Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2013 - Diciembre Comentarios
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Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2013 - Diciembre Comentarios Queridos amigos, en la página 2 hay unos comentarios respecto al tema del artículo, y en la página 3 están las preguntas referentes al artículo del mes. Las respuestas correctas serán colgadas recién a partir del mes siguiente, junto con las preguntas del nuevo mes. Durante diciembre/2013 van a estar colgadas las respuestas del mes de noviembre (Respuestas_del_mes_anterior) junto con el artículo del mes de diciembre (Articulo_del_mes) y las preguntas correspondientes (Preguntas_del_mes). Estos tres archivos los pueden bajar desde las siguientes direcciones: https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1311.doc https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1312.doc https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1312.pdf (Respuestas del mes anterior) (Preguntas del mes) (Artículo del mes) o, como hasta ahora, desde las siguientes direcciones: https://dl.dropbox.com/u/74089138/H/Respuestas_del_mes_anterior.doc https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/Respuestas_del_mes_anterior.doc https://dl.dropbox.com/u/74089138/H/Articulo_del_mes.pdf https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/Articulo_del_mes.pdf https://dl.dropbox.com/u/74089138/H/Preguntas_del_mes.doc https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/Preguntas_del_mes.doc o desde la sección Subcomisiones/Eritropatías de la página WEB de la SAH, de acceso restringido, por lo que hay que recordar el nombre de usuario y la clave (o pedirlos por Secretaría). Estos archivos van a estar colgados en estos sitios hasta el 31 de diciembre, y el 1º de enero serán reemplazados por los del mes de enero junto con las respuestas correspondientes al artículo del mes de diciembre. Por cualquier comentario o consulta enviar mail a [email protected] encabezando "Asunto" con la sigla CADAE. Los artículos, preguntas y respuestas de meses anteriores, desde diciembre 2012 en adelante, los pueden bajar desde la página WEB de la SAH o desde las siguientes direcciones corrigiendo los dígitos finales correspondientes al año y al mes, en ese orden: https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1212.doc https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1212.pdf (Preguntas del mes) (Artículo del mes) Les recuerdo también que el curso "oficial" CADAE14, con puntaje para recertificación, comenzará en abril/14, con un formato idéntico al de CADAE12, con 5 meses de duración, pero con descanso en el mes de julio/14 por lo que terminará a fines de septiembre/14. A los comentarios de experto que los autores expresan al final de su trabajo quisiera agregar los siguientes: 1) La clasificación habitual de hemocromatosis en 5 tipos que los autores muestran en la Tabla 2 debe ser abandonada por ser simplemente cronológica (en el orden en que se iban describiendo las distintas patologías) pero no fisiopatológica ni clínica. Personalmente uso la siguiente clasificación de las sobrecargas de hierro que me parece más útil en la práctica: Sobrecarga de hierro - Primaria: defecto en genes de proteínas con funciones relacionadas con el metabolismo del hierro - Hemocromatosis (hereditaria), con exportación aumentada de hierro desde enterocitos y macrófagos por falta de degradación de la ferroportina por la hepcidina. - por déficit de hepcidina - hemocromatosis del adulto - por defectos en el gen de la proteína HFE - por defectos en el gen del receptor de transferrina-2 - hemocromatosis juvenil - por defectos en el gen de la hemojuvelina - por defectos en el gen de la hepcidina - por resistencia de la ferroportina a ser degradada por la hepcidina - por defectos en el gen de la ferroportina que le impiden actuar como receptor de la hepcidina - Enfermedad por ferroportina, con exportación disminuída de hierro desde enterocitos y macrófagos - por defectos en el gen de la ferroportina que le impiden actuar como exportador de hierro - Aceruloplasminemia - Atransferrinemia - Secundaria - Hereditaria: defecto en genes que determinan anemias con expansión eritropoyética: talasemias, anemias diseritropoyéticas congénitas, deficiencia de piruvato kinasa, esferocitosis hereditaria, etc. - Adquirida: hepatopatías, sindrome metabólico, etc. 2) El común denominador de las hemocromatosis es el exceso de hierro en tejidos parenquimatosos (hígado "oscuro", repleto de hierro en la RNM) con ausencia de hierro en enterocitos y macrófagos (bazo "claro", vacío de hierro en la RNM). En la punción biopsia hepática se observa que el hierro se deposita primariamente en hepatocitos, no en las células de Kuppfer. 3) La enfermedad por ferroportina se caracteriza por la acumulación de hierro primariamente en enterocitos y macrófagos y secundariamente en tejidos parenquimatosos (bazo más "oscuro" que hígado en RNM). En la punción biopsia hepática se observa que el hierro se deposita tanto en hepatocitos como en células de Kuppfer. La enfermedad por ferroportina debe ser excluída del grupo de las hemocromatosis hereditarias porque el mecanismo de acumulación del exceso de hierro en el organismo es totalmente distinto que en las hemocromatosis hereditarias. 4) Al tipo IV de hemocromatosis se lo debe denominar "hemocromatosis por ferroportina" (incapacidad del la ferroportina de ser inhibida por la hepcidina) reservando el nombre de "enfermedad por ferroportina" para el defecto de la ferroportina que impide su función exportadora de hierro desde enterocitos y macrófagos. 5) No confundir entonces la "hemocromatosis por ferroportina" de la "enfermedad por ferroportina", aunque ambas sean de herencia autosómica dominante, mientras que todas las demás formas de sobrecarga primaria de hierro son de herencia autosómica recesiva. Una explicación factible es que la ferroportina, al ser un homotetrámero, sólo funciona correctamente cuando sus cuatro subunidades son normales: sólo 1/16 de los tetrámeros que se formen a partir de un alelo normal y otro mutado van a ser homotetrámeros normales (n4): (n+p)4=n4+4n3p+6n2p2+4np3+p4. 6) La hemocromatosis hereditaria se puede clasificar en 3 estadíos: 0: genético 1: bioquímico 2: clínico Dado que una persona con hemocromatosis hereditaria en estadío 0 (por ejemplo, homocigota para la mutación HFE C282Y) tiene una alta probabilidad de no evolucionar nunca a estadíos más avanzados, sería conveniente rotularla como "portador de una mutación genética con predisposición a desarrollar hemocromatosis hereditaria" (con controles periódicos del perfil de hierro) más que como "hemocromatosis hereditaria en estadío 0". 7) En nuestra población (de origen predominantemente mediterráneo) es netamente preferible el chequeo poblacional fenotípico (perfil de hierro) al genotípico (estudio de las mutaciones HFE C282Y y H63D). Si bien el estudio fenotípico no va a identificar hemocromatosis hereditarias en estadío 0, la reiteración periódica del perfil de hierro (por ejemplo, cada 5 años) va a permitir, dada la lenta progresión de la enfermedad, detectar a los que progresen de estadío 0 a estadío 1 en forma precoz, antes que desarrollen consecuencias clínicas (estadío 2) y con tiempo suficiente para iniciar sangría y retrotraer el cuadro clínico a estadío 0. 8) Fe de erratas. En 524-2.7 debe decir "SF>1000 ug/l" en lugar de "SF<1000 ug/l". Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2013 - Diciembre Preguntas Artículo: Kanwar P, Kowdley KV. Diagnosis and treatment of hereditary hemochromatosis: an update. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Aug;7(6):517-30 PMID: 23985001 1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Dado que la absorción intestinal de hierro está permanentemente aumentada a lo largo de toda la vida en los pacientes con hemocromatosis hereditaria, el objetivo de las sangrías terapéuticas debe ser reducir al máximo la cantidad de hierro en el organismo (ferritinemia diana menor de 50 ug/L) a fin de prevenir totalmente la toxicidad por hierro. b) Frecuentemente los pacientes con hemocromatosis hereditaria se presentan con cuadro clínico de sindrome dismetabólico con sobrecarga de hierro (DIOS, por sus siglas en inglés). c) La eritrocitaféresis tiene el inconveniente sobre las sangrías terapéuticas de que no elimina el gran exceso de hierro (% de saturación de transferrina 100 %, ferritina sérica > 1000 ug/L) presente en el plasma de los pacientes con hemocromatosis hereditaria. d) Varón de 55 años homocigota para la mutación HFE C282Y en estadío 2 (bioquímico = sobrecarga de hierro). La indicación de sangrías terapéuticas sólo es ineludible si la ferritina sérica es mayor de 1000 ug/L. 2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) La cirrosis hepática es una etapa intermedia obligada en los pacientes con hemocromatosis hereditaria que desarrollan carcinoma hepatocelular. b) En los pacientes con hemocromatosis hereditaria la concentración hepática de hierro (LIC) aumentada determina una disminución del tiempo de relajación de los protones cuando se aplica un pulso de radiofrecuencia de alta energía (RNM). c) Dada la baja penetrancia clínica de la hemocromatosis hereditaria y su muy lenta progresión, los pacientes homocigotas para la mutación HFE C282Y deben iniciar tratamiento quelante de hierro sólo en estadío clínico, no en estadío bioquímico (corresponde tratar pacientes, no sólo pretender corregir un dato de laboratorio). d) Varón de 55 años asintomático con ferremia: 100 ug/dL, capacidad de transporte: 300 ug/dL y ferritina: 1150 ug/L. Dada la alta probabilidad de que sea portador de hemocromatosis hereditaria corresponde estudiar las mutaciones del gen HFE. 3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) La punción biopsia hepática está indicada en los pacientes con hemocromatosis hereditaria con ferritinemias mayores de 1000 ug/L sólo si los estudios genéticos no confirman las mutaciones HFE 282Y/C282Y o HFE C282Y/H63D. b) Actualmente sólo 2/3 de los pacientes con hemocromatosis hereditaria se presentan con el cuadro clínico típico de diabetes e hiperpigmentación de la piel (diabetes bronceada) mientras que la mitad restante se presenta con artralgias (especialmente de la 2ª y 3ª articulación metacarpofalángica), letargo y hepatomegalia. c) Con el advenimiento de la RNM T2* para la evaluación de la concentración hepática de hierro es innecesario hacer una punción biopsia hepática en los pacientes HFE C282Y homocigotas. d) De 100 pacientes HFE C282Y homocigotas varones y de 100 pacientes HFE C282Y homocigotas mujeres sólo 75 varones y 50 mujeres van a presentar fenotipo bioquímico (alteración del perfil de hierro - estadío 1) y menos de 33 varones y de 5 mujeres van a presentar fenotipo clínico (estadío 2) a lo largo de su vida. 4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Sólo un 15 % de los pacientes con hemocromatosis hereditaria son homocigotas para la mutación HFE H63D. b) Los inhibidores de la bomba de protones están contraindicados en los pacientes con sobrecarga de hierro porque favorecen la absorción de hierro. c) El autor señala que múltiples estudios han mostrado que la frecuencia génica de la mutación HFE C282Y es aproximadamente de 0.06 en poblaciones con ascendencia predominantemente noreuropea. d) Los polimorfismos de cadena única en el gen HFE son el factor más importante para explicar la penetrancia bioquímica y clínica tan baja de la hemocromatosis hereditaria en pacientes homocigotas para la mutación HFE C282Y. Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2013 - Diciembre Respuestas Artículo: Kanwar P, Kowdley KV. Diagnosis and treatment of hereditary hemochromatosis: an update. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Aug;7(6):517-30 PMID: 23985001 1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Dado que la absorción intestinal de hierro está permanentemente aumentada a lo largo de toda la vida en los pacientes con hemocromatosis hereditaria, el objetivo de las sangrías terapéuticas debe ser reducir al máximo la cantidad de hierro en el organismo (ferritinemia diana menor de 50 ug/L) a fin de prevenir totalmente la toxicidad por hierro. Incorrecto El tratamiento con sangrías terapéuticas en los pacientes con hemocromatosis hereditaria es de por vida, por lo que uno pretende obtener el máximo beneficio con la menor cantidad posible de sangrías. Si la diana terapéutica es una ferritinemia muy baja se entra en ferropenia y se incrementa sensiblemente la absorción del hierro no hemínico (12 a 48 % según que la ferritinemia diana sea 538 o 14 ug/L respectivamente) obligando a incrementar la frecuencia de las sangrías. Por consiguiente, y dado que el exceso de hierro es tóxico sólo con ferritinemias bien por encima del límite superior del rango de referencia (en pacientes con hemocromatosis hereditaria en estadío 2 el inicio del tratamiento con sangrías sólo es ineludible si la ferritina sérica es mayor de 1000 ug/L, cf. pregunta 1-d), quizás sea preferible tener dianas terapéuticas con ferritinemias más altas (50-100 ug/L) que la actualmente recomendada (menor de 50 ug/L) (522-2.8). b) Frecuentemente los pacientes con hemocromatosis hereditaria se presentan con cuadro clínico de sindrome dismetabólico con sobrecarga de hierro (DIOS, por sus siglas en inglés). Incorrecto El sindrome dismetabólico con sobrecarga de hierro (DIOS) es una causa de hiperferritinemia que debe ser diferenciada de la hemocromatosis hereditaria. De hecho, los pacientes con sindrome dismetabólico con sobrecarga de hierro (DIOS) tienen un porcentaje de saturación de transferrina normal y es discutible si la hiperferritinemia corresponde realmente a una sobrecarga de hierro o es sólo un incremento de la ferritinemia como reactante de fase aguda (520-1.5). c) La eritrocitaféresis tiene el inconveniente sobre las sangrías terapéuticas de que no elimina el gran exceso de hierro (% de saturación de transferrina 100 %, ferritina sérica > 1000 ug/L) presente en el plasma de los pacientes con hemocromatosis hereditaria. Incorrecto La concentración de hierro (en forma de hemoglobina) en los eritrocitos (1 mg de Fe / ml de eritrocitos: 2 gramos en total para un volumen globular total de 2 litros) es 1000 veces mayor que la concentración de hierro en el plasma (1 mg de Fe / litro de plasma: 3 mg en total para un volumen plasmático total de 3 litros), por lo que la no extracción del plasma "rico" en hierro con la eritrocitaféresis es intrascendente (523-1.6). d) Varón de 55 años homocigota para la mutación HFE C282Y en estadío 2 (bioquímico = sobrecarga de hierro). La indicación de sangrías terapéuticas sólo es ineludible si la ferritina sérica es mayor de 1000 ug/L. Correcto Dada la lenta progresión de la hemocromatosis hereditaria, el hecho de que no todos los pacientes progresan de un estadío 2 a un estadío 3, y que el exceso de hierro es tóxico sólo con ferritinemias bien por encima del límite superior del rango de referencia y rápidamente corregible con sangrías, no es imperativo iniciar terapéutica con sangrías en los pacientes con ferritinemias menores de 1000 ug/L y ninguna evidencia de daño tisular, particularmente hepático (524-2.4, Figura 1, 524-2-9). 2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) La cirrosis hepática es una etapa intermedia obligada en los pacientes con hemocromatosis hereditaria que desarrollan carcinoma hepatocelular. Incorrecto Diversos autores han reportado casos de pacientes con hemocromatosis hereditaria en los que el desarrollo de un hepatocarcinoma no va precedido por un cuadro de cirrosis hepática, sugiriendo un efecto tóxico directo del hierro en el desarrollo del hepatocarcinoma (524-1.3). b) En los pacientes con hemocromatosis hereditaria la concentración hepática de hierro (LIC) aumentada determina una disminución del tiempo de relajación de los protones cuando se aplica un pulso de radiofrecuencia de alta energía (RNM). Correcto La presencia de hierro en el hígado conduce a una alteración del campo magnético, que a su vez altera el tiempo de relajación de los protones en el campo cuando se aplica un pulso de radiofrecuencia de alta energía, tal como ocurre en la RNM. El tiempo de relajación de los protones en los tejidos sobrecargados de hierro puede ser cuantificado y es inversamente proporcional al contenido de hierro (521-2.4). c) Dada la baja penetrancia clínica de la hemocromatosis hereditaria y su muy lenta progresión, los pacientes homocigotas para la mutación HFE C282Y deben iniciar tratamiento quelante de hierro sólo en estadío clínico, no en estadío bioquímico (corresponde tratar pacientes, no sólo pretender corregir un dato de laboratorio). Incorrecto Prevenir siempre es mejor que curar. El paciente homocigota para la mutación HFE C282Y obviamente no debe ser tratado en estadío 0 y sí debe ser tratado en el estadío 2, pero lo preferible es que nunca pase de estadío 1. Por consiguiente, el paciente en estadío 0 sólo debe ser controlado periódicamente e iniciarse tratamiento con sangrías sólo cuando progresa de estadío 0 a estadío 1, en forma recomendable con ferritinemias entre 300 y 1000 ug/L y en forma obligatoria con ferritinemias superiores a 1000 ug/L (521-2.9, Figura 1). d) Varón de 55 años asintomático con ferremia: 100 ug/dL, capacidad de transporte: 300 ug/dL y ferritina: 1150 ug/L. Dada la alta probabilidad de que sea portador de hemocromatosis hereditaria corresponde estudiar las mutaciones del gen HFE. Incorrecto Lo típico en los pacientes con hemocromatosis hereditaria es que primero eleven el porcentaje de saturación de la transferrina y recién después la ferritinemia. En un paciente con hiperferritinemia y porcentaje de saturación de transferrina normal (33.3 %) lo primero que hay que pensar es que la ferritina sérica está aumentada como reactante de fase aguda e investigar patologías como nefropatía, infección, inflamación, conectivopatías, etc. (520-1.3). 3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) La punción biopsia hepática está indicada en los pacientes con hemocromatosis hereditaria con ferritinemias mayores de 1000 ug/L sólo si los estudios genéticos no confirman las mutaciones HFE 282Y/C282Y o HFE C282Y/H63D. Incorrecto A todos los pacientes con hemocromatosis hereditaria con ferritinemias mayores de 1000 ug/L o con ferritinemias entre 300 y 1000 ug/L pero con presencia de algún factor de riesgo para otras hepatopatías se les debe practicar una punción biopsia hepática, independientemente de sus mutaciones genéticas (524-2.7, Figura 2, 521-1.9). b) Actualmente sólo 2/3 de los pacientes con hemocromatosis hereditaria se presentan con el cuadro clínico típico de diabetes e hiperpigmentación de la piel (diabetes bronceada) mientras que la mitad restante se presenta con artralgias (especialmente de la 2ª y 3ª articulación metacarpofalángica), letargo y hepatomegalia. Incorrecto Gracias al mayor conocimiento de la enfermedad y a la difusión de los estudios de detección, ya no se suele ver la presentación clásica de "diabetes bronceada". Por el contrario, las manifestaciones clínicas más frecuentes de presentación de los pacientes con hemocromatosis hereditaria y que ameritan la profundización de los estudios son las artralgias, el letargo y el malestar general (519-1.5). c) Con el advenimiento de la RNM T2* para la evaluación de la concentración hepática de hierro es innecesario hacer una punción biopsia hepática en los pacientes HFE C282Y homocigotas. Incorrecto Dado que no informa sólo la concentración hepática de hierro (LIC) sino también su distribución (hepatocitos vs. células de Kuppfer) y la arquitectura histológica, la punción biopsia hepática está indicada en todos los pacientes con hemocromatosis hereditaria con ferritinemias mayores de 1000 ug/L o con ferritinemias entre 300 y 1000 ug/L pero con presencia de algún factor de riesgo para otras hepatopatías (521-1.9, 521-2.2, Fig 2). d) De 100 pacientes HFE C282Y homocigotas varones y de 100 pacientes HFE C282Y homocigotas mujeres sólo 75 varones y 50 mujeres van a presentar fenotipo bioquímico (alteración del perfil de hierro - estadío 1) y menos de 33 varones y de 5 mujeres van a presentar fenotipo clínico (estadío 2) a lo largo de su vida. Correcto Por motivos hoy por hoy desconocidos y presuntamente ajenos a las mutaciones genéticas del gen HFE (520-2.5), la hemocromatosis hereditaria tiene una baja penetrancia bioquímica y una muy baja penetrancia clínica, dato importante a tener en cuenta al momento de tomar decisiones diagnósticas o terapéuticas y al momento del asesoramiento genético (519-2.5, 520-1.8, 520-2.4). 4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Sólo un 15 % de los pacientes con hemocromatosis hereditaria son homocigotas para la mutación HFE H63D. Incorrecto Aproximadamente un 90 % de los pacientes con hemocromatosis hereditaria son homocigotas para la mutación HFE C282Y y un 5 % o menos doble heterocigotas para las mutaciones HFE C282Y y H63D. Esto significa que si a un paciente con sobrecarga de hierro se le diagnostica una condición heterocigota para las mutaciones HFE C282Y o H63D o una condición homocigota para la mutación HFE H63D, lo más probable es que esos defectos genéticos no sean los responsables únicos de la sobrecarga de hierro del paciente (518-1.3). b) Los inhibidores de la bomba de protones están contraindicados en los pacientes con sobrecarga de hierro porque favorecen la absorción de hierro. Incorrecto Al disminuir la acidez del contenido duodenal, los inhibidores de la bomba de protones disminuyen la absorción del hierro no hemínico, por lo que pueden ser de utilidad en los pacientes con hemocromatosis hereditaria (523-2.2). c) El autor señala que múltiples estudios han mostrado que la frecuencia génica de la mutación HFE C282Y es aproximadamente de 0.06 en poblaciones con ascendencia predominantemente noreuropea. Correcto La prevalencia promedio del alelo HFE C282Y es aproximadamente de un 6 %, o sea que tiene una frecuencia génica de 0.06 (517-2.6, 517-2.9). Recordando la fórmula del cuadrado de un binomio (n+p)2= n2+2np+p2, siendo p la frecuencia génica del alelo patológico (en este caso 0.06325) y n la frecuencia alélica del alelo normal (1-p, en este caso 0.93675), la prevalencia de pacientes HFE C282Y homocigotas es de 0.004 (= 0.4% = 1 cada 250 individuos) y la de pacientes heterocigotas de 0.118 (= 11.8% = 1 cada 8.5 individuos) en poblaciones con ascendencia predominantemente noreuropea. d) Los polimorfismos de cadena única en el gen HFE son el factor más importante para explicar la penetrancia bioquímica y clínica tan baja de la hemocromatosis hereditaria en pacientes homocigotas para la mutación HFE C282Y. Incorrecto La penetrancia bioquímica y clínica tan baja de la hemocromatosis hereditaria en pacientes homocigotas para la mutación HFE C282Y se explica parcialmente a través de factores ambientales (alcoholismo, hepatitis viral, esteatosis hepática, etc.) y genéticos (sexo y polimorfismos de cadena única pero de otros genes involucrados en la regulación del metabolismo del hierro, más allá del gen HFE) (520-2.5, 520-2.7).
