forma galenica farmaceutica de capas multiples de liberacion

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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k
kInt. Cl. : A61K 9/50
11 Número de publicación:
2 151 594
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51
ESPAÑA
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 95913711.8
kFecha de presentación : 16.03.1995
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 760 655
kFecha de publicación de la solicitud: 12.03.1997
T3
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k
54 Tı́tulo: Forma galenica farmacéutica de capas múltiples de liberación controlada.
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73 Titular/es:
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72 Inventor/es: Kotwal, Pramod M. y
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74 Agente: Ungrı́a López, Javier
30 Prioridad: 23.03.1994 US 217331
ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATION
U.S. Route 202 P.O. Box 300
Raritan New Jersey 08869-0602, US
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.01.2001
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 151 594 T3
01.01.2001
Aviso:
k
k
Howard, Stephen A.
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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ES 2 151 594 T3
DESCRIPCION
Forma galénica farmaceútica de capas múltiples de liberación controlada.
Esta invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación de liberación controlada
de capas múltiples. Más en particular, la forma
de dosificación está adaptada a la liberación controlada de fármacos hidrosolubles y comprende
una pluralidad de partı́culas recubiertas con capas múltiples, donde cada partı́cula tiene varias
capas alrededor de un núcleo que contiene una
sustancia activa como fármaco. El núcleo que
contiene el fármaco y al menos otra capa de la
sustancia activa del fármaco están recubiertos con
una capa barrera de liberación controlada y la
capa externa de fármaco adicional puede estar
adaptada para una liberación inmediata.
Antecedentes de la invención
Las formas farmacéuticas de dosificación para
liberación controlada son muy conocidas y proporcionan claras ventajas en la administración
de determinadas quimioterapias. Las formas de
dosificación de liberación controlada son útiles
en particular para fármacos que actúan de manera óptima a ciertos niveles de concentración en
plasma a lo largo de un perı́odo de tiempo prolongado. Los sistemas de liberación controlada pueden también evitar la presencia de niveles ineficaces o tóxicos de fármacos que resultan de la administración perı́odica de formas de dosificación de
liberación inmediata que proporcionan altos niveles iniciales del fármaco pero que pueden dejar
pequeñas cantidades ineficaces en el plasma casi
al final de los perı́odos de administración (es decir, ciclos) antes de la subsiguiente administración
del fármaco. Las formas de dosificación de liberación controlada son deseables también para proporcionar una quimioterapia continua en estados
crónicos o en terapias de larga duración proporcionando fármacos en una forma de liberación sostenida que solo requiere administrarse una o dos
veces al dı́a en lugar de cada cuatro o seis horas como puede ser lo indicado para un fármaco
particular.
La administración de fármacos muy hidrosolubles en una forma de dosificación de liberación
controlada presenta problemas particulares. La
introducción de estos fármacos muy solubles en
agua en formas de dosificación de liberación controlada en el sistema digestivo de un paciente ha
tenido un éxito limitado debido al lixiviado normalmente impredecible de la sustancia activa del
fármaco muy hidrosoluble en el sistema digestivo
cuando se utilizan técnicas de liberación sostenida convencionales. También constituye un reto
proporcionar una velocidad de liberación sustancialmente cero o constante durante perı́odos prolongados de tiempo para fármacos que son muy
solubles en agua.
Es por tanto un objeto de la presente invención proporcionar un sistema de forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada,
en particular para fármacos muy solubles en agua.
Este sistema proporciona los deseados niveles de
fármaco en plasma con una velocidad de liberación sustancialmente constante de los fármacos
desde las capas de liberación controlada a lo largo
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de un perı́odo de tiempo previamente seleccionado.
Compendio de la invención
Para alcanzar los objetos y objetivos según la
invención, la presente invención proporciona una
forma farmacéutica de dosificación de liberación
controlada de múltiples capas, preferiblemente
para fármacos hidrosolubles, que comprende una
pluralidad de partı́culas recubiertas consistiendo
cada una en: un núcleo activo de fármaco que
está recubierto secuencialmente con una primera
capa barrera de liberación controlada; al menos
una capa adicional que contiene sustancia activa
de fármaco que está recubierta con una capa de liberación controlada adicional; y preferiblemente
una capa externa que contiene sustancia activa
de fármaco destinada a su liberación inmediata;
por lo tanto la cantidad de sustancia activa del
fármaco en el material barrera de liberación controlada utilizada en cada capa de recubrimiento
está en cantidades eficaces para alcanzar un nivel deseable en plasma de la sustancia activa del
fármaco en un paciente a lo largo de un perı́odo
de tiempo preseleccionado. El perı́odo de tiempo
de los modos de realización particularmente preferidos es de doce o veinticuatro horas (es decir,
el correspondiente a una o dos veces de administración diaria).
En modos de realización preferidos de la invención, la forma farmacéutica de dosificación de
liberación controlada multicapa para fármacos hidrosolubles comprende una pluralidad de partı́culas recubiertas, consistiendo cada una en:
un núcleo que comprende un material inerte
que está aplicado como recubrimiento o granulado
con una sustancia activa de fármaco hidrosoluble;
una primera capa de recubrimiento sobre el
núcleo que contiene el fármaco que comprende un
polı́mero que forma pelı́cula hidrosoluble, preferiblemente la mezcla que forma pelı́cula comprende
adicionalmente un plastificante;
una segunda capa de recubrimiento sobre la
primera capa de recubrimiento que comprende
una dispersión que forma pelı́cula o solución que
forma una capa de liberación controlada sobre el
núcleo de fármaco recubierto, preferiblemnte una
dispersión a base de agua;
una tercera capa de recubrimiento que comprende un polı́mero que forma pelı́cula soluble en
agua y preferiblemente un plastificante;
una cuarta capa de recubrimiento que comprende sustancia activa de fármaco hidrosoluble
adicional;
una quinta capa de recubrimiento que comprende un polı́mero que forma pelı́cula hidrosoluble y preferiblemente un plastificante;
una sexta capa de recubrimiento que comprende una dispersión o solución que forma pelı́cula que da lugar a una capa de liberación controlada sobre un núcleo de fármaco recubierto preferiblemente una dispersión acuosa; y
una capa final de recubrimiento de polı́mero
que forma pelı́cula soluble en agua y preferiblemente un plastificante.
En modos de realización preferidos de la invención, el polı́mero que forma pelı́cula soluble
en agua es hidroxipropil metil celulosa y el plastificante es polietilen glicol.
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Preferiblemente, el polı́mero que forma pelı́cula que da lugar a la capa de liberación controlada está proporcionado como dispersión acuosa y
comprende etil celulosa. Preferiblemente, la dispersión comprende adicionalmente al menos uno
entre sebacato de dibutilo, ácido oleico y lauril
sulfato de sodio.
En los modos de realización preferidos de la invención, la sustancia activa de fármaco hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en tramadol, pseudoefedrina, y fenil-propanolamina y sus
sales. Más preferiblemente, la sustancia activa
del fármaco es muy soluble en agua y es tramadol
HCl o pseudoefedrina HCl. Más preferiblemente,
la sustancia activa del fármaco es tramadol HCl.
Ha de entenderse que la invención cubre también
enantiómeros activos sustancialmente puros de
estas sustancias activas del fármaco.
En un modo particularmente preferido de la
invención, las capas de liberación controlada de
la segunda y sexta capa se proporcionan a niveles
con los que se obtiene un perfil de liberación sustancialmente constante de la sustancia activa del
fármaco a lo largo de un perı́odo de aproximadamente veinticuatro horas.
En otros modos de realización, la invención
proporciona un método de alcanzar un nivel en
plasma deseable de un fármaco hidrosoluble a lo
largo de un perı́odo de tiempo de veinticuatro horas en un paciente, que comprende las etapas de:
preparación de una forma de dosificación multicapa de liberación controlada por recubrimiento
secuencial de un núcleo que contiene sustancia activa de fármaco con una primera capa barrera de
liberación controlada;
provisión de al menos una capa adicional que
contiene sustancia activa de fármaco sobre la citada primera capa de barrera de liberación controlada que a su vez está recubierta por una capa
de liberación controlada adicional; y
provisión de una capa externa que contiene
sustancia activa del fármaco destinada a su liberación inmediata; con lo que la cantidad de sustancia activa del fármaco y el material barrera de
liberación controlada utilizado en cada capa de
estas se proporciona en una cantidad eficaz para
conseguir un nivel en plasma deseable de sustancia activa de fármaco en un paciente a lo largo de
un perı́odo de veinticuatro horas.
En modos de realización preferidos del método
de la invención el fármaco es tramadol HCl o
pseudoefedrina HCl.
En otro de los modos de realización preferidos
del método de la invención los recubrimientos secuenciales se aplican todos en sistemas acuosos.
En modos de realización particularmente preferidos del método de la invención la forma multicapa de dosificación comprende al menos una
capa de recubrimiento adicional de un polı́mero
que forma pelı́cula hidrosoluble interpuesta entre
una o más de las capas de liberación controlada y
la capa adjunta que contiene sustancia activa de
fármaco para asegurar la uniformidad de la forma
de dosificación.
En otros modos de realización de la invención
se pueden proporcionar dos o más sustancias activas de fármaco en una o más de las capas que
contienen fármaco de las formas de dosificación
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multicapa.
Breve descripción del dibujo
La Figura 1 es una gráfica que muestra el porcentaje disuelto en funcion del tiempo de perlas
recubiertas con capa única y doble capa (capa
de liberación controlada) del tramadol HCl del
fármaco.
Descripción detallada de los modos de realización preferidos de la invención
A continuación se explicarán con detalle los
modos de realización preferidos de la invención.
En la siguiente sección de ejemplos se dan ejemplos de los modos de realización preferidos.
Tal como aquı́ se utiliza, el término hidrosoluble se refiere a aquellos compuestos y composiciones que oscilan entre ligeramente solubles y
muy solubles en agua. Se prefieren en particular sustancias activas que son de moderadamente
hasta muy solubles en agua para su utilización
en esta invención debido a que el método de capas múltiples aquı́ empleado proporciona barreras frente al lixiviado prematuro de las sustancias
activas hidrosolubles que puede, en la práctica
clı́nica, acelerar indeseablemente la velocidad de
liberación de tales sustancias activas desde las formas activas de dosificación de liberación sostenida
convencionales. Entre los ejemplos de sustancias
activas muy solubles o altamente solubles en agua
se incluyen tramadol HCl, pseudoefedrina HCl y
fenilpropanolamina HCl.
La forma farmacéutica de dosificación de liberación controlada con capas múltiples de la invención es muy adecuada para fármacos solubles
en agua y fármacos muy solubles en agua. La pluralidad de capas de recubrimiento que incluyen al
menos dos capas de liberación controlada y varias
capas de cierre proporciona una forma de dosificación que permite una liberación eficaz y deseablemente controlada de la sustancia del fármaco
a partir de una pluralidad de comprimidos recubiertos en una forma de dosificación por provisión
de al menos dos barreras de difusión a través de
las cuales se libera lentamente la sustancia activa
del fármaco. Las partı́culas recubiertas de capas
múltiples de la invención son muy adecuadas en
particular para fármacos muy solubles en agua ya
que el método de barrera de liberación multicontrol de la presente invención reduce la posibilidad
de un lixiviado prematuro de la sustancia activa
del fármaco muy hidrosoluble a sistemas acuosos
tales como el tracto digestivo. Aunque la presente
invención se puede utilizar para fármacos insolubles en agua, es ventajoso en particular cuando se
aplica a fármacos más solubles en agua que tienen
mayor tendencia a lixiviarse como se ha descrito
antes. La forma de dosificación en capa múltiple
puede contener más de una sustancia activa de
fármaco en cualquiera o en todas las capas de la
misma que contienen el fármaco.
El núcleo de sustancia activa del fármaco de la
forma farmacéutica de dosificación de liberación
controlada de capas múltiples consiste por lo general en una esfera de azúcar recubierta con una
sustancia activa de fármaco. Este núcleo puede
sin embargo ser una combinación de una sustancia activa de fármaco y un aglutinante granulada en una esfera o en el núcleo puede haber alguna otra sustancia no-activa además del azúcar.
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Cada vez que una sustancia activa se introduce
en una capa, se recubre primero con un polı́mero
que forma pelı́cula hidrosoluble para evitar el lixiviado de la sustancia activa de fármaco durante
la elaboración a la siguiente capa aplicada, por
ejemplo, capa de liberación controlada. Este lixiviado a la capa de liberación controlada puede tener el efecto de contaminar la capa de liberación
controlada para dar resultados inconsistentes de
capa a capa y/o de lote a lote de la forma de dosificación del fármaco debido a que la presencia de la
sustancia activa lixiviada darı́a lugar a una liberación prematura de la sustancia activa ası́ como
proporcionarı́a un espacio abierto en exceso en
la capa de liberación controlada para una posterior difusión prematura de la sustancia activa de
fármaco desde ella. La inclusión de esta capa protectora sobre la sustancia activa de fármaco está
particularmente indicada en la presente invención
por la naturaleza acuosa de la capa de liberación
controlada de polı́mero de base acuosa preferida
que envuelve cada núcleo que contiene el fármaco.
Además, en los casos en que el fármaco es particularmente soluble en agua, un lixiviado indeseable es el resultado probable de la ausencia de un
recubrimiento protector de polı́mero que forma
pelı́cula hidrosoluble sobre la capa que contiene
fármaco.
Se prefiere que el polı́mero que forma pelı́cula
hidrosoluble comprenda un plastificante para asegurar una flexibilidad adecuada de la capa de
polı́mero que forma pelı́cula. Si la capa de
polı́mero que forma pelı́cula comprende una sustancia que tiene inherentemente una flexibilidad
adecuada, entonces no es necesario el plastificante. El polı́mero que forma pelı́cula hidrosoluble es, preferiblemente, hidroxipropil metilcelulosa pero puede ser otro de los polı́meros adecuados tales como hidroxipropil celulosa o povidona y más preferiblemente comprende además
polietilen glicol y/o propilen glicol como plastificante. Preferiblemente, este polı́mero es una solución lı́quida. Se pueden aplicar otros polı́meros
solubles en agua como saben los especialistas en
la técnica.
La capa de liberación controlada de la forma
de dosificación multicapa del fármaco de la invención es una capa de difusión a través de la
cual se libera el fármaco de una manera controlada. Es deseable en particular que la capa de difusión de liberación controlada sea de base acuosa
para facilitar la elaboración y por la cuestión del
medioambiente. La utilización de una dispersión
acuosa para formar una capa de liberación controlada indica el empleo de un primer recubrimiento
protector como se ha descrito antes para proteger frente a un lixiviado prematuro del fármaco
subyacente a la subsiguiente capa de liberación
controlada aplicada que podı́a proporcionar esquemas de liberación inconsistentes del fármaco.
Aunque la presente invención proporciona preferiblemente dos capas de liberación controlada, se
contemplan también tres o más capas de liberación controlada y ello forma parte de la presente invención. El empleo de dos o más capas de
liberación controlada y las capas de fármaco subyacentes puede también permitir la adaptación
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de comprimidos multicapa del fármaco al perfil
de liberación controlada o a la liberación de una
mezcla de sustancias activas de fármaco desde el
comprimido.
En los modos de realización preferidos de la
invención, se proporciona una capa de liberación
inmediata del fármaco del núcleo externo del comprimido multicapa para proporcionar la introdución inmediata de una cantidad eficaz de sustancia activa de fármaco en un paciente. Se mantiene entonces un nivel eficaz de sustancia activa de fármaco a través de la liberación gradual
de sustancia activa del fármaco adicional por difusión a través de las capas de liberación controlada del fámaco mientras permanece en el sistema
digestivo.
La capa de liberación controlada puede consistir en una solución o dispersión de un polı́mero
que forma pelı́cula. Preferiblemente, la capa de liberación controlada se aplica como una dispersión
de base acuosa que comprende etil celulosa. Más
preferiblemente, la dispersión comprende adicionalmente ingredientes plastificantes tales como
sebacato de dibutilo y ácido oleico. Una dispersión de liberación controlada de base acuosa
preferida en particular es la de marca comercial
SURELEASE y que comprende etil celulosa, sebacato de dibutilo, ácido oleico, agua amoniacada, y sı́lice fundida.
Los comprimidos de liberación controlada
multicapa de la invención se proporcionan preferiblemente en una cápsula de gelatina dura, pero
pueden presentarse también en cualquier otra
forma de dosificación oral adecuada tal como una
matriz que comprende estos comprimidos aglomerados con un aglutinante apropiado y compatible
para obtener una forma sólida unitaria de dosificación que liberará los comprimidos intactos en
el tracto digestivo después de su ingestión.
El proceso de formación de pelı́cula de la invención se puede llevar a cabo en calderas convencionales, preferiblemente en calderas que tienen
un flujo de aire dirigido, con el fin de proporcionar más control del entorno de la caldera. Más
preferiblemente, el recubrimiento se realiza en un
lecho fluidizado que es una técnica de suspensión
en aire conocida como recubrimiento “Wurster”.
Más preferiblemente, los comprimidos se recubren
en un granulador de rotor con un lecho fluido superior que proporciona una rotación de los comprimidos durante el recubrimiento para asegurar
un recubrimiento más uniforme de los comprimidos. Entre los ejemplos de aparato de recubrimiento preferido de la invención está el granulador de rotor GLATT GPCG-5. Se pueden aplicar
otros materiales y técnicas de recubrimiento tales
como los descritos en The Theory and Practice of
Industrial Pharmacy, Lachman y col. 3a¯ edición,
1986.
La invención se ilustrará a continuación con
ejemplos. Estos ejemplos no han de considerarse
como limitativos del alcance de la presente invención sino que, leı́dos en unión de la descripción
detallada y general anterior, sirven para proporcionar una mayor comprensión de la invención y
explican un procedimiento de preparación de las
composiciones de la invención ası́ como métodos
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para practicar la invención.
Ejemplos
Los siguientes ingredientes, procesos y procedimientos para preparación de las composiciones
de la presente invención corresponden a lo descrito antes. El procedimiento dado a continuación
describe particularmente los diversos ingredientes de la formulación y procedimientos utilizados. Cualquiera de los métodos, materiales de
partida, reactivos o excipientes que no estén especı́ficamente descritos es de los conocidos en general y fácilmente asequibles para los especialistas
en la técnica de formulación farmacéutica. Todos
los porcentajes de formulación se dan en tantos
por ciento en peso por peso total de la composición.
Ejemplo 1
Cápsulas de liberación sostenida de 300 g de tramadol
A. Composición: Dosis unidad
La composición cuantitativa teórica (por dosis
unidad) para cápsulas de liberación sostenida de
tramadol HCl de 300 g es la dada a continuación:
Componentes
Tramadol HCl
(OPADRY(R) Clear
YS-3-7011)1
% peso/
mg/
peso
Cápsula
(teórico) (teórico)
68,34
300
cuantitativa de la partida para cápsula de liberación sostenida de 300 mg de hidrocloruro
de tramadol (Cantidad teórica del lote , 25.741
cápsulas):
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5,01
Agua purificada, USP2
-
-
Esferas de azúcar, NF
12,5
54,87
OPADRY(R) Clear
YS-1-70063
4,48
19,66
Total
Peso
Hidrocloruro de tramadol
12,000
Opadry(R) Clear YS-3-7011
0,200
Agua purificada, USP
5,454
Esferas de azúcar, NF
4,000
Peso total de las perlas
de hidrocloruro de tramadol
(Formación de perla #1)
16,200 kg
Etapa 2: Recubrimiento
transparente y de liberación
sostenida de perla #1
35
40
Cápsulas5
Componentes
Etapa 1: Preparación
de perlas de hidrocloruro
de tramadol (Formación
de perla #1)
30
1,14
SURELEASE(R)
E-7-70504
8
13,54
59,44
-
-
100,00 % 438,98 mg
Perlas de hidrocloruro de
tramadol (derivadas de la
Etapa 1)
8,000
Opadry(R) Clear YS-1-7006
0,360
Agua purificada, USP
5,928
Surelease(R) E-7-7050
0,672
45
Peso total de las perlas de
liberación sostenida de
recubrimiento transparente
50
Etapa 3: Perlas de hidrocloruro de tramadol (Formación #2)
9,032 kg
6
1
Una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilen glicol y propilen glicol
2
Agua purificada, USP (Farmacopea de EE.UU),
evaporada durante el tratamiento
3
Una mezcla de hidroxipropil metil celulosa y
polietilen glicol.
4
Contenido sólido solo de una dispersión acuosa
al 25 % de una mezcla de etil celulosa, sebacato
de dibutilo, ácido oleico, agua amoniacada y sı́lice
ahumada. El agua de la dispersión se evapora
durante el tratamiento.
5
Cápsula de gelatina dura, opaca, blanca, tamaño 00.
6
Cada partida se ensaya antes del llenado y se
ajusta el peso de la cápsula al requerido para llegar a 300 mg de hidrocloruro de tramadol por
cápsula.
A continuación se muestra la composición
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Perlas de liberación sostenida
(derivadas de la Etapa 2)
8,000
Hidrocloruro de tramadol
4,320
Opadry(R) Clear YS-3-7011
0,072
Agua purificada, USP
1,964
Peso total de las perlas de
hidrocloruro de tramadol
(Formación #2)
12,392 kg
5
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Componentes
Etapa 4: Recubrimiento
de perla transparente y de
liberación sostenida #2
Perlas de hidrocloruo de
tramadol (derivadas
de la Etapa 3)
ES 2 151 594 T3
Peso
5
10,000
10
Opadry
(R)
Clear YS-1-7006
Agua purificada, USP
0,250
6,450
15
(R)
Surelease
E-7-7050
Peso total de las perlas de
liberación sostenida de
hidrocloruro de tramadol
Etapa 5: Llenado de la cápsula
1,050
20
11,300 kg
–
B. Métodos de fabricación y envasado
NOTA: La sustancia fármaco y excipientes se
pueden desaglomerar, si se necesita, por molido o
tamizado.
Etapa 1
Preparación de perlas de hidrocloruro de tramadol
(Formación de perla #1)
a. Preparación de la solución de Formación de
Hidrocloruro de Tramadol
i. Se mezcla la cantidad de lote de agua purificada, USP, y la cantidad de la partida de
Opadry Clear YS-3-7011.
ii. Se añade la cantidad de lote de hidrocloruro
de tramadol y se mezcla durante aproximadamente 1,5 horas.
b. Preparación de Perlas de hidrocloruro de tramadol
i. Se carga el recipiente de un aparato de recubrir perlas adecuado tal como GranuladorRotor Glatt GPCG 5 con la cantidad de
lote de esferas de azúcar, NF, y se calienta
hasta que el lecho alcanza una temperatura
de aproximadamente 40◦ C-60◦C.
ii. Manteniendo la temperatura de la mezcla a aproximadamente 40◦ -60◦, se pulveriza la solución entera de hidrocloruro de
tramadol/Opadry(R) Clear YS-3-7011 preparada en la Etapa 1.a. sobre las esferas de
azúcar.
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Se añade 54,7 % de la cantidad de lote de agua
purificada, USP, (3,240 kg y la cantidad de lote de
Opadry(R) Clear YS-1-7006 (0,360 kg) y se mezcla
durante aproximadamente 1-2 horas.
b. Preparación de dispersión de liberación sostenida #1
Se añade el 11,3 % de la cantidad de lote de
agua purificada, USP (0,672) y 2,688 kg de dispersión Surelease(R) E-7-7050 y se mezcla durante
aproximadamente 1-2 horas.
c. Preparación de perlas recubiertas
i. Se pasa la cantidad de lote de perlas de
hidrocloruro de tramadol preparadas en la
Etapa 1 (8,0 kg) a un aparato recubridor
de perlas adecuado tal como el GranuladorRotor Glatt GPCG 5 y se calienta hasta que
el lecho alcanza aproximadamente 40◦C60◦ C.
ii. Se mantiene la temperatura del lecho en las
siguientes condiciones y se pulveriza:
∗ 40◦C-60◦ C 88,9 % de la solución de Opadry Clear YS-1-7006 preparada en la etapa
2.a.
∗ 42◦C-50◦ C la cantidad de lote de la dispersión de Surelease(R) E-7-7050 preparada
en la etapa 2.b.
∗ 40◦C-60◦ C el resto, 11,1 %, de la cantidad
de lote de la solución de Opadry Clear YS1-7006 preparada en la etapa 2.a.
iii. Se sacan las perlas de liberación sostenida de tramadol obtenidas en la Etapa
2.c.ii. del granulador y se tamizan las perlas
para eliminar cualquier posible aglomerado
y cualquier polvo fino remanente.
Etapa 3
Perlas de hidrocloruro de tramadol (Formación
#2)
a. Preparación de la solución de la Formación de
hidrocloruro de tramadol
i. Se añade la cantidad de lote de agua purificada, USP, y la cantidad de la partida de
Opadry(R) Clear YS-3-7011.
ii. Se añade la cantidad de lote de hidrocloruro
de tramadol y se mezcla durante aproximadamente 1-2 horas.
b. Peparación de las perlas de hidrocloruro de tramadol
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iii. Se sacan las perlas de hidrocloruro de tramadol del granulador y se tamiza para separar cualquier posible aglomerado y el posible polvo fino.
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Etapa 2
Recubrimiento transparente y de liberación sostenida de la perla #1
a. Preparación de recubrimiento transparente #1
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6
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i. Se carga el recipiente de un aparato recubridor de perlas adecuado tal como Granulator - Rotor Glatt GPCG 5 con la cantidad
de lote de perlas de liberación sostenida de
la Etapa 2 (8,0 kg) y se calienta hasta que el
lecho alcanza aproximadamente 40◦-60◦ C.
ii. Se pulveriza la solución completa de hidrocloruro de tramadol/Opadry(R) Clear YS3-7011 preparada en la Etapa 3.a. sobre
las perlas de liberación sostenida calentadas, mientras se mantiene la temperatura
del lecho a aproximadamente 40◦ C-60◦C.
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iii. Se sacan las perlas de hidrocloruro de tramadol del granulador y se tamizan las perlas
para eliminar los posibles aglomerados y el
polvo fino que pueda quedar.
Etapa 4
Recubrimiento transparente y de liberación sostenida de perlas #2
a. Preparación del recubrimiento transparente
Se añade el 34,9 % de la respectiva cantidad
de lote de agua purificada, USP, (2,250 kg) y la
cantidad correspondiente de Opadry(R) Clear YS1-7006 (0,250 kg) y se mezcla durante aproximadamente 1-2 horas.
b. Preparación de la dispersión de liberación sostenida #2
Se añade a un depósito de mezclado de acero
inoxidable adecuado 16,3 % de la cantidad de lote
de agua purificada, USP (1.050) y 4.200 kg de
dispersión de Surelease(R) E-7-7050 y se mezcla
durante aproximadamente 1-2 horas.
c. Preparación de perlas recubiertas
i. Se pasa la cantidad de lote de las perlas
de hidrocloruro de tramadol preparadas en
la Etapa 3 (10,0 kg) a un aparato granulador adecuado tal como el Granulador-Rotor
Glatt GPCG 5 y se calienta hasta que el lecho alcanza aproximadamente 40◦C-60◦ C.
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ii. Se mantiene la temperatura del lecho en las
siguientes condiciones y se pulveriza:
∗ 40◦ C-60◦C 80 % de la solución de Opadry
Clear YS-1-7006 preparada en la Etapa 4.a.
∗ 42◦C-50◦ C la cantidad de lote de la dispersión de Surelease(R) E-7-7050 preparada
en la Etapa 4.b.
∗ 40◦ C-50◦C la cantidad de lote que queda
(20,0 %) de la solución de Opadry(R) Clear
YS-1-7006 preparada en la etapa 4.a.
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iii. Se sacan las perlas de liberación sostenida de tramadol obtenidas en la Etapa
4.c.ii. del granulador y se tamizan las perlas
para eliminar cualquier posible aglomerado
y cualquier polvo fino remanente.
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iv. Se secan las perlas en una estufa de secado
calentando a 45◦ C-55◦C durante aproximadamente 24 horas.
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Etapa 5
Llenado de cápsulas
a. Basándose en los resultados de ensayo en curso,
se calcula el peso del relleno de las perlas de libe-
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ración sostenida de hidrocloruro de tramadol.
b. Se introduce, ya sea con una máquina de rellenado adecuada o ya sea a mano, la cantidad calculada de perlas de liberación sostenida de hidrocloruro de tramadol en cápsulas de gelatina dura
blancas, opacas (tamaño 00).
Ejemplo 2
Preparación de cápsulas de liberación sostenida
de pseudoefedrina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero
reemplazando el tramadol HCl con pseudoefedrina HCl y reduciendo todos los ingredientes a
dos tercios se producen cápsulas de liberación sostenida de 200 g de pseudoefedrina.
La presente invención proporciona un modelo
consistente de liberación de un fármaco que no se
ha realizado hasta ahora para fármacos muy solubles en agua tales como tramadol HCl y pseudoefedrina HCl desde un sistema de comprimidos
de liberación sostenida. Las ventajas obtenidas
por los comprimidos de capas múltiples de la invención quedan indicados en el gráfico de la Figura 1 adjunta que compara formulaciones de tramadol. El gráfico muestra que la perla de doble
capa de la invención (es decir dos capas de liberación controlada, o sea cantidades de 8 % y 10 %
de capa de liberación controlada, en peso por peso
total de las perlas) proporciona una velocidad de
liberación más lineal (es decir, más constante o
uniforme) al compararla con perlas de una sola
capa que llevan una única capa de liberación controlada (es decir, cantidades del 12,5 % y 14 % de
la capa de liberación controlada en peso sobre el
peso total de las perlas).
El alcance de la presente invención no queda
limitado con la anterior descripción, ejemplos o
usos sugeridos aquı́ y se pueden hacer modificaciones sin separarse del espı́ritu de la invención.
Las formas de dosificación en capas múltiples de
la invención pueden tener, por ejemplo, otras
aplicaciones y usos además de los aquı́ descritos, por ejemplo, para suplementos de vitaminas
o para la administración controlada de agentes de
diagnóstico.
Las aplicaciones de las composiciones y métodos de la presente invención para usos médicos
o farmacéuticos pueden ser realizados por cualquiera de las técnicas y métodos clı́nicos, médicos
y farmacéuticos que son actualmente conocidos o
cuyo conocimiento está en perspectiva por parte
de los especialistas. Por esto, se pretende que esta
invención cubra cualquiera de las modificaciones
y variaciones de esta invención siempre que entren
dentro del marco de las reivindicaciones adjuntas
y sus equivalentes.
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REIVINDICACIONES
1. Una forma farmacéutica multicapa de dosificación de liberación controlada para fármacos
hidrosolubles que comprende una pluralidad de
partı́culas recubiertas cada una de las cuales consiste en: un núcleo que comprende una sustancia activa del fármaco hidrosoluble que está recubierto secuencialmente con una primera capa
barrera de liberación controlada; y al menos una
capa adicional que contiene sustancia activa del
fármaco que está recubierta con una capa de liberación controlada adicional; donde la cantidad
de sustancia activa del fármaco y del material
de barrera de liberación controlada utilizada en
cada una de estas capas de recubrimiento se proporciona en cantidades eficaces para alcanzar el
nivel en plasma deseable de sustancia activa del
fármaco en un paciente a lo largo de perı́odo de
tiempo preseleccionado de doce a veinticuatro horas.
2. La forma de dosificación en capa múltiple
según la reivindicación 1 que comprende al menos una capa de recubrimiento adicional de un
polı́mero que forma pelı́cula hidrosoluble interpuesto entre una o más de las capas de liberación
controlada y la capa adjunta que contiene la sustancia activa del fármaco.
3. La forma farmacéutica de dosificación de
liberación controlada de capas múltiples según las
reivindicaciones 1 ó 2 que comprende;
un núcleo que comprende un material inerte
que está recubierto o granulado con una sustancia
activa de fármaco hidrosoluble;
una primera capa de recubrimiento sobre el
núcleo que contiene el fármaco que comprende
una mezcla formadora de pelı́cula de un polı́mero
que forma pelı́cula hidrosoluble;
una segunda capa de recubrimiento sobre la
primera capa de recubrimiento que comprende
una dispersión o solución formadora de pelı́cula
que forma una capa de liberación controlada sobre el núcleo de fármaco recubierto;
una tercera capa de recubrimiento que comprende un polı́mero que forma pelı́cula hidrosoluble;
una cuarta capa que comprende sustancia activa del fármaco hidrosoluble adicional;
una quinta capa de recubrimiento que comprende una mezcla formadora de pelı́cula de un
polı́mero que forma pelı́cula hidrosoluble;
una sexta capa de recubrimiento que comprende una dispersión o solución formadora de
pelı́cula que forma una capa de liberación controlada sobre el núcleo de fármaco recubierto; y una
capa final de recubrimiento de un polı́mero que
forma pelı́cula hidrosoluble.
4. La forma de dosificación multicapa según
la reivindicación 3 donde las capas de liberación
controlada de la seguna y sexta capa de recubrimiento se proporcionan a niveles tales que se obtiene un perfil de liberación sustancialmente constante de la sustancia activa del fármaco a lo largo
de un perı́odo de aproximadamente 24 horas.
5. La forma de dosificación multicapa según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el
polı́mero que forma pelı́cula hidrosoluble es hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa
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o povidona.
6. La forma de dosificación multicapa según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde
al menos una de las capas de recubrimiento de
polı́mero formador de pelı́cula hidrosoluble comprende adicionalmente un plastificante, que es
preferiblemente polietilen glicol.
7. La forma de dosificación multicapa según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde
la dispersión formadora de pelı́cula que forma
una capa de liberación controlada comprende un
polı́mero de base acuosa.
8. La forma de dosificación multicapa según la
reivindicación 7 donde el polı́mero de base acuosa
es etil celulosa.
9. La forma de dosificación multicapa según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende adicionalmente una capa exterior de sustancia activa de fármaco hidrosoluble destinado a
una liberación sustancialmente inmediata.
10. La forma de dosificación multicapa según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde la
dispersión formadora de pelı́cula que forma una
capa de liberación controlada comprende adicionalmente al menos uno entre sebacato de dibutilo
y ácido oleico.
11. La forma farmacéutica de dosificación de
liberación controlada en múltiples capas según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende:
un núcleo que comprende un material inerte
que está recubierto o granulado con una sustancia
activa de fármaco hidrosoluble;
una primera capa de recubrimiento sobre el
núcleo que contiene el fármaco que comprende
una mezcla de una cantidad eficaz formadora de
pelı́cula de hidroxipropil metil celulosa y una cantidad eficaz como plastificacte de polietilen glicol;
una segunda capa sobre la primera capa de recubrimiento que comprende una dispersión acuosa formadora de pelı́cula que comprende etil celulosa que forma una capa de liberación controlada
sobre el núcleo de fármaco recubierto;
una tercera capa de recubrimiento que comprende una cantidad eficaz formadora de pelı́cula
de hidroxipropil metilcelulosa y una cantidad eficaz de plastificante de polietilen glicol;
una cuarta capa que comprende sustancia activa del fármaco hidrosoluble adicional;
una quinta capa de recubrimiento que comprende una mezcla de una cantidad eficaz formadora de pelı́cula de hidroxipropil metil celulosa y
una cantidad eficaz como plastificante de polietilen glicol;
una sexta capa de recubrimiento que comprende una dispersión formadora de pelı́cula de
base acuosa que comprende etilcelulosa que forma
una capa de liberación controlada sobre el núcleo
de fármaco recubierto;
una séptima capa de recubrimiento que comprende una cantidad eficaz formadora de pelı́cula
de hidroxipropil metil celulosa y una cantidad eficaz como plastificante de polietilen glicol;
una octava capa de recubrimiento que comprende sustancia activa de fármaco hidrosoluble adicional destinada a la liberación sustancialmente inmediata; y
una capa de recubrimiento final de una canti-
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dad eficaz formadora de pelı́cula de polı́mero de
hidroxipropil metil celulosa y una cantidad eficaz
como plastificante de polietilen glicol.
12. La forma de dosificación multicapa según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde la
sustancia activa del fármaco es tramadol, pseudoefedrina, fenilpropanolamina o una sal de ellos
y preferiblemente es tramadol HCl o pseudoefedrina HCl.
13. La forma de dosificación multicapa según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde
la sustancia activa del fármaco es muy soluble en
agua y es pseudoefedrina HCl.
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14. La forma de dosificación multicapa según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde la
sustancia activa de fármaco es tramadol HCl.
15. La forma de dosificación multicapa según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde
se proporcionan dos o más sustancias activas de
fármaco en una o más capas de fármaco.
16. La forma de dosificación multicapa según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 utilizada
para conseguir el deseado nivel en plasma de un
fármaco hidrosoluble en un paciente a lo largo del
perı́odo de tiempo deseado.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva
del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD
2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación
del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del
7-10-1992, no producirán ningún efecto en España
en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales.
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Esta información no prejuzga que la patente esté o
no incluı́da en la mencionada reserva.
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