Barrera Hematoencefálica (BBB)

Fluido Cerebroespinal (CSF)
Barrera Hematoencefálica (BBB)
Regulación Neuroquímica
INPE 6998
Héctor L.Santiago, Ph.D.
Meninges
Consisten de 3 capas de membranas de
tejido conectivo
Proveen protección al cerebro y cordón
espinal
Duramadre
Aracnoide
Piamadre
Seno sagital superior – formado por la
separacion de la duramadre
Ventrículos
Cavidades huecas llenas de fluido dentro del
cerebro
2 Ventrículos laterales
– Uno en cada hemisferio cerebral
3er Ventrículo
– Canal estrecho a través del tálamo
4to Ventrículo
– Entre PONS y Medulla
– Continuo con el canal central del cordón espinal
Foramenes
Foramen Intraventricular de Monroe
– Ventrículos laterales 3er ventrículo
Acueducto Cerebral
Acueducto de Sylvius
– 3er → 4to ventrículo
– Porción media del tallo cerebral
3 aperturas en el techo del 4to ventrículo
2 aperturas laterales
– Permiten que el CSF→ Espacio Subarachnoide
Foramen of Magendie
Foramen of Douscka
CSF
Esta localizado en los ventrículos, el canal
central y el espacio subaracnoide
Volumen » 20% peso cerebral (Bradbury, 1979)
Volumen » 140 ml en humanos
Turnover rate » 1 hr (rata) y de 5 hr (humanos)
La concentración de la mayoría de las
moléculas es mayor en el cerebro que en el
CSF creando un gradiente fisiológico entre
ambos compartimientos.
Plexo Coroideo
Red de capilares localizada en la parte
superior de cada ventrículo
Reciben sangre de pequeñas arterias en la
piamadre
Produce y secreta CSF a los ventrículos
Ventrículos laterales » 60% CSF
3er & 4to Ventrículo » 40% CSF
Está técnicamente fuera del CNS
Células endoteliales de los vasos
sanguineos en el CNS difieren aquellas en el
sistema periferal
Movimiento del CSF
Ventrículos Laterales
↓
Foramen Intraventricular de Monroe
↓
3er Ventrículo
↓
4to Ventrículo
↓
Foramen de Magendie & Loushka
↓
Espacio Subaracnoideo
↓
Vellosidad Aracnoidea
↓
Seno sagital superior
↓
Circulación General
Blood Brain Barrier (BBB)
Barrera Hematoencefálica
Historia
Paul Ehrilch (1885, 1906) y Edwin Goldman (1909,
1913) observaron que tintes solubles en agua
inyectados en la circulación periferal no teñían el
cerebro ni el CSF, sin embargo el plexo coroide se
tenia
Los mismos tintes inyectados en el espacio
subaracnoideo coloraban el cerebro y el CSF pero no
los tejidos periferales.
Estos estudios trajeron el concepto de una barrera
entre el cerebro y la sangre como también entre la
sangre y el CSF
Friedemann (1942) mostró que tintes altamente
solubles en lípidos eran capaces de penetrar el BBB
Mostró que el cerebro se teñía por transporte directo
de los tintes a través de la microvasculatura cerebral
Blood Brain Barrier (BBB)
Término que describe colectivamente los
mecanismos que controlan el medio
ambiente único del cerebro
Capilares cerebrales los cuales limitan la
entrada de substancias al cerebro
Comparados con otros capilares estos están
modificados en 3 formas:
– Sus paredes carecen de poros
– La células de la pared celular están solapadas o
entrelazadas aumentando así el grosor de la
pared
– Los capilares están envueltos por “Astrocyte Foot
Processes” y de una Membrana Basal
Órganos Circunventriculares
Alrededor de los ventrículos
Posen capilares fenestrados
Área postrema
Órgano subcomisural
Órgano subfornical
Lámina terminal
Eminencia Medial
Neurohipófisis
Glándula Pineal
Transporte de Substancias al Cerebro
La habilidad de una sustancia en particular en
atravesar el BBB y entrar al cerebro depende de
varios factores:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Concentración entre compartimientos
Tamaño de la molécula (peso molecular)
Flexibilidad y conformación de la molécula
Composición de AA
“Lipid Partition Coefficient”
Estabilidad enzimática
Afinidad para mecanismos de eflujo
Potencial de enlace de hidrogeno
Afinidad por mecanismos de transporte
Efecto de condiciones patológicas
La BBB es un sistema especializado de
células capilares endoteliales que
protegen el cerebro de sustancias
dañinas en el torrente sanguíneo
mientras suple al cerebro con los
nutrientes requeridos para su función
propia
Al contrario de los capilares periferales
que permiten el intercambio libre de
sustancias a través entre células el
BBB limita estrictamente el transporte
al cerebro a través de barreras físicas
(tight Junctions) y metabólicas
(enzimas)
El BBB es con frecuencia el factor
limitante en determinar la permeablidad
de drogas terapeuticas al cerebro.
Transporte BBB
Mecanismos básicos de transporte a través
de membranas
– Difusión simple
– Difusión facilitada
– Difusión simple a través de canales
acuosos en la membrana
– Transporte activo a través de un
transportador proteico
Difusión Pasiva y Facilitada
Transporte Activo
BBB Transport Systems
Transport System
Representative Substrate
Monocarboxilic Acid
Lactate
Hexose's (GLUT 1)
Glucose
Neutral AA
Phe, Leu, Tyr, Iso, Trp, Val, DOPA,
Cys, His, Leu
Basic AA
Arg, Orn, Lys
Acidic AA
Asp, Glu
Amine
Choline
Purine
Adenine
Nucleoside
Adenosine
Thyroid Hormones
T3 and T4
•Glut1
•Glucosa
• ↑ [gradiente]
•Sistema L
•AA NG
•Leu, Val
•Independiente de Na
• ↑ [gradiente]
•Sistema A
•AA NC
•Ala, Ser
•ATP y Na
•Sistema ASC
•ATP y NA
•Ala, Ser, Cis
•Enzimas
•DOPA Decarboxilase
•MAO
A plot of % clearance of radiolabeled substances vs lipid/water partition coefficient during the
course of single brain passage following carotid arterial injection. Drugs with a partition
coefficient greater than about 0.03 show nearly complete clearance. The encircled substances
on the left which have minimal lipid affinity yet show appreciable clearances are brain
metabolites which penetrate the BBB by virtue of specific transport systems related to lipid
affinity.
Amino Acid Brain Uptake
C A m in o A c id U p ta k e
60
50
Esencial No Esencial
40
30
20
14
10
0
Phe Leu Tyr Ile Trp Met His Arg Val Lys Thr Ser Ala Pro Glu Asp Gly
Brain Uptake of Biogenic Amines. Brain uptake of radiolabeled
amino acids, amines, and hexoses after arterial injection.
100
B U I (% )
80
60
40
20
0
HOH Reference
Phenylalanine
p-Methoxyphenylalanine
Tryptamine
3,4-dimethoxyphenethylamine
Glutamine
Mescaline
NE
ACH
DOPA
Tyramine
5-HT
EPI
HIS