Mejorar la calidad ovarica

Propuestas para Mejorar la Calidad Ovocitaria
en Edad Materna Avanzada:
Nutrientes mitocondriales
Melatonina
DHEA
Fátima Olaso
Julio 2012
Propuestas para Mejorar la Calidad Ovocitaria en EMA
 Introducción
 Calidad Ovocitaria en Edad Materna Avanzada
 Nutrientes Mitocondriales (L- Carnitina, Coenzima Q10)
 Melatonina
 DHEA
 Conclusiones
Introducción. Edad Materna Avanzada
La mala calidad ovocitaria es uno de los principales problemas en reproducción
asistida, especialmente en pacientes de edad reproductiva avanzada
Reserva Ovárica
Fecundidad
Receptividad Endometrial
Tasa Abortos
OBJETIVO:
Calidad Ovocitaria
Complicaciones Obstétricas
Analizar diferentes propuestas para mejorar la calidad ovocitaria
y con ello los resultados clínicos
- Chung Ho, Hung Yu Ng.( 2007). Ageing and ART: A waste of time and money?
- Broekmans et al (2006). Female reproductive ageing: current knowledge and future trends
Calidad ovocitaria en EMA
Calidad Ovocitaria en Edad Materna Avanzada (EMA)
COMPETENCIA NUCLEAR alterada
Implicaciones Clínicas
 Huso Meiótico  Aneuploidías
Bloqueos en el DE
Aneuplodías
COMPETENCIA CITOPLASMÁTICA alterada
Fallos de Fecundación
 Mitocondrias (ROS)  Aneuploidías
Fragmentación
 Proteínas y m-RNA  Regulación del Ciclo Celular
Estructura Citoesquelética
Multinucleación
Obtención de Energía
Control
de la Transcripción
Defectos
de Metilación
Respuesta al Estrés
Calidad Ovocitaria en EMA. Expresión Génica
 Microarrays
 Genes
según su
Lacategorizados
Expresión Génica
enfunción
las diversas categorías
 N = 22 pacientes
A yafectada
B < 32 años
(20 ovocitos)
funcionales está
por la Edad
C = 32 - 40 años (10 ovocitos)
D y E > 40 años
(20 ovocitos)
Verde: Gene down-regulation
;
Rojo: Gene up-regulation
Calidad Ovocitaria en EMA. Huso meiótico. Mitocondrias
 ROS producen Disfunción Mitocondrial (afecta al ΔΨm y ATP)
El Estrés Oxidativo está implicado en
el descenso
de la fertilidad
en EMA
50μM H2O2
FCCP
Control
 Terapia ANTIOXIDANTE
 A mayor tiempo de exposición y dosis se desensambla el HUSO
Control
50μM H2O2
100 μM H2O2
2h después
D + N-Acetilcisteína
(antioxidante)
Wang et al (2009). Review: Mitochondrial functions on oocytes and preimplantation embryos
Calidad Ovocitaria en EMA. Mitocondrias
 Suministran ATP para la Actividad Celular a través de la Fosf. Oxidativa
 Implicadas en el Envejecimiento Celular y Apoptosis
ROS
Yau-Huei Wei, et al (2008). Mitochondria and Oxidative stress during aging
Wilding et al (2005). The maternal age effect: a hypothesis based on oxidative phosphoryl.
Calidad Ovocitaria en EMA. Mitocondrias
 Variación en el ΔΨm y Redistribución Mitocondrial dependiente de estadío
 En estadío de blastocisto las mitocondrias adquieren una morfología elongada
con crestas más desarrolladas  alto ΔΨm
Cúmulus-Ovocito
PN
Ovocito MII
Mitocondrias
Ovocitos MII (óptimo 2pM de ATP)
Mitoc. Elongada
Blasto
(Van Blerkom, 2004)
Propuestas para Mejorar la Calidad Ovocitaria en EMA
Nutrientes mitocondriales
Las ROS producidas durante la ovulación deterioran el microambiente en el
interior del folículo y afectan negativamente al ovocito
Los nutrientes mitocondriales podrían reestablecer la FUNCIÓN MITOCONDRIAL
y con ello mejorar la competencia ovocitaria
 Coenzima Q10
 L- Carnitina
Propiedades ANTIOXIDANTES
DNA mitocondrial
Nutrientes mitocondriales. Coenzima Q10 (Ubiquinona)
La CoQ10 es un componente de la cadena de transporte electrónico de síntesis
endógena, cuyos niveles disminuyen con la edad
Se desconoce su mecanismo de acción en el líquido folicular
Funciones: - Metabolismo energético
- Antioxidante
Nutrientes mitocondriales. Coenzima Q10
La CoQ10 es un componente de la cadena de transporte electrónico de síntesis
endógena, cuyos niveles disminuyen con la edad
Se desconoce su mecanismo de acción en el líquido folicular
Funciones: - Metabolismo energético
- Antioxidante
Mayores niveles de CoQ10 en el líquido folicular podrían
asociarse con mejor calidad ovocitaria y embrionaria
 Microentorno más favorable para el desarrollo del ovocito ¿?
Edad: 31-41 años ; Causa de infertilidad: Idiopática, factor tubárico
Nutrientes mitocondriales. Coenzima Q10
 Síntesis endógena. Su absorción es escasa a través de la dieta
 Los Tocotrienoles estimulan la biosíntesis de CoQ10 (150-400%)
T3: Tocotrienol
Ruta del Mevalonato. Biosíntesis CoQ
Nutrientes mitocondriales. Coenzima Q10
 Suplemento dietético de Coenzima Q10 como tratamiento adyuvante en EMA
Hasta el momento no se han realizado ensayos clínicos en los
 Ovario y glándula adrenal doblaron su concentración inicial de CoQ10
que se administre CoQ10 a mujeres infértiles
 Aumento del nº ovocitos recuperados
 Actividad mitocondrial similar a ratonas jóvenes
- Bentinger M et al (2010). Coenzyme Q – Biosynthesis and functions
- Bentinger M at al (2007). The antioxidant role of coenzyme Q
Nutrientes mitocondriales. L- Carnitina
La L- Carnitina es una molécula que interviene en el transporte de ácidos grasos
activados al interior de la mitocondria para llevar a cabo la β-oxidación
Síntesis endógena y obtención a través de la dieta
Funciones: - Metabolismo lipídico
- Antioxidante, antiapoptótico, antiinflamatorio
La suplementación del medio de cultivo con L- Carnitina
activa la β-oxidación
 Mejora la competencia ovocitaria
 Mayor tasa de blastocistos
Nutrientes mitocondriales. L- Carnitina
La L- Carnitina es una molécula que interviene en el transporte de ácidos grasos
activados al interior de la mitocondria para llevar a cabo la β-oxidación
Síntesis endógena y obtención a través de la dieta
Funciones: - Metabolismo lipídico
- Antioxidante, antiapoptótico, antiinflamatorio
Los niveles de apoptosis tras incubar con L- Carnitina
disminuyeron del 39% al 6% (p< 0.001)
Ovocito MII
Embrión D3
Líq. Peritoneal (Endometriosis)
Ovocito MII
Embrión D3
Liq. Peritoneal (Endometriosis) + L- Carnitina
Nutrientes mitocondriales. L- Carnitina
El estrés oxidativo está implicado en el envejecimiento ovárico, causando
disfunción mitocondrial y un descenso en la cantidad y calidad ovocitarias
Efecto terapéutico de L- Carnitina
Hasta el momento no se han realizado ensayos clínicos en los que
se administre L- Carnitina a mujeres infértiles
Nº de ovocitos
17β-Estradiol
8-OHdG
Mitocondrias
Mt-DNA
Melatonina
La melatonina es una neurohormona sintetizada por la glándula pineal, que
afecta a la función ovárica y a la calidad ovocitaria
Funciones: Control de los ritmos circadianos. Antioxidante muy potente
Melatonina
La melatonina es una neurohormona sintetizada por la glándula pineal, que
afecta a la función ovárica y a la calidad ovocitaria
Funciones: Control de los ritmos circadianos. Antioxidante muy potente
N=9
Melatonina
La melatonina es una neurohormona sintetizada por la glándula pineal, que
afecta a la función ovárica y a la calidad ovocitaria
Funciones: Control de los ritmos circadianos. Antioxidante muy potente
Melatonina 3mg (n=30)
Control (n=30)
Melatonina
La melatonina es una neurohormona sintetizada por la glándula pineal, que
afecta a la función ovárica y a la calidad ovocitaria
Funciones: Control de los ritmos circadianos. Antioxidante muy potente
Pacientes con Fase Lútea Insuficiente (n=25)
El 64% de las pacientes tratadas con melatonina
aumentó sus niveles de progesterona hasta valores normales
(líquido folicular)
(células de la granulosa)
Melatonina
 Reduce el estrés oxidativo intrafolicular, creando un microambiente favorable
para la madurez y competencia ovocitarias
 Protege a las células de la granulosa en su luteinización
 Efecto antiapoptótico
 Mejora la calidad ovocitaria y embrionaria, así como las tasas de fecundación
Melatonina
Otros artículos con resultados similares:
 Tamura et al. (2012). The role of melatonin as an antioxidant in the follicle.
 Sertac et al. (2012). The efficacy of melatonin administration on oocyte quality
 Baneriee et al. (2012). Melatonin prevents hypochlorous acid-induced alterations in
microtubule and chromosomal structure in metaphase-II mouse oocytes
 Unfer et al. (2011). Effect of a supplementation with myo-inositol plus melatonin on
oocyte quality in women who failed to conceive in previous in vitro fertilization cycles
for poor oocyte quality: a prospective, longitudinal, cohort study
 Rizzo et al. (2010). Effect of the treatment with myo-inositol plus folic acid plus melatonin
in comparison with a treatment with myo-inositol plus folic acid on oocyte quality and
pregnancy outcome in IVF cycles. A prospective, clinical trial
DHEA
La dehidroepiandrosterona es un andrógeno, sintetizado en glándula suprarrenal
y ovario, que regula la función ovárica
Funciones: - FOLICULOGÉNESIS
- Promueve el desarrollo de folículo preantral a antral
- Previene la atresia
- Reconstituye el microambiente intrafolicular
DHEA
La dehidroepiandrosterona es un andrógeno, sintetizado en glándula suprarrenal
y ovario, que regula la función ovárica
Funciones: - FOLICULOGÉNESIS
- Promueve el desarrollo de folículo preantral a antral
- Previene la atresia
- Reconstituye el microambiente intrafolicular
La ausencia de receptores de andrógenos
en las células de la granulosa deriva en fallo ovárico precoz
DHEA
La dehidroepiandrosterona es un andrógeno, sintetizado en glándula suprarrenal
y ovario, que regula la función ovárica
Funciones: - FOLICULOGÉNESIS
- Promueve el desarrollo de folículo preantral a antral
- Previene la atresia
- Reconstituye el microambiente intrafolicular
POA
Tasa embarazo acumulada
n=120
Aumenta el nº de ovocitos recuperados
DOR
Mejora la calidad embrionaria y la tasa de embarazo
DHEA
La dehidroepiandrosterona es un andrógeno, sintetizado en glándula suprarrenal
y ovario, que regula la función ovárica
Funciones: - FOLICULOGÉNESIS
- Promueve el desarrollo de folículo preantral a antral
- Previene la atresia
- Reconstituye el microambiente intrafolicular
Tasa Aborto
 Pacientes con baja reserva ovárica
IVF pregnancies (USA)
Tasa
 4-12
semanas suplementación con DHEA 25mg
DHEA (n=22)
Control (n=44)
DHEA
La dehidroepiandrosterona es un andrógeno, sintetizado en glándula suprarrenal
y ovario, que regula la función ovárica
Funciones: - FOLICULOGÉNESIS
- Promueve el desarrollo de folículo preantral a antral
- Previene la atresia
- Reconstituye el microambiente intrafolicular
DHEA podría mejorar el microambiente en el ovario
Mejor calidad ovocitaria  reducción de aneuploidías
DHEA
Otros artículos con resultados similares:
 Wiser et al. (2010). Addition of DHEA for poor-responder patients and during IVF treatment
improves pregnancy rate: A randomized prospective study
 Gleicher et al. (2010). Improvement in diminished ovarian reserve after DHEA
supplementation
 Sönmezer et al. (2009). Dehydroepiandrosterone supplementation improves ovarian
response and cycle outcome in poor responders
 Barad et al. (2006). Effect of DHEA on oocytes and embryo yields, embryo grade and cell
number on IVF
Conclusiones
 La mala calidad ovocitaria es uno de los principales problemas en RA ,
especialmente en edad materna avanzada, lo cual implica menores tasas
de gestación y mayores tasas de aborto
 Existen diversas propuestas encaminadas a mejorar la calidad ovocitaria
que ofrecen resultados esperanzadores y que podrían ser de gran utilidad
en la práctica clínica, concretamente la administración de nutrientes
mitocondriales, melatonina y DHEA
 Dichas estrategias constituyen un nuevo enfoque en los tratamientos de
infertilidad, sin embargo su eficacia no está consolidada
 Se requieren más ensayos clínicos y estudios que esclarezcan el mecanismo
de acción de estos fármacos a nivel del ovario, así como los factores
implicados en el descenso de la calidad ovocitaria
Muchas gracias por vuestra atención