 55 % de las
células CD3+ del hígado,8 escasas en este
órgano al nacimiento, y se ha reportado que
se expanden selectivamente en el hígado de
enfermos crónicos de hepatitis B. Una tercera subpoblación son las células T naturales, caracterizadas por la expresión simultánea de CD3 y CD56. 9 Las tres subpoblaciones mencionadas en este párrafo
infiltran y rechazan tumores.
La primera descripción de las células
NK se realizó precisamente en el hígado,
aunque de otra especie, la rata. Pueden llegar a representar entre 30 y 50 % de los
linfocitos hepáticos. 8 En pacientes con
cáncer hepático se incrementan hasta 90 %,
tienen una baja expresión de sus receptores
inhibitorios KIRs y CD94, lo cual puede
relacionarse con una mayor actividad citotóxica, si bien la mayoría no expresa
CD16, molécula relacionada con la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Si se tiene en cuenta que los hepato-
citos expresan bajos niveles de SPH de
clase II, puede entenderse que las células
NK resulten importantes en el control de
infecciones hepatotrópicas.
tección y daño separados por una línea
poco definida.
Respuesta inmune humana a la infección
por el virus de la hepatitis B
La producción de anticuerpos, que tiene
lugar en respuesta a todas las proteínas virales, es ampliamente reconocida por su
utilidad para el diagnóstico, el pronóstico y
para definir las fases de la enfermedad (figura); contribuye a la eliminación del virus por medio de la formación de inmunocomplejos y, a través de éstos, favorece la
inmunidad celular al facilitar la presentación antigénica. Además, los anticuerpos
contribuyen a la eliminación viral al impedir la entrada del virus a las células susceptibles por bloqueo de receptores y limitan su diseminación extracelular al retirarlo de la circulación por activación del
Complemento o por unión a los receptores
para Fc en los fagocitos. Finalmente, los
anticuerpos pueden depositarse en la superficie celular e impedir la liberación de los
viriones.
Los anticuerpos específicos para los
antígenos S, preS1 y preS2 son
neutralizantes y requieren cooperación T;
13
el primero de ellos es de aparición tardía,
una vez que el antígeno de superficie
(AgsHB) ha desaparecido de la circulación.
Debido a que las vacunas disponibles para
la prevención de la infección por el VHB
se basan en el AgsHB, los anticuerpos
contra él (anti-HBs), que confieren
inmunidad, son los que definen la
protección
inducida
por
la
inmunoprofilaxis, y se ha fijado como nivel mínimo una concentración de anticuerpos específicos de 10 UI/L; 14, 15 de ahí
que la respuesta humoral sea la base del
monitoreo de la eficacia de las campañas
de vacunación y otros estudios epidemiológicos. El primero de los anticuerpos en
aparecer, de la clase M (IgM) dirigido con-
Las dificultades en el conocimiento de
la patogenia de la hepatitis B han residido,
por un lado, en la ausencia de un biomodelo que permita el estudio exhaustivo de y
la extrapolación de hallazgos a lo que sucede en los humanos. El VHB no infecta a
los ratones, 8 por lo que la enfermedad inducida y los experimentos de retos, tan
útiles para investigar el proceso resistencia
– enfermedad, así como la evaluación de
medidas profilácticas o terapéuticas, no
pueden llevarse a cabo en este animal de
laboratorio; se ha logrado, sin embargo,
crear ratones transgénicos que expresan
proteínas virales y han sido de validez parcial. 10 Además, el VHB no infecta células
en cultivo y no existe ningún sistema de
cultivo tisular para propagarlo. 11 Un segundo elemento está dado por el hecho de
que los pacientes usualmente son estudiados tras desarrollar un importante daño
hepático, por lo cual los eventos virales e
inmunológicos durante la fase de incubación de la enfermedad no han sido definitivamente establecidos.
Una particularidad del VHB es su escaso efecto citopático sobre el hepatocito:
el virus no suele destruir a las células que
infecta; 12 sin embargo, es la respuesta inmune que se desencadena tras la infección
y encargada de la eliminación del agente
patógeno, la responsable de las principales
manifestaciones de la enfermedad. Para
ambos brazos del sistema inmune adaptativo, anticuerpos y linfocitos T, se cumple
en el caso de la hepatitis B la peculiar ambigüedad de ser arma de doble filo: pro-
-
Respuesta humoral
tra el antígeno core (AgcHB) durante la
infección aguda, no requiere de cooperación T para su producción.13
Sin embargo, también queda para los
anticuerpos la responsabilidad por las ma-
nifestaciones extrahepáticas de la enfermedad: urticaria, artralgia, glomerulonefritis,
crioglobulinemia y poliarteritis nodosa,
causadas por el depósito de inmunocomplejos en diversos sitios.
Figura . Marcadores humorales de la infección por el virus de la hepatitis B.
Leyenda: AgeHB: antígeno e; AgsHB: antígeno de superficie; anti-Hbe: anticuerpos contra el
antígeno e; anti-HBc Total: anticuerpos totales contra el antígeno c; anti-HBs: anticuerpos
contra el antígeno de superficie; IgM anti-HBs: anticuerpos de clase IgM contra el antígeno c.
- Respuesta celular
La relevancia de la inmunidad celular en
la defensa frente al VHB se manifiesta por
los reportes de una vigorosa respuesta policlonal de linfocitos T citotóxicos contra
epítopes de diferentes proteínas virales en
pacientes con hepatitis aguda que curan de
la enfermedad. 16 Tal respuesta citotóxica
puede detectarse antes que la humoral y
mantenerse durante años tras la recuperación de la enfermedad, incluso sin evidencias de estimulación antigénica.11 La cuantificación directa ex vivo de las células T
CD4+ y CD8+ específicas, usando tetrámeros HLA-I y tinción intracelular de citocinas, ha revelado que los mecanismos inmunes adaptativos están presentes durante
la fase de incubación de la enfermedad, al
menos 4 semanas antes de los síntomas. 17
Tales resultados sugieren que el patrón de
reducción de la replicación viral no es directamente proporcional al daño tisular durante la hepatitis B aguda en humanos. Incluso, debido a que se aprecian respuestas
inmunes específicas y reducciones importantes en la replicación viral durante la fase
de incubación, es probable que los eventos
inmunes centrales al control viral ocurran
antes de la enfermedad sintomática. Otra
singularidad que distingue a este virus es la
propiedad del AgsHB de ser presentado
por las dos clases de moléculas del SPH, I
y II, independientemente de la vía de entrada a la célula presentadora de Ag. 11
En los últimos años; sin embargo, han
ganado importancia los mecanismos no
citolíticos para el control de la infección
viral. La citotoxicidad es un proceso ineficiente, al menos en el caso de la respuesta
frente al VHB, pues requiere de contacto
físico directo y los linfocitos son superados
en número por las células hepáticas. Destruir cada hepatocito infectado provocaría
la pérdida del órgano, lo que llevaría a la
muerte del hospedero; no parece ser tal el
caso, pues tras la eliminación viral tiene
lugar la total recuperación funcional del
hígado en más de 80 % de los enfermos
agudos.
Inhibición de la replicación viral sin
daño hepático
El poder antiviral de los linfocitos T es
mayor que su capacidad destructora en muchos órdenes de magnitud. El IFNγ, una de
las moléculas protagonistas en esta respuesta inocua, interrumpe la unión del
ARN viral y las proteínas que a él se asocian durante el ensamblaje de la cápsida
infecciosa; parte de este efecto parece ser
mediado por los proteasomas, organitos
celulares encargados de degradar proteínas
citoplasmáticas, y se ha encontrado que la
presencia de inhibidores de los proteasomas en células infectadas por el VHB, bloquea el efecto antiviral del IFNγ. Un segundo mecanismo mediado por esta citocina es la destrucción de una proteína celular que protege al ARN viral, lo cual
permite la degradación de este último por
las ribonucleasas que se encuentran en el
citosol. Además, el IFNγ y el FNT polarizan la respuesta T hacia el desarrollo de
sus funciones efectoras antivirales, 18 potencian el procesamiento antigénico y el
transporte y expresión local de moléculas
del SPH. 8 Los linfocitos T citotóxicos no
son la única fuente de citocinas durante
estas respuestas inmunes; células tales
como las T cooperadoras, NK, dendríticas
y los macrófagos también las liberan. La
eliminación viral mediada por citocinas se
considera como la fuerza efectora dominante en el control de la infección por el
VHB: cuando todas las células mencionadas son activadas en el hígado para producir IFNγ y otras citocinas, el virus será eliminado y ello es lo que debe ocurrir en la
mayoría de los pacientes adultos que sufren
de hepatitis aguda. Se establece un beneficioso circuito cerrado, de retroalimentación
positiva, en el cual las células producen
citocinas que atraen y activan a nuevas células (macrófagos, NK, T), que a su vez
producirán nuevas citocinas y el ciclo se
repite potenciándose el efecto antiviral.
Los interferones α y β también
participan en la inhibición no citopática de
la replicación del VHB, pues bloquean la
división celular y estimulan las funciones
efectoras de las células NK, de los
linfocitos T citotóxicos y de los
macrófagos. Además, aumentan la
expresión de las moléculas del SPH, tanto
de clase I como de clase II, al tiempo que
favorecen la síntesis de inmunoglobulinas
en las células B y la proliferación de
linfocitos T de memoria. 8 Además, activan
la ARNasa L (que degrada el ARN viral)
inducida por 2’5’ oligoadenilato sintetasa
19
y de la proteína kinasa activada por ARN
de doble cadena, 20 que inhibe la síntesis de
proteínas virales.
-
Cronicidad de la infección
Determinar con precisión cuáles son los
factores implicados en el fallo para el control y eliminación del virus y favorecedores
del establecimiento de una infección crónica es el área más importante y donde
confluyen las investigaciones básicas, clínicas y epidemiológicas sobre la hepatitis
B. El riesgo de cronicidad decrece con la
edad: de un 90 % al nacer, es de 25 a 50 %
entre 1 y 5 años y de un 10 % en adultos, 21
la altísima susceptibilidad de los recién nacidos probablemente se deba a mecanismos
de tolerancia inmunológica durante la vida
intrauterina en madres portadoras del virus,
que ocasionan una infección persistente
que se establece de manera crónica. Desde
el punto de vista inmunológico se invocan
varios elementos para explicar la persistencia viral, relacionados con el hospedero o
el virus.
Mecanismos de persistencia viral dependientes del hospedero
La alteración de la respuesta de los linfocitos T al VHB puede deberse a una baja
frecuencia de células con capacidad de reconocimiento específico en el repertorio
inmunológico del individuo, 22 cuya conformación está determinada genéticamente
y ocurre antes de la exposición a Ag alguno. Puede también estar causada por una
baja respuesta de las células específicas
existentes, secundaria a los factores que a
continuación se describen. Puede ocurrir
un agotamiento clonal por la exposición
continuada a una muy alta concentración
viral que conduzca a la muerte de los linfocitos específicos. Los hepatocitos carecen
de moléculas coestimuladoras de la familia
CD80/CD86, por lo que la estimulación
antigénica mediada por las moléculas del
SPH sin la segunda señal accesoria e imprescindible para una óptima activación
linfocitaria, puede llevar a un estado de
anergia o incapacidad funcional para responder. Finalmente, los mecanismos desencadenados para suprimir la replicación
viral, mediante la degradación de los productos de los genes del VHB, pueden ser
contraproducentes pues suprimirían la
fuente de Ags a ser presentados y detectados por el sistema inmune.
Mecanismos de persistencia dependientes del virus
La replicación viral en sitios tales como
el epitelio de los conductos biliares, el
músculo liso, el páncreas, el riñón, la piel,
el cerebro, los tejidos endocrinos y hasta en
los nódulos linfáticos y células del sistema
inmune 23 puede escapar a la vigilancia
inmunológica o constituir una fuente permanente de material infeccioso. Algunos
productos del VHB inhiben la producción
de citocinas o sus mecanismos de acción;
así, el AgcHB bloquea al IFNβ, mientras
que la polimerasa viral inhibe la respuesta
a los interferones α y γ. También se ha
conjeturado que las mutaciones favorezcan
eludir la respuestas inmunes; la tasa de
cambios reportada para el VHB es de 1,4 a
3,2 x 105 sustituciones de nucleótidos por
año, 24 pero es raro que eliminen epítopes
reconocidos por los linfocitos T citotóxicos, por lo que éste debe ser un evento secundario que, no obstante, confiere ventaja
replicativa.
En realidad, muy pocos de los elementos mencionados en los dos párrafos anteriores permiten explicar por qué un 10 %
de los individuos adultos que se infectan
con el VHB no alcanzan a eliminarlo y curar, tal como sucede con la mayor parte de
las personas, la mitad de las cuales ni siquiera presenta manifestaciones clínicas y
cursa con una infección asintomática. Los
mecanismos descritos, y otros aún por dilucidar, definen el escenario inmunológico
que condiciona el desarrollo de una hepatitis B crónica. En pacientes que no logran
eliminar la infección, el número de linfocitos T específicos para el VHB es de 100 a
1000 veces menor, reconocen un número
restringido de epítopes y su efecto antiviral
es prácticamente indetectable en comparación con los individuos que controlan al
virus; la respuesta contra los epítopes T del
AgcHB (1-20, 59-69, 117-131, todos presentados por la vía del SPH de clase II) es
débil en la infección crónica. 11
El reclutamiento de células T inespecíficas, 25 NK y macrófagos, entre otros tipos
celulares, contribuye al proceso inflamatorio que daña al órgano y lo lleva a las consecuencias a largo plazo de la enfermedad:
la cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular. 26, 27 Las personas con hepatitis
crónica tienen un riesgo hasta 200 veces
superior de desarrollar cáncer de hígado,
causado por la combinación de genes virales, mutaciones inducidas por la regeneración activa que responde al continuo ataque de los linfocitos T citotóxicos y la exposición a mutágenos liberados por las células inflamatorias; compárese la magnitud
de tal riesgo con el de los fumadores, quienes tienen una probabilidad 10 veces supe-
rior a la de individuos no fumadores de enfermar de cáncer del pulmón.
El infiltrado celular inflamatorio está
entre los primeros cambios patológicos en
la biopsia de hígado. En la infección aguda
los neutrófilos constituyen 20 % de las células inflamatorias, mientras que en las
formas crónicas menos de 10 %; tal vez
estas células participen en mecanismos inespecíficos de eliminación exitosa del virus. Los linfocitos T CD8+ se disponen en
los espacios de Disse, en estrecho contacto
con los hepatocitos, mientras que los CD4+
se localizan en los tractos portales y sinusoides, al igual que las células B, las cuales
pueden formar folículos linfoides en los sinusoides. Algunos enfermos desarrollan
anticuerpos antinucleares, lo cual se ha
asociado con los alelos A1-B8-DR3 del
SPH. 28 Aquellos con HLA-DR3 tienen
mayores niveles de IgG y padecen más frecuentemente de enfermedad severa, en
comparación con el alelo DR4.
CONCLUSIONES
Los portadores crónicos del virus de la
hepatitis B ocupan un lugar muy importante en las estrategias para el control y la
erradicación de la enfermedad. Los conocimientos que comienzan a acumularse sobre los mecanismos inmunológicos de respuesta más efectivos e inocuos, así como
de los defectos responsables de la incapacidad para eliminar el virus, contribuirán a
curar, aliviar y mejorar la calidad de vida
de los más de 300 millones de enfermos
crónicos de hepatitis B que existen en el
mundo, cifra que supera diez veces la
magnitud de la epidemia del Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida.
ABSTRACT
Immunology of the Chronic Infection by the Hepatitis B Virus
The infection by the hepatitis B virus is still a health problem at a world scale, with more
than a thousand millions of infected patients and 300 million chronic carriers, because
although most of the individuals are able to eradicate the illness and become immune
before a new infection, around 10% of those affected pass to a chronic stage, without the
understanding of the mechanisms implied in this failure of the immune system.
Although the antibodies response as well as the cellular response participate in the
protection against the illness, both are also mediators of the hepatic and extrahepatic
damages. The direct cytotoxic activity on the infected hepatocytes seems to be neither a
physiologically commendable process nor an efficient one. Recent advancements show
that the noncytolitic response, consistent of the release of cytokines of the Th1 profile
(interferon g) for the T lymphocytes, seems to be the most important element in the
control of hepatitis B and it opens new alternatives in the search of therapeutic
strategies for the control and eradication of this infection.
Subject headings: HEPATITIS B; CHRONIC DISEASE; CYTOKINES; INFECTION;
AUTOIMMUNITY; LIVER/immunology
Limit: HUMAN
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Dr. Orlando R. Serrano Barrera, Laboratorio de Anticuerpos y Biomodelos Experimentales.
Apartado postal 4032, Santiago de Cuba
E-mail: [email protected]
CÓMO CITAR ESTE ARTÍCULO
Serrano Barrera OR. Inmunología de la infección crónica por el virus de la hepatitis B [artículo en línea].
MEDISAN 2003;7(2). <http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol7_2_03/san10203.htm> [consulta: fecha de acceso].