11 Activación linfocitos B

11 Activación linfocitos B
P. Aparicio y T. Gallart
BCR
Teoría selección clonal Cooperación T/B B como presentadoras ag Segunda señal
INTRODUCCION
Los linfocitos B son células especializadas que poseen receptores con distribución clonal que
tras interaccionar con su ligando específico (antígeno) secretan inmunoglobulinas (Ig)
denominadas ahora anticuerpos (Ac). En su biografía hay que distinguir dos fases:
1.
Ddesarrollo (linfopoyesis ontogénica) a partir de progenitores linfoides derivados
de la célula hematopoyética primordial (HSC), un proceso independiente de
estímulo antigénico y durante el cual se reordenan los genes de las cadenas
pesadas y ligeras de inmunoglobulinas lo que permite la expresión en membrana
de la inmunoglobulina de membrana (mIg conocida también como del receptor de
antígeno del linfocito B (BCR),
2.
Procesos que experimentan los linfocitos B maduros tras la unión NO covalente
del antígeno (Ag) con la mIg, cambios que conducen a su expansión por
proliferación celular y que culminan, por un lado, con la generación de linfocitos B
memoria, y por otro, con su maduración hasta célula secretora de anticuerpos
(ASC), cuyo estadío terminal corresponde a la morfología de célula plasmática, una
célula de vida media corta.
Los linfocitos B memoria además de haber perdido la mIgD (al menos la mayoría de ellos), en
virtud del mecanismo de recombinación de los genes de la parte constante (genes C) de las Ig,
han cambiado la región constante de su mIg, de forma que en lugar de expresar mIgM,
expresan mIgG o mIgA o mIgE o combinaciones de mIgM/mIgG o mIgM/mIgA o incluso
mIgM/mIgG/mIgA. Esas mIg siguen expresando el mismo tipo de cadenas ligeras y las mismas
regiones VH y VL, aunque levemente modificadas por la aparición de cambios puntuales (hasta
diez) en ciertos aminoácidos de las regiones determinantes de la complementariedad, lo que in
vivo causan una mayor afinidad del anticuerpo por el Ag. Esos cambios se deben al fenómeno
de hipermutación somática de los genes que codifican las regiones VH y/o VL (véase
Estructura y genética de las Ig). Los linfocitos B memoria son los precursores inmediatos de las
ASC productoras de IgG o IgA o IgE de la respuesta secundaria, y se generan en el centro
germinal (vide infra, Respuesta de anticuerpos). Aparte de las diferencias de las mIg, no hay
ningún marcador conocido que permita distinguir de forma inequívoca, células B memoria de
los linfocitos B primarios (Figura 11.1).
REPERTORIO DE ESPECIFICIDADES DEL ANTICUERPO
El hecho de que los genes V de las Ig se distribuyen clonalmente, es decir, que cada linfocito B
exprese una única región VH y una única región VL y por tanto una única especificidad
antigénica distinta de la expresada por los otros linfocitos B, constituye el punto esencial de la
teoría de la selección clonal, según la cual el Ag exógeno se une (selecciona) a los linfocitos B
cuyas Ig de membrana sean específicas (complementarias) para él. El repertorio o catálogo de
especificidades anticuerpo distribuidas entre los linfocitos B recientemente formados y que no
han tenido contacto todavía con el Ag exógeno, se denomina repertorio primario o preinmune.
Los segmentos de genes VH y VL expresados por las células B primarias, tal como se veía en
el capítulo 5, se hallan en configuración germinal (no han experimentado hipermutaciones
somáticas, como ocurre tras la respuesta al Ag) y su repertorio surge de los mecanismos
recombinatorios de los distintos segmentos génicos VH DH y JH (cadena pesada) y VL y JL
(cadena ligera) usados, así como del ensamblamiento de una region VH con una región VL
para formar una zona común de unión al Ag. Esas posibilidades combinatorias pueden
determinar un repertorio potencial que parece tender al infinito, calculándose que, en el ratón,
pueda ser de 108 109. Ello garantiza que cualquier Ag exógeno de los múltiples (potencialmente
millones) presentes de forma natural o artificialmente creados por el hombre, que entre en el
organismo pueda tener oportunidad de encontrar (seleccionar), aunque sea en muy bajas
proporciones, linfocitos B que lo reconozcan. Sin embargo, por estudios de frecuencia de
células B específicas contra antígenos definidos (hapteno-portador) se infiere que el repertorio
realmente utilizado parece ser mucho menor (106-107).
El proceso de maduración de los linfocitos B en la médula es complejo y en él intervienen varias citocinas
(Figura 11.2 ).
RECEPTOR DE CELULAS B (BCR).
Las Ig de membrana de los linfocitos B maduros constituye parte del receptor de Ag (BCR). Las
cadenas pesadas de las mIg difieren de las cadenas pesadas de las Ig secretadas en una
pequeña parte del extremo carboxi-terminal. El hecho de que las Ig se expresen en la
membrana (linfocitos B primarios o vírgenes) o pasen a secretarse tras el contacto con el
antígeno, se debe a un mecanismo de empalme diferencial de los exones M1 y M2 de los
genes CH presentes en el RNA.
La región citoplásmica de la mIgM y mIgD (humanas) sólo tiene 3 aa, (lisina-valina-lisina)
mientras que la de las otras mIg es algo mayor (25 aa adicionales para la mIgG e mIgE). Hace
unos años quedó claro que el ligamiento cruzado de las mIg (puenteo o agregación) mediante
anticuerpos anti-Ig (que vienen a representar la acción del Ag) transducía señales activadoras.
Sin embargo, dada la escasa parte citoplásmica de las mIg se sospechaba que no eran las Ig
por si mismas las que transducían esas señales a la maquinaria intracitoplásmica generadora
de segundos mensajeros, sino que ello podía ser responsabilidad de moléculas asociadas a las
mIg, de forma análoga a como ocurre con las moléculas CD3 asociadas al receptor antigénico
de las células T (TCR). Actualmente está plenamente establecido que las mIg se hallan
asociadas de forma no covalente a un complejo de dos cadenas polipeptídicas unidas entre sí
por enlaces disulfuro, llamadas Ig-alfa e Ig-beta, que están codificadas por los genes llamados
mb-1 y B29 respectivamente
La arquitectura del receptor, esto es, número de heterodímeros y orden de las cadenas dentro
del heterodímero que estan en contacto con las cadenas pesadas de la mIg no se conoce, pero
el modelo aceptado actualmente asume la configuración que se esquematiza en la Figura 11.3,
en que dos heterodímeros estarían en contacto con cada una de las dos cadenas pesadas de
la mIg.
La parte citoplasmática de las cadenas Ig-a e Ig-b carecen de dominios catalíticos, pero poseen
residuos tirosina que son fosforilados por proteín-tirosín-cinasas. El segmento
intracitoplasmático del receptor antigénico de célula B (BCR) está asociado de forma no
covalente a proteín-tirosín-cinasas (PTK) que catalizan la forsorilación de residuos de tirosina
en varios substratos intracelulares, incluidas ellas mismas, inmediatamente después de que se
produzca el ligamiento cruzado de las mIg. Dichos procesos de fosforilación se cree que son de
importancia capital en la transducción de señales activadoras al interior de la célula, trás la
unión del Ag a las mIg. Entre esas PTK se hallan lyn, fyn, blk (y posiblemente otras),
pertenecientes a la familia de src-PTC que contactan con la membrana (ver capítulo dedicado a
tansmisión de señales en linfocitos). También se halla asociado una PTK no perteneciente a
esta familia, denominada syk, que al revés de las del tipo src-PTK es completamente
citoplasmática, sin conexión con la membrana y de enorme semjanza a la cinasa ZAP-70
presente en células T. Como se indica más adelante, el BCR se halla funcionalmente asociado
al complejo no covalente que forman las moléculas CD21 y CD19.
RECEPTOR SUBRROGADO DE LAS CELULAS PRE-B.
Las cadenas m libres, es decir no unidas a cadenas ligeras, aunque estén codificadas con los
exones apropiados para expresarse en la membrana, no pueden hacerlo. Para ello, además de
su ensamblamiento a las cadenas ligeras, se requiere la expresión del heterodímero Ig-alfa e
Ig-beta. Las cadenas m producidas por las células pre-B tardías (cuando todavía no se han
reordenado los genes V de las cadenas ligeras) quedan retenidas en el retículo endoplásmico
unidas a la proteína copuladora de las Ig (BiP) una molécula carabina (que es idéntica a la
proteína grp78), donde se degradan. Recientemente se ha visto que una pequeña parte de las
cadenas m de las células pre-B no quedan retenidas en el citoplasma sino que son exportadas
a la membrana. Ello se consigue gracias a su ensamblaje con una pseudo cadena ligera (y-LC)
que subroga la función de las cadenas ligeras auténticas, mientras éstas no se reordenan y
expresan.
Hay evidencias de que la mIgM subrogada (pre-BCR) de las células pre-B transduce señales
que ordenan el cese de más reordenamientos de los genes de las cadenas pesadas, fenómeno
subyacente a la exclusión alélica que caracteriza la expresion de los genes de las Ig (véase
genes de las Ig) además de favorecer la supervivencia celular mientras se reordenan los genes
de las cadenas ligeras.
ACTIVACION Y DIFERENCIACION DE LINFOCITOS B.
Teoría de la selección clonal.
Un hito fundamental en el conocimiento de la función de los linfocitos B fue la demostración de
que las células B que unen un antígeno determinado son las responsables de la secreción de
anticuerpos contra ese antígeno. La producción de anticuerpos solubles requiere la inyección
del antígeno (inmunización) al animal en una solución que induce inflamación (adyudante). Se
supuso que la interacción física del antígeno con alguna célula del organismo induciría su
activación y posterior diferenciación a célula secretora de inmunoglobulinas. Para la
demostración de esta teoría se realizaron una serie de experimentos en los que se adicionó un
antígeno marcado radioctivamente a un cultivo de célula de bazo (órgano que contiene un
abundante número de células B). Aquellos linfocitos B que unían el antígeno morían por
irradiación (Figura 11.4). Las células supervivientes (la inmensa mayoría porque sólo 1 de
cada 50.000 células unían el antígeno) se transferían a un ratón irradiado letalmente. Sin
embargo, la inmunización de ese ratón con el mismo antígeno no despertaba respuesta de
anticuerpos específicos, cosa que sí ocurría cuando el antígeno utilizado en la inmunización no
estaba marcado radioactivamente. Estos experimentos sólo podían ser interpretados según la
teoría denominada de selección clonal. De acuerdo con esta teoría, los linfocitos B tienen
receptores distribuidos clonalmente (inmunoglobulinas de membrana responsables de la unión
al antígeno) y por tanto, presentan un potencial de estimulación antigénica restringido. Tras el
contacto con el antígeno, los linfocitos B se activan y diferencian a células secretoras de
inmunoglobulinas, las cuales tienen una especificidad casi idéntica, a la expresada en la
membrana de las células B que han unido el antígeno (con mutaciones puntuales en los
segmentos VH y VL.Las células B inmaduras que unen antígenos propios son eliminadas
(delección clonal) o son incapaces de diferenciarse a células secretoras de inmunoglobulina
(anergia). Efectivamente, el desarrollo del sistema inmune necesita compaginar dos fenómenos
casi contradictorios; a) generar una enorme diversidad de receptores que reconozcan antígeno y
b) seleccionar de todas estas especificidades generadas al azar las no dañinas para el organismo.
De no ser así, los autoanticuerpos generados producirían fenómenos inflamatorios destructivos
para órganos y tejidos.
Las células B inmaduras (aquellas células B que acaban de reordenar los genes de las
cadenas ligeras) que interaccionen con antígenos propios multivalentes expresados en alta
cantidad en la membrana celular (p.e. moléculas MHC), mueren por un proceso denominado
apoptosis, en el que se produce la fragmentación de DNA y la eliminación de fragmentos
celulares por células fagocíticas sin liberación de enzimas citoplasmáticas pro-inflamatorias al
entorno. De hecho, algunas células B autorreactivas vuelven a intentar reordenar la cadena
ligera (edición del receptor) con el fin de no reaccionar contra elementos propios y poder
sobrevivir. Cuando el antígeno propio reconocido por las células B inmaduras es soluble, el
linfocito B autorreactivo no muere, pero tampoco se diferencia a célula secretora de
inmunoglobulinas. Esta peculiar forma de respuesta se denomina anergia funcional, y trae
como consecuencia la modificación de la recirculación tisular de estas células y el acortamiento
de su vida media.
Cooperación T:B. Teoría de las dos señales.
Primera señal.
En los fenómenos inducidos por el Ag en las células B tras su unión a las Igm, es clásico
distinguir tres acontecimientos secuenciales: activación (entrada en la fase G1 del ciclo celular),
proliferación (síntesis de DNA y división celular) y maduración y diferenciación hacia ASC.
Estos acontecimientos se inician con la unión del Ag a las mIg del BCR. Aunque esa división
pueda parecer artificiosa por cuanto fisiologicamente esos fenómenos son un continuum, es útil
e importante por cuanto se trata de acontecimientos con un control y requerimentos distintos.
Se demostró que la unión no covalente entre el antígeno y la inmunoglobulina de membrana
sólo se traducía señales al interior de la célula cuando al menos dos moléculas de mIg se
pongan en íntimo contacto (puenteo del BCR). Ello se puede lograr de dos formas, bien porque
el antígeno tenga estructuras (epítopos) repetidas y que cada una de ellas interaccione con una
molécula de mIg, o bien porque el antígeno sea captado por una célula que lo fije a su
membrana facilitando el puenteo de mIg. Dado que el número de linfocitos B con mIg
específicas para un determinado Ag es muy bajo, el estudio in vitro de la activación inducida
por el Ag se ha modelizado usando anticuerpos anti-Ig, que sirven a modo de panantígeno
capaz de unirse a las mIg de todos los linfocitos B, con independencia de la especificidad
anticuerpo (activación policlonal). Durante la mitad de los 80 quedó claro que el ligamiento
cruzado o puenteo de las mIg por anticuerpos anti-Ig inducían a las células B a entrar en la
fase G1 del ciclo célular (activación) que se caracteriza por aumento del tamaño celular y
aspecto blástico, hiperexpresión de moléculas HLA de clase II, expresión de antígenos de
activación (receptores de IL-2R y de otras citocinas y otros antígenos de activación), formación
de agregados celulares mediados por moléculas de adhesión (principalmente a través de la
integrina leucocitaria LFA-1 (CD11a/CD18) y su unión a ICAM-1 (CD54), ICAM-2 e ICAM-3
(CDw50) y síntesis de RNA. Esto se puede observar durante las primeras 24-48 hr. del cultivo.
Los mecanismos de transducción de señales desde la membrana al citoplasma y luego al
núcleo, donde se activará la transcripción de genes implicados en la entrada de la célula en el
ciclo celular, son comunes a otros tipos celulares tras interacciones receptor-ligando, y son muy
similares a los procesos que se desencadenan tras la interacción del receptor para el antígeno
(TCR) de los linfocitos T con el complejo péptido- molécula MHC. Sin embargo, estos cambios
incluyen como mínimo : activación de tirosin-cinasas asociadas al BCR, que catalizan la
fosforilación de varios substratos intracelulares, incluidas ellas mismas, así como la fosfolipasa
C-gamma (PLC-gamma), CD19, y las cadenas Ig-alfa e Ig-beta. La fosforilización de la PLC se
cree que causa su activación con lo que luego cataliza la hidrólisis de fosfoinositoles,
generándose inositoltrifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) que causan , respectivamente,
aumento del calcio libre intracelular (primero por descaraga de los almacenes internos,
despues por entrada de calcio extracelular) y activación de la protein-cinasa C (PKC). La
importancia de la activación de la PKC para la activación de las células B, fué corroborado por
el hecho de que los esteres de forbol, que causan la activación de la PKC y su translocación a
la membrana celular, en conjunción con ionóforos de calcio, que causan entrada de calcio
extracelular, actúan de modo sinérgico causando los mismo fenómenos activatorios que los
anticuerpos anti-Ig. De hecho la combinación de esos agentes farmacológicos, constituye el
activador policlonal más potente de células B.
Hoy en día se acepta que por muy favorable que sea la estimulación de linfocitos B vía mIg,
siempre que se estudien células mIgM+/mIgD+ verdaderamente quiescentes y altamente
purificadas, la activación B no suele progresar hacia síntesis de DNA, ni muchísimo menos
madura hacia ASC. Ello llevo a hipotetizar que las células B necesitaban dos señales para su
diferenciación terminal, una proveniente del puenteo de la Ig de membrana y otra segunda
señal proveniente de alguna célula accesoria.
Segunda señal. Papel de los linfocitos T
Los experimentos que involucraban a las células T en la diferenciación de células B tienen su
base en experimentos muy antiguos de cooperación entre células provenientes de médula
ósea (linfocitos B) y timo (linfocitos T). Estos experimentos se interpretaron bajo la hipótesis de
que las células B eran capaces de producir anticuerpos pero para ello requerían el auxilio de
células T. Veamos la naturaleza de esta segunda señal:
1. Factores solubles. Los estudios de este fenómeno se basaron en experimetos que
demostraron que los linfocitos T eran capaces de producir factores solubles tras su
estimulación con antígenos o mitógenos, y que algunos de estos factores solubles
estaban involucradas en procesos de proliferación. Así, se probó el efecto de
sobrenadantes de células T activadas en la proliferación y diferenciación de células B.
Se demostró que la adición de estos factores solubles (citocinas) a células B
estimuladas con anti-IgM eran capaces de inducir proliferación de células B pero no su
diferenciación (Figura 11.5). Sin embargo, se obtuvieron datos aparentemente
contradictorios con este postulado al lograrse “in vitro” la diferenciación de células B de
tamaño superior al normal y de una densidad baja en presencia únicamente de
factores solubles. Datos posteriores evidenciaron que estas células B probablemente
habían sido activadas in vivo, probablemente gracias a la colaboración T, y por ello su
diferenciación final aparentemente sólo requería factores solubles (vide infra).
2. Moléculas de membrana. Se ha demostrado que tanto los linfocitos B como las células
T que han reconocido antígeno expresan en su membrana transitoriamente moléculas
de activación, con ligandos recíprocos. Así, las células B expresan las moléculas de
activación CD80 y CD86 que interaccionan con CD28 presente en linfocitos T mientras
que la molécula de activación de linfocitos T CD40-L se une a CD40 presente en
linfocitos B.C) Cooperación entre factores solubles y moléculas de activación. Diversos
abordajes experimentales han demostrado que las moléculas de activación presentes
en linfocitos T y B activados con ligandos recíprocos unidas a la secreción de
interleucinas por linfocitos T son las señales que hacen diferenciarse a linfocitos B que
han contactado con el antígeno y por tanto constituyen conjuntamente la segunda
señal.(Figura 11.5).
Cooperación linfocitos T y B.
Veremos separadamente los procesos relacionados con la activación de linfocitos T y después de
linfocitos B.
Activación de linfocitos T.
Al igual que los linfocitos B, las células T necesitan el puenteo de su receptor antigénico para la
modificación de su fisiología y con ello la ganancia de ciertas funciones que antes no tenía,
tales como secreción de factores solubles, expresión en membrana de moléculas de activación,
etc. El receptor de linfocitos T no reconoce, tal y como lo hacen los linfocitos B, una enorme
variedad de estructuras moleculares (incluyendo hidratos de carbono) sino que está sesgado
para el reconocimiento de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
debido a un proceso de selección que tiene lugar en el timo. Las moléculas codificadas en el
MHC son capaces de alojar péptidos en un hendidura que aparece en su estructura
cuaternaria. El receptor de linfocito T sólo es capaz de unirse a complejos péptido-MHC,
interaccionando los aminoácidos de las cadenas que forman el receptor de linfocito T tanto con
aminoácidos del péptido como de la molécula MHC en la que éste se encuentra alojado. Estos
péptidos se generan por la proteolisis de proteínas generadas en el interior de la célula (por
ejemplo proteínas virales) o de aquellas captadas del medio externo tras su endocitosis o
pinocitosis (proteínas bacterianas). Este proceso se denomina presentación antigénica.
También la activación de las células T requiere otra segunda señal no del todo aclarada pero
que probablemente sea debida a la interacción de proteínas de membrana de la célula
presentadora con otras proteínas de membrana del linfocito T. Es importante resaltar que sólo
algunas células del organismo son capaces de facilitar a las células T esta segunda señal, a las
que se denominan células accesorias. Si el linfocito T reconoce un péptido en una célula sin
capacidad accesoria, el linfocito T no sólo no se activa, sino que se hace refractario a
activación, entrando en un proceso denominado anergía. Las células que clásicamente se les
ha considerado células accesorias (monocitos, macrófagos y células dentríticas) captan el
antígeno bien por pinocitosis o por endocitosis a través de receptores para el fragmento Fc de
Ig (RFc), receptores de factores de complemento (RC) o receptores de manosa.
Célula B como célula presentadora de antígenos T dependientes.
En 1985 A. Lanzavecchia demostró que la inmunoglobulina de superficie de células B era
capaz de captar y de concentrar antígenos solubles de naturaleza proteica (antígenos T
dependientes) permitiendo una presentación antigénica a células T extremadamente eficaz.
Esta nueva función de linfocitos B podría ser la base de respuestas de anticuerpos específicas
a bajas concentraciones de antígeno, y, al mismo tiempo, explicaría la especificidad de la
respuesta inmune. Los linfocitos B que interaccionaran a través de su Igm con un antígeno
denominado por ejemplo X, lo procesarían y presentarían unidos a MHC péptidos del mismo
antígeno X (péptidos-X). Los linfocitos T con especificidad anti-(peptidos-X) que han
interaccionado previamente con el antígeno en células accesorias clásicas, reconocerían el
complejo MHC-péptido en la membrana de la célula B, transmitiendo las segundas señales
necesarias para la diferenciación de células B (factores solubles más interacción membranamembrana) (Figura 11.6).
Es importante destacar que las partes del antígeno X reconocidas por linfocitos T y B pueden
ser muy distintas. Las células B pueden interaccionar con los hidratos de carbono de la
glicoproteina X, mientras que los linfocitos T anti-X sólo reconocen péptidos de esta proteína X.
Un ejemplo clásico de este tipo de reconocimiento es la respuesta a haptenos que no
contengan aminoácidos. Los haptenos son estructuras moleculares de pequeño tamaño que
pueden ser reconocidas por ciertas inmunoglobulinas de membrana, pero que paradójicamente
son incapaces de inducir la diferenciación de células B tras su inyección “in vivo” por no recibir
la cooperación de linfocitos T. Por ejemplo, haptenos que no contengan aminoácidos
(poliazúcares) no pueden presentar ningún péptido presente en su estructura a linfocitos T, por
lo que no se generarían las segundas señales necesarias para la diferenciación de linfocitos B
hapteno específicos (los que han unido hapteno a través de su BCR). Lógicamente, la
inmunización de una nueva estructura molecular en la que el hapteno se uniera
convalentemente a proteínas no presentes en el animal (no propias) sí despiertan una
respuesta de anticuerpos “in vivo”. Ello se debe a que las células B que unen el hapteno,
endocitan el complejo hapteno-proteina (denominada transportadora o carrier)., degradan
enzimáticamente la porción proteica generando péptidos que se unen a MHC. Esta estructura
peptido-MHC sería reconocida por algunos linfocitos T CD4, que se activarían y generarían
segundas señales que permitirían la diferenciación terminal de estas células B que secretarían
inmunoglobulinas anti-hapteno
Dado que los linfocitos T han sufrido un proceso de selección en timo por el que se han
seleccionado aquellos con una cierta afinidad por moléculas MHC propias y considerando que
previamente han reconocido el antígeno (más exactamente un péptido de él) en el contexto de
moléculas MHC propias presentes en la célula accesoria presentadora de antígeno, es lógico
que las células T sólo cooperan con células B que hayan unido el antígeno y lo hayan
presentado en moléculas MHC idénticas a las presentes en células dentríticas, que en
coondiciones fisiológicas son también las presentes en células T. Como las moléculas MHC
son polimórficas en poblaciones, las células B, T y dentríticas deben expresar el mismo alelo
MHC al que se une el péptido para cooperar entre sí, fenómeno por ello denominado
“restricción alélica HLA”.
Otras vias de activación de células B.
Entre estas vías destacan las son antígenos T independientes de aquellas que son antígeno T dependientes,
según el grado de necesidad de que participen estos linfocitos en la respuesta inmune.
Antígenos T independientes.
Algunos antígenos son capaces de despertar una respuesta de anticuerpos en ausencia de
células T. Este tipo de antígenos se ha dividido en dos grupos, los denominados antígenos T
independientes 1 (TI-1) o 2 (TI-2). Los antígenos TI-1 son antígenos de la pared bacteriana que
inducen una diferenciación policlonal de células B murinas independiente de la especificidad de
su receptor clonotípico, ya que este no interviene en el reconocimiento. El ejemplo clásico en el
modelo experimental murino es la respuesta a LPS (Figura 11. 7).
Por el contrario, los antígenos TI-2 son estructuras repetidás, normalmente hidratos de
carbono, que son reconocidos por el receptor B. Las características moleculares de los Ag TI-2
hacen que se produzca un puenteo de varias moléculas de Igs (un número crítico parece ser
de 12-16). Este puenteo masivo local favorece la activación de linfocitos B, aún en la ausencia
de una interacción T:B membrana-membrana. Cómo ya hemos desarrollado, los hidratos de
carbono no puede activar células T al no contener aminoácidos en su estructura molecular. Así,
el puenteo masivo de Igm por antígenos TI-2 provoca un estado de activación en el linfocito B,
en el cual los contactos membrana-membrana con linfocitos T no son necesarios. Sin embargo
parece que factores solubles producidos por células T o no T (mastocitos) sí juegan un cierto
papel en este tipo de respuesta.
Tanto los antígenos TI-1 como TI-2 se encuentran sobre todo en bacterias, sugiriendo que la
respuesta antibacteriana pueda tener un componente T independiente. Este parece ser el caso,
ya que las inmunodeficiencias T genéticas o adquiridas no suelen asociarse a un aumento
exagerado de infecciones bacterianas. De hecho, recientemente se ha descrito la activación
policlonal de linfocitos B tras su interacción con DNA bacteriano en un proceso en el que no
interviene el BCR, por lo que este DNA podría considerarse un antígeno TI-1.
Es de destacar que en general, los epitopos reconocidos por las células B no corresponden a los
reconocidos por los linfocitos T (Figura 11. 8). Una vez que las células B se activan
adecuadamente, éstas se transforman en células plasmáticas (Figura 11. 9) o en células
memoria que por su situación de preactivadas responden con gran eficacia en estímulos posteriores.
BIBLIOGRAFIA
1. Weil R, Israel A. T-cell-receptor- and B-cell-receptor-mediated activation of NF-kappaB in
lymphocytes. Curr Opin Immunol. 2004, 16: 374-81.
2. Villiers MB, Perrin-Cocon L, Marche PN, Villiers CL. Complement receptors and B lymphocytes. Crit
Rev Immunol. 2004, 24: 465-78.
3. Jumaa H, Hendriks RW, Reth M. B cell signaling and tumorigenesis. Annu Rev Immunol. 2005, 23:
415-45.
4. Viau M, Zouali M. B-lymphocytes, innate immunity, and autoimmunity. Clin Immunol. 2005, 114: 1726.
5. Edry E, Melamed D. Receptor editing in positive and negative selection of B lymphopoiesis. J
Immunol. 2004, 173: 4265-71.
6. Diamant E, Melamed D. Class switch recombination in B lymphopoiesis: a potential pathway for B cell
autoimmunity. Autoimmun Rev. 2004, 3: 464-9.