Enfermedad de Niemann-PicK - Revista Pediatría Electrónica

Revista Pediatría Electrónica
Universidad de Chile
Facultad de Medicina
Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil
Servicio Salud Metropolitano Norte
Hospital Clínico de Niños
Roberto Del Río
CASO CLINICO
Revisión de tema y presentación de caso
Enfermedad de Niemann-Pick: A propósito de un caso
Edwin Salinas Velasco
Médico Interno Universidad Rafael Núñez de Cartagena, Colombia
Resumen
La enfermedad de Niemann-Pick es una
esfingolipidosis hereditaria autosómica
recesiva, incluida dentro de los trastornos
de depósito lisosomal, caracterizada por un
déficit de la enzima esfingomielinasa,
involucrada en la vía metabólica de
degradación de los esfingolípidos. Existen
cuatro formas de presentación clínica de la
enfermedad, caracterizadas por una
acumulación de esfingomielina y colesterol
en los lisosomas de las células del sistema
retículo
endotelial
y
el
cerebro.
Clínicamente el tipo A inicia en los seis
primeros meses de vida con un rápido
deterioro neurológico, detención del
crecimiento,
espasticidad
y
hepatoesplenomegalia severa. El tipo B
comienza al final de la infancia o al inicio de
la adolescencia y presenta una evolución
variable, cursa con hepatoesplenomegalia,
pero a diferencia del tipo A
casi no
presenta compromiso neurológico. El tipo C
y el D presentan sintomatología similar
caracterizada por cataplejía, convulsiones,
distonía, parálisis supranuclear vertical,
hepatoesplenomegalia e ictericia. No existe
tratamiento
específico
para
esta
enfermedad, limitándose éste a la paliación
de los síntomas.
Palabras Clave: Enfermedad de NiemannPick, enzima esfingomielinasa ácida, gen
esfingomielina fosfodiesterasa-1 (SMPD1),
gen NPC1, gen NPC2.
Introducción
La enfermedad de Niemann Pick fue
descrita por primera vez por el pediatra
alemán Albert Niemann en 1914, en niños
de origen judío (Askenazíes), grupo étnico
que se asentó en Europa central y oriental
[1]. En 1927 el patólogo alemán Ludwig
Pick describió las características
histológicas
de
esta
patología,
diferenciándola histológicamente de otras
enfermedades de depósito lisosomal, como
la enfermedad de Gaucher[2].
La enfermedad de Niemann-Pick es una
esfingolipidosis, incluida dentro de los
trastornos
de
depósito
lisosomal,
caracterizada por la acumulación de
esfingomielina en los lisosomas, como
consecuencia
de
un
déficit
de
esfingomielinasa acida. Su trasmisión es
autosómica recesiva. En 1961 el pediatra
Allen Crocker clasificó esta entidad en
cuatro formas clínicas (A, B, C y D)
caracterizadas por una acumulación de
esfingomielina y colesterol en los lisosomas
de las células, particularmente en las
células del sistema retículo endotelial y el
cerebro. En 1966 el Doctor Roscoe Brady
descubrió
la
enzima
lisosomal
esfingomielinasa
ácida,
cuyo
déficit
produce los tipos A y B, con la consecuente
acumulación lisosomal de esfingomielina.
En los tipos C y D existe un defecto
primario en la esterificación y el transporte
intracelular del colesterol, el cual se
acumula en su forma libre sin esterificar.
Fisiopatología
Los esfingolípidos son componentes
estructurales de las membranas celulares,
incluidas las de las organelas, los cuales se
encuentran principalmente en el tejido
nervioso, haciendo parte de la mielina que
rodea los axones. Una alteración en la vía
metabólica de estas sustancias produce la
acumulación de la sustancia precursora en
los lisosomas, dando lugar a una serie de
enfermedades de depósito denominadas
esfingolipidosis. (Figura 1)
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En la enfermedad de Niemann Pick existe
un déficit de la enzima esfingomielinasa
ácida, que impide la degradación de
esfingomielina,
produciendo
una
acumulación progresiva de esfingomielina
en los lisosomas, especialmente de las
células del sistema reticuloendotelial y
sistema nervioso. Las células afectadas,
acumulan esfingomielina y colesterol en los
lisosomas, aumentan de tamaño y
alcanzan a veces hasta 90mm de diámetro.
Aparecen múltiples vacuolas de pequeño
tamaño
bastante
uniformes,
que
proporcionan un aspecto esponjoso al
citoplasma. Las vacuolas son lisosomas
hinchados repletos de esfingomielina y
colesterol.
Clasificación y características clínicas
La
Enfermedad
de
Niemann-Pick
originalmente se define en términos de su
histología como una reticuloendoteliosis.
En la actualidad, se subdivide en dos
grandes
categorías,
los
trastornos
causados por mutaciones en el gen
esfingomielina fosfodiesterasa-1 o SMPD1
(Enfermedad de Niemann-Pick tipo A y tipo
B); y los trastornos causados por
mutaciones de los genes NPC1 y/o NPC2
(Enfermedad de Niemann-Pick tipo C). Se
han descrito otras formas de esta
enfermedad como son los tipos D, E y F
pero estos son consideradas variantes de
los tipos A, B y/o C. El tipo D se ha
considerado una variante alélica del tipo C,
que cursa con manifestaciones clínicas
similares. Este tipo de la enfermedad sólo
se ha encontrado en la población
francocanadiense
del
condado
de
Yarmouth, Nueva Escocia.
Enfermedad de Niemann-Pick tipo A
Es la forma aguda de esta enfermedad,
causada por mutaciones en el gen que
codifica la enzima esfingomielinasa ácida,
conocido
como
esfingomielina
fosfodiesterasa 1 o SMPD1, el cual se
localiza en el cromosoma 11p15, dando
como resultado la ausencia total de la
actividad de esta enzima y la acumulación
de esfingomielina [11-13]. La incidencia de
esta enfermedad es más alta entre los
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Judíos Ashkenazi, en donde la frecuencia
de mutaciones del gen es estimada en 1 de
cada 100 niños. La prevalencia global de
deficiencia de la esfingomielinasa ácida se
estima en 1:250.000 [4]. Esta es la forma
mas frecuente de la enfermedad,
representa del 75 al 80% de todos los
casos.
Los pacientes afectados presentan intensa
acumulación visceral de esfingomielina
manifestada como hepatoesplenomegalia,
extensa
afectación
neurológica
caracterizada por un deterioro temprano de
la función motora en los primeros meses de
vida, trastorno en la succión-deglución que
dificulta la alimentación y pérdida rápida y
progresiva de la función neurológica global
que conduce a la muerte en los primeros
dos a tres años de vida. Además presentan
neuropatía periférica que cursa con
hipotonía
y
arreflexia
[5,6].
El
almacenamiento de esfingomielina en los
macrófagos pulmonares conduce a la
aparición
de
enfermedad
pulmonar
intersticial,
infecciones
respiratorias
frecuentes, e insuficiencia respiratoria [7].
Algunos casos presentan una mancha rojo
cereza a nivel de la mácula óptica
observada al realizar el fondo de ojo,
posiblemente presentes en todos los
individuos afectados, aunque esta no es
detectada al inicio de la enfermedad [7].
En un estudio de historia natural de la
enfermedad de Niemann Pick tipo A, que
incluyó 10 lactantes con esta patología, se
encontró que todos excepto uno tenían
historia neonatal y un desarrollo temprano
normal [8]. La única excepción cursó con
ictericia que se resolvió sin tratamiento. El
primer signo clínico sugestivo de la
enfermedad fue hepatoesplenomegalia,
evidenciada aproximadamente a los tres
meses (rango de dos a cuatro meses). La
media de edad de diagnóstico fue a los seis
meses. La mancha macular rojo cereza fue
evidente en todos los lactantes a los 12
meses de edad, pero estuvo ausente en
varios lactantes en exámenes previos. El
desarrollo psicomotor de estos pacientes
no progresó más allá de sentarse; ninguno
gateó ni caminó. La sonrisa social se
mantuvo durante el curso de la
enfermedad, y se perdió en una media de
edad de 19 meses. La muerte fué
producida por insuficiencia respiratoria en
nueve pacientes y por hemorragia en uno,
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y ocurrió en una media de edad de 27
meses (rango de 19 a 35 meses).
Los resultados de laboratorio pueden
evidenciar anormalidades en los lípidos,
tales como disminución del colesterol alta
densidad (HDL), hipertrigliceridemia, y
aumento del colesterol de baja densidad
LDL [9]. En el estudio de historia natural
señalado anteriormente, todos los niños
tenían cifras bajas del colesterol HDL en
ayunas desde edades tempranas [8].
Grandes concentraciones de células
espumosas son observadas en células del
bazo, hígado, médula ósea, ganglios
linfáticos, amígdalas, aparato digestivo,
pulmones, vasos sanguíneos, nervios
periféricos, sistema nervioso y retina [10].
La
microscopía
electrónica
muestra
lisosomas vacuolizados que contienen
cuerpos membranosos citoplasmáticos
parecidos por su aspecto a las láminas
concéntricas de mielina. A veces, los
lisosomas
adoptan
una
forma
de
empalizada de láminas paralelas, dando
lugar a los denominados cuerpos cebra. [6].
Enfermedad de Niemann-Pick tipo B
Esta enfermedad tiene una aparición más
tardía y es menos severa que el tipo A; con
alta probabilidad de supervivencia en la
edad adulta [7]. Al igual que el tipo A, el
tipo B, está asociado con mutaciones del
gen SMPD1, que resultan en la deficiencia
esfingomielinasa ácida [12, 13, 24]. Sin
embargo, estudios que compararon la
actividad de la esfingomielinasa ácida en
estos dos tipos de la enfermedad, revelaron
mayor
actividad de esta enzima en
pacientes con Niemann Pick tipo B, a
diferencia de la actividad indetectable que
mostraban los pacientes con Niemann Pick
tipo A [12, 24].
La enfermedad de Niemann-Pick tipo B se
caracteriza
por
el
inicio
de
hepatoesplenomegalia durante la infancia o
al inicio de la adolescencia. La mayoría de
los
pacientes
afectados
tienen
trombocitopenia
secundaria
a
hiperesplenismo. La afectación hepática
puede ser grave, con infiltración de células
espumosas, esteatosis y fibrosis hepática
[14,16]. Otras manifestaciones sistémicas
incluyen baja estatura con retraso en la
maduración
esquelética,
enfermedad
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pulmonar intersticial, hiperlipidemia, y
anomalías oculares (mancha macular rojo
cereza) [15, 16, 17]. La historia natural se
caracteriza
por
un
hiperesplenismo
progresivo y un deterioro gradual de la
función
pulmonar
[16,18].
La mayoría de los pacientes con esta
enfermedad
no
tienen
anomalías
neurológicas. Sin embargo, al final de la
primera infancia algunos pacientes pueden
cursar con diversos grados de compromiso
del sistema nervioso central, incluyendo
signos
cerebelosos,
extrapiramidales,
nistagmus, retraso mental, trastornos
psiquiátricos y neuropatía periférica [7,1923]. En una serie de 64 pacientes con
Niemann-Pick tipo B, se observaron
anomalías neurológicas en un 30 por ciento
de los casos, de los cuales 22 por ciento
fueron menores y no progresivas, mientras
que un 8 por ciento cursaron con deterioro
global y progresivo [23]. En este último
grupo, la aparición de alteraciones
neurológicas ocurrió entre los 2 y 7 años de
edad.
Aunque la resonancia magnética cerebral
aporta datos limitados, esta muestra atrofia
cerebelosa pronunciada y leve atrofia
supratentorial [22]. Otros hallazgos de
laboratorio pueden incluir alteración en las
pruebas de hepática, disminución de
colesterol HDL, hipertrigliceridemia y
aumento de colesterol LDL [9]. El perfil
lipídico aterogénico empeora con el tiempo,
mientras que la disfunción hepática se
mantiene estable en el tiempo [18].
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C
Este trastorno se puede manifestar en
cualquier etapa de la vida, siendo frecuente
en lactantes, niños y adultos [25,28]. Tiene
una prevalencia estimada de 1:150.000
personas en Europa [28]. Este trastorno
está asociado con mutaciones en los genes
NPC1 y / o NPC2. El gen NPC1 está
codificado en el cromosoma 18q11-q12, y
el gen NPC2 está codificado en el
cromosoma 14q24.3 [27, 41, 42]. Las
mutaciones en el gen NPC1 son más
frecuentes que las del gen NPC2, con una
frecuencia del 90 por ciento vs 4 por ciento
de los casos respectivamente [43-45]. El
gen NPC1 codifica una glicoproteína de
membrana endosómica; esta proteína
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participa en el transporte intracelular y la
regulación
de
la
concentración
y
distribución del colesterol LDL [48-51]. La
interrupción de este transporte conduce a
la acumulación de lípidos ocasionando un
progresivo daño celular, el cual afecta
principalmente el sistema nervioso [52]. El
gen NPC2 codifica una pequeña proteína
lisosomal
conocida como proteína de
unión a colesterol [42]. Las mutaciones en
los genes NPC1 y NPC2 dan por resultado
la
acumulación
del
colesterol
no
esterificado y glicolípidos en el sistema
lisosomal.
[53].
La presentación clínica de la enfermedad
en el periodo neonatal suele manifestarse
como enfermedad hepática grave, debido a
la infiltración de células espumosas al
hígado. Estos pacientes pueden tener
antecedente de ascitis fetal, hallazgo
revelado en las ecografías durante el
embarazo [29]. Además, pueden cursar con
enfermedad pulmonar con posterior
insuficiencia respiratoria, secundaria a la
infiltración de células espumas en los
pulmones, la cual puede acompañar a la
enfermedad hepática o ser la presentación
inicial de la enfermedad [30,31]. Otra forma
de presentación temprana se manifiesta
con hipotonía y retraso en el desarrollo con
poca o ninguna afectación pulmonar y
hepática [32]. Sin embargo, en la mayoría
de los pacientes las manifestaciones
clínicas de la enfermedad inician en la
infancia media y tardía, una vez han
logrado un desarrollo normal. Estos
pacientes suelen cursar con deterioro
cognitivo lento, problemas de la marcha
que progresan a ataxia y oftalmología
supranuclear con parálisis de la mirada
vertical [28]. Además pueden presentar
distonía progresiva, disartria y disfagia y
aproximadamente un tercio de los
pacientes desarrollan convulsiones. La
muerte suele ser secundaria a neumonía
aspirativa y ocurre entre la segunda y
tercera década de la vida [28]. Algunos
casos presentan signos y síntomas sutiles
en la infancia, tales como esplenomegalia,
hepatomegalia, dificultad del aprendizaje,
sordera, o alteración de la mirada vertical,
los
cuales
preceden
al
deterioro
neurológico evidenciado en la edad adulta
[38]. En adultos esta enfermedad cursa con
ataxia, oftalmoplejía supranuclear con
parálisis de la mirada vertical, deterioro
cognitivo, y otros síntomas similares a la
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presentación temprana de la enfermedad,
salvo que la progresión es mucho más
lenta [26,28]. Otros adultos presentan
deterioro
cognitivo
y
alteraciones
psiquiátricas [33-38].
La resonancia magnética cerebral en
puede evidenciar atrofia cerebral y
cerebelosa y adelgazamiento del cuerpo
calloso [39]. La espectroscopía por
resonancia magnética, examen que permite
el estudio del metabolismo cerebral in vivo,
puede mostrar cambios tempranos no
evidenciados por otros estudios de
neuroimagen, sin embargo los datos a
favor de esta son limitados. Este estudio
muestra una disminución de la relación Nacetil aspartato / creatina en la corteza
frontal y parietal, el centro semioval y el
núcleo caudado y un incremento de la
relación colina / creatinina en la corteza
frontal
y
centro
semioval
[40].
Se ha descrito un cuarto tipo de esta
enfermedad, conocido como Niemann-Pick
tipo D, la cual es una variante alélica del
tipo C, resultado de una mutación puntual
en el gen NPC1. Esta enfermedad se
describió en los descendientes de una
pareja francocanadiense que nacieron a
finales de 1600 en Nueva Escocia y solo se
ha encontrado en la población del condado
de Yarmouth, Nueva Escocia. [46,47].
Diagnóstico
Diagnóstico de la NPD y NPD-A-B
(deficiencia
dela
enzima
esfingomielinasa ácida): Las siguientes
características clínicas son sugestivas de
ENP-A [7]:
1. Hepatoesplenomegalia
2. Enfermedad pulmonar intersticial
3. Mancha macular rojo cereza
4. Retraso
en
el
desarrollo
Las siguientes características clínicas
hacen parte de la clínica de la EPD-B [7]:
1. Hepatosplenomegalia
con
trombocitopenia
2. Enfermedad pulmonar intersticial
3. Anormalidades en los lípidos, en
particular,
disminución
de
la
concentración sérica de colesterol HDL,
aumento del colesterol LDL, e
hipertrigliceridemia
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El diagnóstico de deficiencia de la enzima
esfingomielinasa ácida se confirma cuando
la actividad residual de esta enzima en
leucocitos
de sangre periférica o
fibroblastos cultivados de piel es menor del
10 por ciento de los controles [7,54].
Las pruebas de genética molecular también
pueden confirmar el diagnóstico de esta
enfermedad por medio de la detección de
alguno de los dos genes que causan la
enfermedad, pero estas pruebas sólo se
deben utilizar después de las pruebas de
evaluación
de
actividad
de
la
esfingomielinasa ácida [7]. Tres mutaciones
del
gen
SMPD1
representan
aproximadamente el 90 por ciento de los
casos ENP-A entre los judíos Asquenazí
[53], y una mutación del gen SMPD1
representa aproximadamente el 90 por
ciento de los casos ENP-B entre los
pacientes descendientes del Norte de
África [54]. Por lo tanto, en los pacientes de
descendencia judía Asquenazí o del Norte
de África, las pruebas de genética
molecular son el método inicial de elección
para el análisis de la mutación específica
[7].
El análisis de secuencia del gen SMPD1
esta indicado, si el análisis de la mutación
específica no identifica mutaciones de
alguno de los dos genes, en pacientes con
deficiencia de la esfingomielinasa ácida
confirmada. La tasa de detección de
mutaciones por medio del análisis de
secuencia
genético
es
de
aproximadamente 99 por ciento [7].
Diagnóstico de la NPD-C - El diagnóstico
de la ENP-C es sugerido por las siguientes
características clínicas:
• Los recién nacidos pueden presentar
ascitis, pruebas de función hepática
alteradas, ictericia prolongada, e
infiltrados pulmonares. Los lactantes
pueden presentar hipotonía persistente
[25].
• En la primera infancia es común la
hepatoesplenomegalia. A finales de la
infancia pueden ser preponderantes
manifestaciones clínicas como la
parálisis de la mirada vertical
secundaria
a
oftalmoplejía
supranuclear, la ataxia cerebelosa,
distonía y convulsiones [25,58].
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•
•
La cataplejía y convulsiones gelásticas
(convulsiones
con
risa)
con
polisomnograma anormal puede ser
una característica destacada en hasta
20 por ciento de los niños [59].
En adultos, la demencia, depresión,
enfermedad bipolar [37] o esquizofrenia
puede ser el único síntoma [36].
El diagnóstico de ENP-C es confirmado por
medio de pruebas bioquímicas como el
cultivo celular de fibroblastos. Entre los
hallazgos anormales de esta prueba se
incluyen la acumulación intracelular de
colesterol-LDL
y
glicolípidos
no
esterificados en el sistema lisosomal [32,
60, 61]. La capacidad de los fibroblastos
para esterificar el colesterol es muy baja y
los estudios de esterificación formal revelan
retraso de la esterificación de las
lipoproteínas de baja densidad. La tinción
de Filipino muestra un intenso patrón de
fluorescencia concentrado alrededor del
núcleo, el cual no es más que la
acumulación de colesterol no esterificado.
En la actualidad las biopsias de piel rara
vez se requieren para el diagnóstico de la
ENP-C desde el desarrollo de pruebas
diagnósticas como el cultivo celular de
fibroblastos [28]. Sin embargo, es prudente
tomar una biopsia de piel para estudiarla
por microscopia electrónica con el objetivo
de confirmar el diagnóstico en casos en los
que los cultivos de fibroblastos no sean
concluyentes.
Mediante
microscopia
electrónica de biopsias de piel, recto,
hígado o cerebro pueden evidenciarse las
características citoplasmáticas de estos
órganos [62]. El estudio de medula ósea
puede identificar células espumosas o
histiocitos
azul
marino.
Hoy por hoy existen pruebas genéticas
que están comercialmente disponibles
como método diagnostico de ENP. Estas
permiten identificar alteraciones genéticas
específicas. Se ha encontrado que el
defecto del gen NPCI (codificado en el
cromosoma 18q11) se encuentra en
aproximadamente el 90 por ciento de los
casos ENP-C, mientras que el defecto del
gen NPC2 (codificado en el cromosoma
14q24.3) se encuentra en menos del 5 por
ciento
de
los
casos
[45].
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Tratamiento
Actualmente no existe un tratamiento
específico que modifique la progresión
neurológica de esta enfermedad, o
aumente la sobrevida de los pacientes. El
manejo
de
esta
enfermedad
es
individualizado y se limita a paliar los
síntomas por medio de medidas de
soporte. Es importante que estos pacientes
cuenten con un grupo multidisciplinario de
manejo a la cabeza de un pediatra, un
neuropediatra, un neumólogo pediatra,
genetista, fisioterapeuta entre otros.
Existen varios tratamientos que están en
estudio, los cuales podrían ofrecer alguna
esperanza a futuro en el manejo de estos
pacientes
Manejo de soporte: Es el único
tratamiento que actualmente se le puede
ofrecer
a
estos
pacientes.
Los lactantes con ENP-A pueden
beneficiarse temporalmente con fisioterapia
y terapia ocupacional. Se recomienda
adicionalmente un soporte nutricional
periódico. Los sedantes pueden ser útiles
para el manejo de la irritabilidad y las
dificultades para dormir [7].
Para el seguimiento de los pacientes con
ENP-B se recomienda una evaluación
periódica (cada seis a 12 meses) de
crecimiento y desarrollo que incluya control
de talla y peso de acuerdo con las tablas
para la edad, evaluación nutricional, y
control de signos de alarma como
sangrado, dificultad para respirar, dolor
abdominal, y alteraciones neurológicas [7,
16]. Al mismo tiempo, se recomienda
durante el seguimiento de estos pacientes
la realización de las siguientes pruebas [7,
16]:
• Cuadro hemático con recuento
plaquetario
•
Enzimas
hepáticas
•
Perfil
lipídico
en
ayunas
•
Pruebas
de
función
pulmonar
•
Radiografía
de
tórax
•
Evaluación del esqueleto óseo
mediante
Absorciometría Dual de Rayos X (DXA)
Pacientes con ENP-B, que tienen síntomas
de
enfermedad
pulmonar
pueden
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beneficiarse de oxígeno suplementario. En
aquellos que cursan con sangrados
secundarios a trombocitopenia grave puede
estar indicada la terapia transfusional. En
adultos con hiperlipidemia está indicado el
tratamiento hipolipemiante para corregir
las concentraciones elevadas de colesterol
total. Se recomienda evitar los deportes de
contacto en pacientes con esplenomegalia
debido al riesgo de ruptura traumática de
bazo
[7].
En los pacientes con ENP-C, la terapia
física puede ser beneficiosa para la
rehabilitación de la función motora. La
evaluación de la deglución debe ser
realizada periódicamente, y se recomienda
la colocación de sonda de gastrostomía
para prevenir la aspiración cuando se
compruebe alteración del mecanismo de
deglución y / o cuando el soporte
nutricional del paciente sea insuficiente en
pacientes con disfagia progresiva, para
prevenir la desnutrición. Adicionalmente se
sugiere tratamiento para las convulsiones,
la distonía y la cataplejía aun cuando este
sea parcialmente eficaz. El uso de
aceleradores del tránsito gastrointestinal
puede
ser
útil
para
prevenir
el
estreñimiento grave en pacientes con
trastornos de la motilidad intestinal [28]. La
evidencia de un reporte de caso sugiere
que el lavado broncoalveolar puede
mejorar la función pulmonar en niños con
infiltrados pulmonares e infecciones
pulmonares recurrentes [65]. Algunos
expertos sugieren el uso de terapia física y
respiratoria, terapia broncodilatadora y
tratamiento antibiótico en caso de
infecciones intercurrentes para prevenir
complicaciones
pulmonares
[28].
Enfoques experimentales: Hoy por hoy
hay una constante búsqueda de nuevos
enfoques de tratamiento. Existen varios
tratamientos que están en fase de
evaluación preclínica (evaluación de
terapias en modelos animales) las cuales
podrían ofrecer alguna esperanza a futuro.
Los siguientes informes muestran la gama
de terapias experimentales para la ENP
que se encuentran actualmente en estudio:
•
Trasplante de células madre
hematopoyéticas (TCPH): no
modificó
el
déficit
de
esfingomielinasa ácida en modelos
de ratón, aunque se observó
54
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•
•
•
•
•
aumento células de Purkinje en el
cerebelo
y
disminución
de
esfingomielina almacenada en las
neuronas la médula espinal [66].
Trasplante de células madre in
útero: ha demostrado que sólo
tiene un beneficio transitorio [67].
El trasplante alogénico de médula
ósea en general no ha modificado
el curso neurológico de estos
pacientes [68,69]. Sin embargo,
existen algunos reportes de caso
que informan el éxito de esta
terapia en niños con NPD-B
[69,70]. Por otra parte esta terapia
no es inocua, se han informado
complicaciones como rechazo al
trasplante, enfermedades crónicas
de la piel y disfunción tubular renal.
Transferencia
génica
de
esfingomielinasa ácida humana
mediada
por
retrovirus
a
fibroblastos de pacientes afectados
evidencia que aumenta hasta 16
veces
la
actividad
de
la
esfingomielinasa ácida [71]. Faltan
estudios para evaluar la efectividad
y reacciones adversas de esta
terapia.
Trasplante
intracerebral
de
células madre neuronales en
modelos de ratón con ENP-A ha
mostrado un incremento de la
actividad de la esfingomielinasa
ácida de hasta cinco veces y
demostrado
regresión
de
la
patología de depósito lisosomal
[72].
El tratamiento con Tamoxifeno (un
agente que puede reducir el daño
producido por estrés oxidativo) en
combinación con Vitamina E (Dalfa tocoferol, un antioxidante), no
tuvo efecto significativo en el
modelo de ratón con ENP-C [73].
Basándose en la observación de
que en la ENP-C hay un
incremento de glicolípidos en las
células,
se
creó
Zavesca
(Miglustat), un inhibidor de la
biosíntesis glicoesfingolípidos, el
cual mostró una disminución en el
almacenamiento lipídico, mejoría
de la absorción a nivel endosómico
y normalización del transporte
lipídico en los linfocitos B [73]. La
eficacia de Zavesca se investigó en
un
primer
ensayo
clínico
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•
aleatorizado, abierto, controlado al
que contó con 29 pacientes de 12
años en adelante con enfermedad
de Niemann-Pick de tipo C. El
estudio comparó los efectos de la
adición de Zavesca en dosis de
200 mg tres veces al día (n = 20),
con los efectos del tratamiento
habitual sin este medicamento(n =
9). El criterio principal de valoración
de la eficacia fue la variación de la
velocidad a la que los pacientes
hacían
movimientos
oculares
sacádicos horizontales después de
un año de tratamiento. El
medicamento mostró muy pocos
beneficios: la diferencia en la
variación de la velocidad de los
movimientos oculares entre los
pacientes tratados con Zavesca y
los que recibieron la asistencia
habitual fue mínima, y se
plantearon dudas sobre si la
exploración de los movimientos
oculares era la mejor manera de
medir la eficacia del medicamento.
Por otra parte Zavesca se asoció a
efectos
secundarios
gastrointestinales, así como a
casos de pérdida de peso y
trombocitopenia. Por consiguiente,
en ese momento, los beneficios de
Zavesca en el tratamiento de las
manifestaciones neurológicas de la
enfermedad de Niemann-Pick de
tipo C no superan a los riesgos.
[75].
Otro enfoque se basa en la
observación de neuroesteroides
fabricados en el sistema nervioso
central, los cuales intervienen en el
crecimiento y la diferenciación
neuronal, y en la regulación de
ciertas
funciones
cerebrales.
Trastornos del transporte del
colesterol pueden bloquear la
neuroesteroidogénesis,
contribuyendo así a la formación
del fenotipo ENP-C. El tratamiento
con la hormona alopregnanolona
en ratones con ENP-C retraso el
desarrollo
de
los
síntomas
neurológicos,
aumento
la
población de células de Purkinje,
disminuyó el almacenamiento de
gangliósido cortical y duplicó la
expectativa de vida [76].
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•
•
La activación glial puede ser
importante en la patogénesis de
trastornos
neurodegenerativos
como la enfermedad de NiemannPick. En apoyo de esta hipótesis, el
trasplante
intracerebral
de
células madre mesenquimales
de la médula ósea a ratones con
ENP-C disminuye la inflamación
neuroglial reduciendo la patología
cerebelosa [77].
El compuesto NP-27 parece
prometedor en experimentos con
cultivos de células, NP-27 corrigió
el fenotipo ENP-C al ser evaluado
con cuatro medidas diferentes de
homeostasis de colesterol [78].
Consejería genética: ENP-A, ENP-B, y
ENP-C
son
trastornos
autosómicos
recesivos. Los hermanos de un paciente
con NP tienen un 25 por ciento de
posibilidades de versen afectados con la
enfermedad, un 50 por ciento de
probabilidad de ser portadores y un 25 por
ciento de posibilidades de no ser afectados
ni ser portadores de la enfermedad.
Se recomienda la evaluación prenatal en
embarazos con un 25 por ciento de riesgo
de tener la ENP-A o ENP-B mediante la
medición
de
la
actividad
de
la
esfingomielinasa en fibroblastos del liquido
amniótico [53,79], o mediante la utilización
de pruebas de genética molecular si a
algún miembro de la pareja se le han
identificado alelos SMPD1 así no tengan
algún tipo de enfermedad [7]. Además, el
tamizaje de mutaciones específicas es
viable para personas de descendencia
judía Askenazí, o descendientes del Norte
de África [7]. Por otra parte, también esta
indicada la prueba prenatal en embarazos
con un 25 por ciento de riesgo de NPD-C,
mediante la toma de muestras de
vellosidades coriónicas entre la semana 10
y 12 o por medio de la obtención de células
fetales por amniocentesis entre la semana
15 y 18. Las pruebas bioquímicas sólo se
pueden hacer cuando la persona a estudio
tiene el fenotipo bioquímico típico. Las
pruebas de genética molecular se pueden
llevar a cabo cuando se han identificado
mutaciones en alguno de los dos genes
asociados a la ENP (NPC1 o NPC2) en la
persona a estudio, o cuando los estudios
familiares han demostrado información
relacionada con algún tipo de mutación
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[28,53]. La prueba genética de detección
de mutaciones permite un temprano y
rápido (48 horas) diagnóstico prenatal
[80,81]. La detección de portadores puede
ser llevada a cabo mediante pruebas
moleculares si el gen NPC1 o NPC2 ha
sido identificado.
Caso Clínico
Paciente masculino de 11 meses de edad,
hijo de padres colombianos, de raza
mestiza, no consanguíneos, previamente
sanos. Producto de tercera gestación,
embarazo no planeado aunque aceptado.
Durante periodo gestacional se realizaron
5 controles prenatales y 2 ecografías
dentro de parámetros normales; gestación
con ruptura prematura de membranas de
10
horas
de
evolución,
parto
intrahospitalario vaginal sin complicaciones,
edad gestacional de 34 semanas; sin
requerimiento de reanimación al nacer.
Peso adecuado para la edad gestacional
(2900 gramos).
El paciente es remitido por hallazgo de
hepatoesplenomegalia al Servicio de
Urgencias
Pediatricas
del
Hospital
Universitario de Santander de la Ciudad de
Bucaramanga, Colombia, a la edad de 4
meses y 21 días. Se describe desarrollo
psicomotor sin alteraciones durante los
primeros 3 meses de vida, dado por sostén
cefálico a los 2 meses, sonrisa social a los
3 meses. A partir del cuarto mes de vida
no se observa progreso en el desarrollo
psicomotor. El paciente interactúa y
muestra interés con su medio, sin pérdida
de sonrisa social, no presenta dificultad en
la manipulación de objetos como el
biberón. Se encuentra
retraso en el
desarrollo del lenguaje ya que el paciente
balbucea y aún no pronuncia palabras.
Dentro de los antecedentes patológicos
personales
se
encuentra
síndrome
broncoobstructivo recurrente y dengue
clásico tratados intrahospitalariamente, sin
complicaciones. También se describe
neumonía de origen viral a los 4 meses de
edad, la cual requirió atención en unidad de
cuidados
intensivos
pediátricos
por
dificultad respiratoria severa. No se
encuentra trastornos neurológicos en la
familia, se describe hermana con síndrome
broncoobstructivo recurrente.
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Se halla paciente irritable, hipoactivo, con
vomito ocasional; al examen físico palidez
mucocutanea generalizada,
fontanela
anterior
normotensa,
no
deprimida,
perímetro cefálico 40.5 cms. Se ausculta
ruidos cardiacos rítmicos sin soplos,
murmullo vesicular conservado en ambos
campos pulmonares, con sibilancias
ocasionales.
Abdomen
levemente
distendido, no doloroso a la palpación
borde inferior del hígado palpable a 7
centímetros por debajo de reborde costal
derecho, de consistencia dura, no doloroso;
además se palpa polo inferior de bazo a 2
centímetros de reborde costal izquierdo. En
cuanto al estado nutricional se encuentra
desnutrición con emaciación severa y
retraso del crecimiento (edad 4 meses y 21
días talla 61,5 cm y peso 5200 gr). Además
presenta anemia que requiere transfusión
de glóbulos rojos empaquetados, y
elevación de tiempos de coagulación por lo
que recibe vitamina k y plasma fresco
congelado. Así mismo se reporta elevación
permanente de las aminotransferasa entre
200 y 500 u/l. El perfil lipidico se encuentra
alterado con reportes elevados de
colesterol y triglicéridos (299 mg/ dl 230.7
mg/dl respectivamente).
acumulación
de
sustancia
intracitoplasmatica
compatible
con
enfermedad de depósito; por lo cual se
realiza en noviembre de 2008, estudio de
dosaje de enzimas en gotas de sangre en
papel de filtro por método radioactivo para
cuantificación
de
la
enzima
esfingomielinasa , el valor hallado fue 494,8
dpm/ml/h , cuyo valor de referencia normal
es mayor a 2000,0 dpm/ml/h , y valor de
referencia patológico es menor o igual a
1500 dpm/ml/h. La baja actividad de la
esfingomielinasa permite confirmar el
diagnóstico de enfermedad Niemann –
Pick, tipo A.
En valoración oftalmológica se describe
pupilas reactivas a la luz, reflejos y fondo
de ojo sin alteraciones. Para estudio de
hepatoesplenomegalia
se
solicita
inmunoglobulina G (IgG) e inmunoglobulina
M (IgM) para Herpes virus tipo I, Herpes
virus tipo II, Toxoplasma, Rubeola y
Citomegalovirus; por otra parte se solicita
IgG para Treponema padillum, Elisa para
VIH, Hepatitis A y B cuyos resultados son
reportados como negativos. A su vez se
realizaron 3 aspirados de medula ósea sin
evidencia de patología significativa. Otros
exámenes
como
Inmunofluorescencia
indirecta para lesihmania, mielocultivo para
hongos y micobacterias, sangre oculta en
heces, tomografía axial computarizada
cerebral, anticuerpos antinucleares (ANA),
anticuerpos contra el citoplasma de los
neutrófilos (ANCA) se reportan sin
alteraciones patológicas.
Se justifica el reporte de caso porque no
se encontraron factores familiares, raciales
o hereditarios a diferencia de otros casos
reportados en la literatura.
Posteriormente en septiembre de 2008 se
realiza biopsia hepática para descartar
origen de hepatoesplenomegalia. En
informe de estudio anatomopatológico se
describe fibrosis pericelular rodeando los
acumulos de células espumosas, además
En Diciembre de 2008 se detecto trastorno
en la deglución el cual se acompaña de
estado clínico que se correlaciona con
diagnósticos de neumonía recurrente por
broncoaspiración.
Actualmente el paciente se encuentra
hospitalizado en la Unidad de Cuidados
Intensivos Pediátricos, por sepsis de origen
pulmonar. Aún muestra interés en su
medio, sin pérdida de sonrisa social, no
presenta dificultad en la manipulación de
objetos.
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Rev. Ped. Elec. [en línea] 2009, Vol 6, N° 2. ISSN 0718-0918
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Universidad de Chile
Facultad de Medicina
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Figuras y Tablas
Fig. 1. Metabolismo de los esfingolípidos y enfermedades resultantes según el nivel de bloqueo
enzimático. Modificado Rev Medicine. 2008;10(19):1263-71
Fig. 2 Patogenia de la Enfermedad de Niemann Pick
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Tabla 1: Características genéticas de cada uno de los tipos de la enfermedad de Niemann
Pick
CARACTERISTICAS NIEMANN PICK
GENETICAS
TIPO A
Alteración genética
Alteración bioquímica
Sustancia acumulada
NIEMANN PICK
TIPO B
NIEMANN PICK
TIPO C
Desorden alélico
causado por
mutaciones en el
gen esfingomielina
fosfodiesterasa-1
(SMPD1)
Deficiencia de la
actividad de la
esfingomielinasa
ácida.
Desorden alélico
causado por
mutaciones en el
gen esfingomielina
fosfodiesterasa-1
(SMPD1)
Deficiencia de la
actividad de la
esfingomielinasa
ácida.
Desorden causado
por mutaciones de
los genes NPC1 y/o
NPC2
Esfingomielina
Esfingomielina
Alteración del
metabolismo celular
y transporte de las
lipoproteínas de
baja densidad
(LDL)
Derivados del
colesterol LDL
Tabla 2: Diagnóstico de la Enfermedad de Niemann Pick
ENFERMEDAD
EDAD
DE
APARICION
DIAGNOSTICO
CLINICO
DIAGNOSTICO
BIOQUIMICO
DIAGNOSTICO DE LA ENFERMEDAD DE NIEMANN PICK
NIEMANN
PICK NIEMANN PICK TIPO B NIEMANN PICK TIPO C
TIPO A
Inicio temprano (en Aparición tardía (al inicio A cualquier edad
los 3 primeros años de la adolescencia)
de vida)
4. Hepatosplenomegalia ■Los recién nacidos pueden
1. Hepatoespleno
presentar ascitis, pruebas de
con trombocitopenia
megalia
hepática
alteradas,
5. Enfermedad pulmonar función
2. Enfermedad
ictericia prolongada, e infiltrados
intersticial
pulmonar
6. Anormalidades en los pulmonares.
intersticial
lactantes
pueden
lípidos, en particular, ■Los
3. Mancha
de
la presentar hipotonía persistente.
macular
rojo disminución
concentración sérica de ■En la primera infancia es
cereza
la
HDL, común
4. Retraso en el colesterol
aumento del colesterol hepatoesplenomegalia.
desarrollo
LDL,
e ■A finales de la infancia pueden
presentar parálisis de la mirada
hipertrigliceridemia
vertical,
ataxia
cerebelosa,
distonía,
cataplejía
y
convulsiones gelásticas.
■En adultos, la demencia,
depresión, enfermedad bipolar o
esquizofrenia puede ser la única
sintomatología
■Deficiencia
de
esfingomielinasa
ácida en leucocitos
y en fibroblastos de
piel
■
Deficiencia
de
esfingomielinasa ácida
en leucocitos y en
fibroblastos de piel
■Células
espumosas
e
histiocitos azul mar en médula
ósea.
■ Acumulación de colesterol
libre
intralisosomal
en
fibroblastos (test filipina)
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