Anexo: Grupos de Fármacos para la ICC

GRUPOS DE FÁRMACOS PARA LA ICC
1. IECAS
Pacientes que deben recibir IECAS: todos los pacientes asintomáticos con disfunción
sistólica del ventrículo izquierdo así como los pacientes con IC clases II-IV de la NYHA.
Disminuyen el riesgo de ICC, reducen la morbi-mortalidad así como el riesgo combinado de
muerte y hospitalización.
Su empleo viene avalado por los resultados de los estudios V-Heft II, CONSENSUS, SOLVD
(enalapril); SAVE (captopril); AIRE (ramipril) y TRACE (trandolapril) donde produjeron mejoría
clínica, reduciendo la disnea, prolongando la tolerancia al ejercicio y disminuyendo la
frecuencia de descompensaciones de la ICC además de la morbi-mortalidad.
Los IECAs pueden disminuir la necesidad de altas dosis de diuréticos y los efectos metabólicos
derivados de los mismos como hipopotasemia e hiponatremia.
Inicio y mantenimiento del tratamiento con IECAs: las dosis iniciales deben ser bajas y
duplicarse cada 3-7 días a fin de evitar la hipovolemia relativa, hasta alcanzar las dosis objetivo
de mantenimiento, o en su defecto la máxima tolerada, que se han demostrado eficaces en los
distintos ensayos clínicos o las dosis equivalentes de los restantes IECA con las que se
consiguió reducir el riesgo cardiovascular.
ENALAPRIL
CAPTOPRIL
RAMIPRIL
Dosis inicial ICC
2,5 mg/12h
6,25 mg/8h
2,5mg/24h
Dosis mantenimiento
5-10 mg/12 h
50 mg/6-8h
5mg/24h
Dosis objetivo
20 mg /12h
150 mg/24h
5-10 md/24 h
Las dosis objetivo: en ensayos clínicos, donde se evaluaba la supervivencia, la administración
de IECAS a altas dosis se tradujo en menos hospitalizaciones, pero los síntomas y la
supervivencia resultaron similares que con dosis intermedias (2,5mg-5mg y10mg)1,2 No
retrasar el tratamiento con un betabloqueante, por no conseguir las dosis adecuadas a IECAs.
Parámetros a monitorizar: Se debe controlar la función renal y la kalemia a las 1-2 semanas
de inicio y establecer controles periódicos sobre todo en los pacientes que presentaban de
antemano insuficiencia renal, hipotensión, hiponatremia, diabetes o que recibían suplementos
de potasio.
Efecto de clase: La mayor evidencia disponible acerca de los síntomas y la supervivencia, es
con el enalaprilo, por lo que ésta no debería hacerse extensible para el resto del grupo 3
Los ensayos clínicos SOLVD y CONSENSUS, del enalaprilo, además de tener un tamaño
muestral mucho más grande que el de los demás IECAs estudiados, evalúan la mortalidad
como variable principal. Sin embargo para el resto de los IECAs, los ensayos clínicos se
diseñaron para determinar la tolerancia al ejercicio y los síntomas durante 3 ó 6 meses de
seguimiento. Como variable secundaria determinan mortalidad, sin llegar a obtener diferencias
significativas frente a placebo, si bien muestran cierta tendencia a reducirla.
Los resultados procedentes del metanálisis del JAMA (IECAs frente a placebo en pacientes con
IC) indican que éstos como clase, reducen la mortalidad:15,8% IECA vs 21,9% placebo,
OR=0,77 (IC 95%: 0,67 a 0,88), aunque estos resultados se deben principalmente al estudio
SOLVD del enalaprilo (mortalidad OR 0,78 (IC 95%: 0,67 a 0,91). También arrojan que los
IECAs reducen la variable combinada de hospitalización y muerte: 22,4% IECA vs 32,6%
placebo: OR=0,65 (IC 95%: 0,57 a 0,74)
Contraindicaciones de los IECA: angiodema o IR grave al inicio del tratamiento, embarazo.
Precaución en caso de: TAS baja (se puede administrar hasta con cifras de 85-90 mmHg si el
paciente está asintomático), Cr>3 mg/dl, estenosis bilateral de la arteria renal; K>5,5 mmol/l;
pacientes hipotensos con riesgo de shock cardiogénico que requieran tratamiento con
inotropos IV.
1
2. ARA II
Pacientes que deben recibir ARA II: la ausencia de datos de que los ARA II sean superiores
a los IECAs les excluye como fármacos de elección en la IC. Existen evidencias de que los
ARA II son beneficiosos en la reducción de la mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por
IC, cuando se usan en pacientes con intolerancia a los IECAs por tos o angioedema. No se
debe asumir un efecto de clase de los ARA II4.
Existe la posibilidad de asociar un ARA II a un IECA para lograr una inhibición más marcada
del sistema renina angiotensina-aldosterona.
El estudio RESOLVD5 exploró los efectos de administrar enalaprilo, candesartan o la
combinación de ambos en pacientes con disfunción sistólica. La combinación resultó mejor que
cada uno de los fármacos por separado en prevenir la progresión de la dilatación ventricular,
pero la tasa de eventos clínicos, muerte u hospitalización, fue menor con enalaprilo que con
candesartan o la combinación. Por este motivo no recomendamos su asociación, además de
que hay otros fármacos que ya han demostrado mejor eficacia en esa asociación como
espironolactona o betabloqueantes.
En el estudio ValHeFT6 se exploraron los efectos de valsartan frente placebo en más de 5000
pacientes con disfunción sistólica e insuficiencia cardiaca, casi todos tratados con diuréticos e
IECAs y un tercio con betabloqueantes. No hubo diferencias en la mortalidad a dos años, pero
si una reducción en la tasa de hospitalización por insuficiencia cardiaca. Se beneficiaron
especialmente aquellos pacientes que no estaban tratados con IECAs o betabloqueante. Se
observó un efecto negativo en el subgrupo de pacientes que combinaba valsartan con
betabloqueantes además de que e otro análisis post hoc la mortalidad fue mayor con la
combinación valsartan-IECA que con valsartan solo (ver análisis más adelante).
Los eventos adversos graves totales es una variable que debe reunir la incidencia de muerte
por cualquier causa o evento que requiera cuidados hospitalarios de cualquier índole. Es una
variable que recoge, de alguna manera el impacto global en salud de las alternativas
terapéuticas que se evalúan. Su comunicación se ha propuesto como obligatoria por las
recomendaciones CONSORT sobre seguridad. Ninguno de los ensayos clínicos que evalúa la
adición de un ARA II a la terapia convencional de la IC comunica datos sobre esta variable. Lo
que hubiera sido bastante recomendable dada la agresividad del tratamiento.
Inicio y mantenimiento del tratamiento con ARA II:
Tipos:
Dosis inicio
Dosis mantenimiento
Losartan
12,5-25mg/24h 50 mg/24h
Candesartan
4mg/24h
16mg/24h
Valsartan
20-40 mg/12h 80 mg/12h
Dosis máxima
100mg/24h
32 mg/24h
160 mg/12h
Parámetros a monitorizar: Se debe controlar la función renal y la kalemia a las 1-2 semanas
de inicio y establecer controles periódicos sobre todo en los pacientes que presentaban de
antemano insuficiencia renal, hipotensión, hiponatremia, diabetes o que reciben suplementos
de potasio
Selección de molécula dentro de los ARA II. Revisión de la literatura científica
LOSARTÁN: desprovisto de los efectos secundarios típicos de IECAs, atribuibles a su efecto
inespecífico sobre otros sustratos (bradicinina, neurocininas, sustancia P) y su efecto favorable
sobre la uricemia. Su empleo en Insuficiencia cardiaca, está avalado por los resultados de los
estudios ELITE I y ELITEII7,8, que si bien mostraron una reducción de la mortalidad y la
frecuencia de ingresos hospitalarios en pacientes con IC de Clase II-IV NYHA, ésta no resultó
ser superior a la obtenida con captoprilo, aunque el losartan fue mejor tolerado.
En la tabla siguiente se recogen los estudios ELITE I y ELITE II (ambos estudios de calidad
metodológica alta puntuación en la escala de Jadad: 5).
2
Estudio/
Elite I, 1997
Lancet;
349:747-752
Características/pacientes/
Tratamientos comparados
ECC doble ciego, 722 pacientes, > 65
años
T=48 semanas
Insuficiencia cardiaca clase
II-IV,
FE<40%
Losartan (titulado hasta 50 mg/día) vs
captopril (titulado hasta 50 mg 3 veces
al día)
Excluidos pacientes con hipercalemia o
hipotensión
Resultados
Variable principal: aumento de la creatinina sérica por
encima de 0.3 mg/dl respecto a la basal-> sin diferencias
entre grupos (10.5%)
Secundarias:
Mortalidad y/o ingreso por IC : 9.4 (los) vs 13.2 % (cap),
p=0.075
Mortalidad:
4.8 % (los) vs 8.7 % (cap) p=0.035
Ingresos: 5.7% sin diferencias entre grupos
Dosis medias recibidas:
Losartan: 43 mg/día; Captopril: 123 mg/día
Elite II, 2000
ECC doble ciego, 3152 pacientes, t= Variable principal: Mortalidad total. Sin diferencias entre
Lancet: 355: 1.5 años
grupos (11% por año en el grupo total)
1582-1587
IC clase II-IV
Losartan (12.5 mg inicial titulado hasta Secundarias: muerte súbita, hospitalización o muerte,
50 mg/día
hospitalización por IC. Sin diferencias entre grupos.
Captopril (37.5 mg inicial, titulado hasta
150 mg/día)
Las dosis máximas previstas de ambos fármacos eran las recomendadas como
antihipertensivos, pero no las dosis máximas permitidas. En ELITE l los pacientes con Losartan
recibieron una dosis media utilizada que equivalía al 86% de la máxima prevista; en el caso de
captopril, un 82%. Un hallazgo inesperado fue un aumento de la supervivencia a las 48
semanas con Losartan. Sin embargo, este hallazgo no se confirmó en el estudio ELITE II, en el
que la mortalidad total era la variable principal.
En un análisis de subgrupos previsto de 679 pacientes que estaban en tratamiento con
betabloqueantes, la mortalidad fue más alta con Losartan que con captopril (p<0.05).
Existe otro estudio adicional de comparación IECAs frente a losartan, pero en pacientes con IC
que han sufrido un IAM reciente (OPTIMAAL)9. Los resultados se recogen en la siguiente tabla:
Estudio
Características/pacientes/
Resultados
Tratamientos comparados
OPTIMAAL
Losartan 50 mg/d vs captoprilo 50 Mortalidad: 18.2 % losartan vs 16.4% captoprilo, p=0.069
2002; Lancet mg/8h
360:752-760.
5477 pacientes de alto riesgo
T=2.7 años
Por todo esto podemos concluir que el Losartan comparado con IECAs,
diferencias sobre la mortalidad.
no presenta
VALSARTAN: puede administrarse junto con otros tratamientos para la insuficiencia cardiaca.
No obstante, no se recomienda el uso concomitante con un IECA y un betabloqueante. Se
debe considerar reducir la dosis de los diuréticos que se tomen de forma concomitante.
Su empleo en IC viene avalado por los resultados del estudio Val-HeFT6, sobre la morbilidad y
la mortalidad en 5010 pacientes durante 23 meses, con insuficiencia cardiaca NYHA clase II
(62%), III (36%) Y IV (2%) que recibían tratamiento habitual con FEVI inferior al 40% y un
diámetro diastólico interno ventricular izquierdo (DDIVI) superior a 2,9 cm/m 2. El 93 % estaban
tomado un IECA (y continuaron con el durante el ensayo clínico); un 38 % mostraban disnea
invalidante. A la entrada del estudio un 85% de los pacientes tenía un diurético, un 65% un
glucósido cardiaco, y un 35 % un betabloqueante.
Dosis empleadas: Valsartán se iniciaba a dosis de 80 mg/día tomado dos veces al día, y podía
titularse hasta 320 mg/día dependiendo de la tolerancia. La dosis media fue de 254 mg
Resultado
Valsartan
Principal: Mortalidad
19.7%
Ingreso por IC o necesidad de
tratamiento intravenoso o muerte 28.8%
o parada cardiaca no mortal
Placebo
p
RRA/RRH
19.4%
0.80
--------
32.1%
0.009
3.3 % en dos años
(1.65% en un año)
3
Retiradas de tratamiento
efectos adversos:

mareo

insuficiencia renal

hipercalemia
por
1.6%
1.1%
0.5%
0.4%
0.2%
0.1%
<0.001
<0.001
<0.01
1.2 %
0.9 %
0.4 %
El valsartan redujo significativamente la morbilidad, no así la mortalidad por cualquier causa
que resultó similar a la del placebo.
En un análisis de subgrupos, la mortalidad en pacientes en tratamiento con betabloqueantes
fue 16.4% en el grupo de valsartan frente a 12.5 % en el de placebo (p<0.05). Igualmente se
beneficiaban más los pacientes no tratados con IECAs.
Existe otro estudio adicional de comparación IECAs frente a valsartan, pero en pacientes con
IC que han sufrido un IAM reciente (VALIANT)10. Los resultados se recogen en la siguiente
tabla:
VALIANT
NEJM
2003;
349:1893-906
ECC doble ciego
Mortalidad:. Sin diferencias entre Losartan y captoprilo
Valsartan (160 mg/12h) vs captor
pilo (50 mg/8h) vs ambos fármacos
(80 mg/12h + 50 mg/8h)
T=2años
14.808 pacientes entre 0.5 y 10
días postinfarto
CANDERSARTAN: de acuerdo a los datos procedentes del estudio CHARM-Overall
11compilación de los estudios CHARM-Alternative12, CHARM-Added13 y CHARM Preserved 14
candesartan ha demostrado reducir la mortalidad total frente a placebo en pacientes con IC con
clase funcional de II-IV de la NYHA. Sin embargo, esta reducción es modesta, siendo necesario
tratar a 142 pacientes durante un año para evitar una muerte. Además parte de una población
muy heterogénea de pacientes, tal y como puede observarse en la siguiente tabla, de manera
que lo prudente es analizar cada estudio por separado y sacar conclusiones independientes de
cada uno.
Estudio
Estudio
CHARMalternative
Estudio
CHARMPreserved
Estudio
CHARMAdded
Estudio
CHARMOverall
Pacientes
2028.NYHA II: 48% / 48%; NYHA III: 48 % / 48%
Enfermedad isquémica: 69 %; diabetes: 27%
Diuréticos: 85%; Betabloq: 64%; Espironolactona: 25%;
Hipolipemiantes: 40 %; Aspirina: 42%
3023. FE> 40%; NYHA II: 60 %; NYHA II: 37 %;
Enfermedad isquémica: 56%; Diabetes: 29%
IECAs: 20 % Diuréticos: 75%; Betabloq: 56%;
Espirinolactona: 11 %; Ca-antagonistas: 30 %; AAS: 58 %;
Hipolipemiantes: 41%
2548; NYHA II: 24.5/23.7 %; NYHA III: 73%/72.7%;
Enfermedad isquémica: 62%. Diabetes: 30%
Diuréticos: 83%; Betabloq: 55 %; Espirinolactona: 17 %; CaAntagonistas: 10%;
AAS: 51%; Hipolipemiantes: 41.4%
7959; NYHA II: 45%; NYHA III: 53%; FE >40% : 43%
Diabetes: 28%; Diuréticos: 82%; Betabloq: 55%
Espirinolactona: 17% AAS: 60% Hipolipemiantes: 41%
Tratamiento que
recibe el grupo de
candesartan
Candesartan
Comparador
Placebo
Candesartan
Placebo
Candesartan
IECA (100%)
Placebo
IECA (99.8%)
Candesartan
Placebo
IECA (en un 41% de IECAs (41%)
pacientes)
Como puede observarse,
los estudios CHARM-alternative y CHARM-Preserve son
evaluaciones de candesartan frente a placebo en pacientes no tratados con un IECA.
El estudio CHARM-overall, se diseñó para evaluar el impacto sobre la supervivencia a 3 años
(38 meses) en pacientes con insuficiencia cardiaca de muy distintas condiciones clínicas, y que
como resultado de esta población heterogénea resultan infratratados. Sólo un 41 % recibían un
IECA, lo que significa que en el 59 % restante lo que se está evaluando es la efectividad de
candesartan frente a placebo en pacientes con IC, comparación que era esperable que diera
resultados positivos.
En resumen y teniendo en cuenta la evidencia científica disponible de cada estudio por
separado (ver análisis de los ensayos más abajo) podríamos concluir que:
4
1. Candesartan ha demostrado beneficio en pacientes intolerantes a IECAs y disfunción
sistólica añadida (FEVI≤40%) cuando se compara con placebo. No existen evidencias que
apoyen la superioridad clínica de candesartan sobre Losartan en pacientes con intolerancia
a IECAs e IC por lo que en estos pacientes recomendamos mantener losartan como de
primera elección.
2. En pacientes tratados con un IECA la adición de candesartan no modifica la mortalidad
total, mejora discretamente la suma de muerte cardiovascular e ingresos hospitalario por
IC, y produce un número mayor de efectos secundarios. No obstante estos resultados se
obtenían en pacientes en los que no todos utilizaban betabloqueantes y diuréticos, y en los
que había baja utilización de espironolactona.
3. Son necesarios más estudios que apoyen la superioridad sobre Losartan en pacientes con
IC y que despejen la incertidumbre de los efectos de la utilización de ARAII en pacientes
previamente tratados con IECAs y betabloqueantes
Estudio CHARM-Added: Ensayo clínico, doble ciego, en el que se estudia la hipótesis de si la
adición del ARA II a los lECA en pacientes con ICC y disfunción sistólica implica una mejoría
pronostica.
Nº pacientes: 2548 pacientes
Tiempo de seguimiento medio: 38 meses
Características de los pacientes: un 75 % de los pacientes eran IC NYHA III. A la entrada al estudio 83% de los
pacientes tenía un diurético, 55% un betabloqueante, 17% Espirinolactona, 43% digitalicos.
Dosis empleadas: Candesartan se iniciaba a dosis de 4 u 8 mg/día en una sola dosis, y podía titularse hasta 32
mg/día dependiendo de la tolerancia. La dosis media fue de 24 mg/día. La dosis media de IECA recibida por los
pacientes fue de 17 mg diarios de enalaprilo o lisinoprilo, poco más de 7 mg diarios de ramiprilo y 82,7 mg de
captoprilo. Los investigadores comunican que en cada grupo un 96% de los pacientes estaban recibiendo dosis
óptimas si bien no explicitan cúales.
Resultado
Candesartan
n=1276
37.9%
Principal: Ingreso por IC o muerte
cardiovascular
Mortalidad cardiovascular
23.7 %
Placebo
n= 1272
42.3%
HR (IC 95%)
P ajustada
HR
ajustado
0,010
0,85
0.021
0,83
0,018
0,83
0,85(0,75-0,96)
27.3%
0,84(0,72-0,98)
Ingresos por IC
24,2%
28%
0,83(0,71-0,96)
Mortalidad total
30%
32%
0,89(0,77-1,02)
Mortalidad total o ingreso por IC :
42%
46%
0,87(0,78-0,988)
ns
Análisis de subgrupos: Mortalidad en pacientes en tratamiento con betabloqueantes se
mantenía el efecto sobre la variable principal. El análisis de subgrupos no se ha realizado
ajustado por covariables, por lo que los grupos que se comparan pudieran no ser comparables.
El uso de espironolactona era bajo, explicable por la fecha de incorporación de los pacientes
(1999, año de publicación del estudio RALES).
Como se observa existen puntos en común con el estudio Val-HeFT y una discrepancia
importante: el efecto de los ARAII tratados con IECA y betabloqueantes. En el estudio CHARMAdded, a diferencia del ValHeFT, el uso de candesartan redujo el punto final establecido y no
significó exceso de riesgo en este subgrupo de pacientes. Las razones de estas diferencias no
fueron claras: las dosis promedio de IECAs en ambos estudios eran similares, y el tamaño de
los subgrupos similares (1610 pacientes en ValHeT y 1413 en CHARM-Added)
En el estudio CHARM-Alternative; se intentó responder la pregunta de si los pacientes que no
toleran un lECA pero que tienen indicación de recibirlos por presentar ICC con disfunción
sistólica se pueden beneficiar alternativamente con el tratamiento con un ARA II.
Se trataba de pacientes con ICC, la mitad en NYHA II y la otra mitad en NYHA III, con FE media de 30 %.
Nº pacientes: 2028 pacientes
Tiempo de seguimiento medio: 33,7 meses
5
Dosis empleadas: Candesartan se iniciaba a dosis de 4 u 8 mg/día en una sola dosis, y podía titularse hasta 32
mg/día dependiendo de la tolerancia.
Resultado
Candesartan
n=1013
Placebo
n= 1015
33%
Principal: Ingreso por IC o muerte
cardiovascular
Mortalidad cardiovascular
21,6 %
40%
Ingresos por IC
20,4%
28.2%
Mortalidad total
26,1%
29,1%
Mortalidad total o ingreso por IC :
36,6%
42,6%
24,8%
HR (IC 95%)
P ajustada
HR
ajustado
0,77(0,67-089)
<0.0001
0,7
0.02
0,8
<0.0001
0,61
0,033
0,83
0,0001
0,8
0,85(0,711,02)
0,87(0,741,03)
Se redujo significativamente el punto final preespecificado de muerte cardiovascular y
hospitalización por IC en 7 eventos por cada 100 pacientes tratados con un seguimiento medio
algo inferior a 3 años.
No hubo una reducción significativa de la muerte cardiovascular en el análisis inicial, pero sí
tras ajustar por la presencia de covariables. Algo similar sucedió con la mortalidad total.
Resulta claro entonces que el efecto fundamental del candesartan consistió en una disminución
marcada del número de hospitalizaciones.
En el estudio CHARM-Preserved se planteó la hipótesis de si los ARA II son beneficiosos en
pacientes con ICC y FE conservada.
Pacientes con ICC, 60% NYHA II, 37% NYHA III, con FE media de 54 %.
Nº pacientes: 3023 pacientes
Tiempo de seguimiento medio: 33,6 meses
Dosis empleadas: Candesartan se iniciaba a dosis de 4 u 8 mg/día en una sola dosis, y podía titularse hasta 32
mg/día dependiendo de la tolerancia.
Resultado
Principal: Ingreso por IC o muerte
cardiovascular
Mortalidad cardiovascular
Ingresos por IC
Candesartan
n=1514
22%
Placebo
n= 1509
24,3%
HR (IC 95%)
P ajustada
0,89(0,77-1,03)
0,051
HR
ajustado
0,86
11,2 %
11,3%
0,99(0,80-1,22)
0,635
0,95
15,9%
18,3%
0,85(0,72-1,01)
0,047
0,84
No se encontró un efecto significativo sobre el punto final primario, pero volvió a quedar claro el
efecto sobre reducción de la hospitalización. La mortalidad en el seguimiento fue Ia mitad o
menos de la vista en el CHARM Alternative y el CHARM Added, respectivamente (confirmando
que en pacientes con ICC la presencia de determinados criterios de inclusión que
homogeneicen la población en cuanto a edad, función renal y comorbilidades, la función
ventricular deteriorada sigue implicando peor pronóstico); a pesar de no obtener los resultados
buscados este estudio es una importante fuente de información sobre la IC sin disfunción
sistólica y es el primer gran ensayo randomizado publicado realizado en este contexto.
6
3. BLOQUEANTES BETAADRENÉRGICOS
Pacientes que deben recibir betabloqueantes:
Los ensayos clínicos de prevención o tratamiento de la IC del Carvedilol (CAPRICORN) 15,
Bisoprolol (CIBIS II)16y metoprolol (MERIT HF) 17 han demostrado mejora en la calidad de vida,
morbi y mortalidad en pacientes clase II- IV NYHA, con una FEV <35-45%, ya tratados con
IECAs , diuréticos y/o digoxina No obstante los betabloqueantes se pueden añadir al
tratamiento de IECAs aunque éstos no hayan alcanzado la dosis objetivo.
Enlentecen la progresión de la enfermedad, reducen el número de hospitalizaciones y
aumentan la supervivencia. Este efecto beneficioso sobre la morbi-mortalidad es dosis
dependiente.
En pacientes mayores a 75 años, se ha estudiado el nebivolol (SENIORS)18 en pacientes con
la función cardiaca preservada o no, resultando bien tolerado.
En los pacientes en clase funcional de la NYHA tipo I, y IV, no hay datos concluyentes, si bien
se podría recomendar su uso, para aquellos de clase I de etiología isquémica asociados a un
IECA, y para los de clase IV estables, sin edema (estudio COPERNICUS).
Inicio y mantenimiento del tratamiento con betabloqueantes:
Las dosis iniciales deben ser bajas e irse aumentando progresivamente cada dos semanas,
valorando clínicamente al paciente. Si durante el tratamiento, el paciente se descompensa, se
corregirá la dosis de diurético (aumentándola), pero nunca se suspenderá el betabloqueante
(en todo caso se reducirá algo la dosis). Alcanzar dosis máxima o en su defecto la mayor
tolerada por el paciente
Tipos:
Carvedilol
Bisoprolol
Metoprolol (succinato)
Nebivolol
Dosis inicio
3,125mg/12h
1,25-5mg/24h
6,25mg/12h
1,25mg/24h
Dosis mantenimiento
25 mg/12h
10mg/24h
50-100 mg/12h
5mg/24h
Dosis máxima
50mg/12h
10mg/24h
200mg/24h
10mg/24h
Durante o después del período de regulación de la dosis se puede presentar un
empeoramiento transitorio de la insuficiencia, hipotensión o bradicardia
a. Monitorice al paciente en busca de síntomas de fallo cardíaco, retención de líquidos, hipotensión y
bradicardia sintomática
b. En caso de hipotensión, primero reduzca la dosis de vasodilatadores; reduzca la dosis de
bloqueadores beta si fuera necesario
c. En caso de bradicardia, reduzca o suspenda los fármacos que bajan la frecuencia cardiaca; reduzca
la dosis de betabloqueantes si fuera claramente necesario. Siempre considere volver a introducir y/o
aumentar la dosis cuando el paciente se estabilice
d. Si fuera preciso apoyo inotrópico para tratar al paciente descompensado al que se administran
betabloqueantes, se preferirá el uso de los inhibidores de la fosfodiesterasa, porque sus efectos
hemodinámicos no son antagonizados por agentes betabloqueantes
Parámetros a monitorizar:
Ganancia de peso, instruir al paciente para aumentar dosis de diurético
Contraindicaciones de uso: Hipotensión arterial (Pas<100mmHg); FC<60lpm; disfunción
sinusal; bloqueo AV grado II y III; arteriopatía periférica sintomática en reposo, asma bronquial,
EPOC y DM difícil control.
Precaución por: retención de fluidos, fatiga, bradicardia, hipotensión.
No hay estudios que evalúen si existen ventajas reales del tratamiento con un determinado
betabloqueante. En este sentido, el COMET 19 [Carvedilol or Metoprolol European Trial]), evalúa
la reducción de la mortalidad en pacientes con IC en tratamiento con carvedilol o metoprolol.
Carvedilol se asoció con una mayor supervivencia frente a metoprolol, aunque las dosis
empleadas de este último no fueron las empleadas en el ensayo clínico que avala su uso en IC
por reducir la mortalidad.
7
4. DIGOXINA:
Pacientes que deben recibir digoxina:
La recomendación del uso de la digoxina en la ICC es mucho menor, al ser un fármaco
utilizado desde antiguo, anterior a la era de la medicina basada en la evidencia y que no ha
sido sometido a demasiados estudios randomizados al respecto (tan sólo el estudio DIG
analizó su utilidad en pacientes con IC y en ritmo sinusal, sin diferencias en cuanto a
mortalidad). El grado de recomendación en las guías es casi siempre tipo C (opinión de
expertos) y probablemente el riesgo/beneficio no esté justificado en pacientes en ritmo sinusal,
sobre
todo
si
son
ancianos,
mujeres
y/o
con
disfunción
renal.
La digoxina debe añadirse a los diuréticos e IECA (tratamiento triple). Indicada principalmente
en las clases funcionales III y IV de la NYHA, para reforzar la eficacia del tratamiento cuando la
respuesta al tratamiento de la IC sistólica es subóptima y persisten los síntomas, siempre que
no existan contraindicaciones. También en aquellas situaciones en las que la FA no se
controla con betabloqueantes.
Reduce los síntomas, previene hospitalización, controla el ritmo, y potencia la tolerancia la
ejercicio. No prolonga la supervivencia. Tiene un efecto inotrópico y probablemente
vasodilatador y diurético. Es ineficaz en la IC diastólica. Tiene un efecto beneficioso adicional
en los casos de fibrilación auricular rápida (> 100/min), porque contribuye a mantener la
frecuencia cardiaca dentro de niveles aceptables.
El famoso estudio publicado en NEJM en 2002 reavivó aún más la polémica al evidenciar que
los resultados no son iguales en hombres que en mujeres. Por otra parte (JAMA 2003; 289:
871-878), el margen terapéutico en el que se obtiene beneficio es mucho más estrecho de lo
que parecía (clásicamente se pensaba que la digoxinemia debía situarse entre 1 y 2 ng/ml) y
con mortalidad mayor que placebo para las digoxinemias tradicionalmente utilizadas.
Posología: 0,125 mg-0,25 mg/24h VO .
Parámetros a monitorizar:
Efectos secundarios: arritmias cardiacas, efectos gastrointestinales, neurológicos.
Precaución en situaciones de hipokalemia, hipomagnesemia e hipotiroidismo. Se recomienda
su monitorización y reducción de dosis en pacientes con insuficiencia renal y ancianos
Contraindicada: pacientes con bradicardia intensa, bloqueo AV, enfermedad del seno,
miocardiopatía hipertrófica, síndrome de Wolf Parkinson White, hipocalcemia e hipercalcemia.
8
5. DIURÉTICOS del asa o tiazidas:
Pacientes que deben recibir diuréticos:
Se recomiendan en el tratamiento sintomático inicial de los pacientes con IC, asociados a los
IECA y/o betabloqueantes cuando aparecen edemas o síntomas secundarios a la retención de
líquidos (congestión pulmonar). Además combinar dieta pobre en sodio (3-4g/día). Su objetivo
es controlar la congestión central o periférica.
La administración a corto plazo, favorece la excreción de sodio por lo que se ven reducidos los
signos clínicos de retención de fluidos. El tratamiento prolongado, consigue mejorar la función
cardiaca, los síntomas y la tolerancia al ejercicio. Sin embargo, no se conoce los efectos del
tratamiento diurético en cuanto a morbi mortalidad puesto que no se han desarrollado estudios
a tan largo plazo.
Inicio y mantenimiento del tratamiento con diuréticos:
Diuréticos del asa1
Furosemida
Torasemida
Tiazidas2:
Hidroclorotiazida
Indapamida
Clortalidona
Dosis inicio
20-40 mg/24h
2,5-10 mg/24h
Dosis inicio
12,5-25 mg/24h
2,5 mg/24h
50 mg/24h
Dosis máxima
160-200mg/24h
100-200mg/24h
Dosis máxima
50-75 mg/24h
2,5 mg/24h
100mg/24h
1Son los de elección
2 Se ve reducida su efectividad en IR (CICr<40ml/min). De elección en HTA si la retención de
líquidos no es absoluta.
Se deben ir ajustando las dosis hasta suprimir los síntomas congestivos (disnea,
hepatomegalia, edemas), sin provocar reducción excesiva de la presión arterial o de la función
renal (aumento de creatinina) en función de las diuresis y cambios diarios en el peso (0,5
a1kg/día).
Parámetros a monitorizar:
La depleción de fluidos y electrolitos, hipotensión y azotemia, depleción de K y Mg, que puede
ocasionar arritmias sobre todo si el paciente está también en tratamiento con digoxina. Vigilar
niveles de ác. Úrico así como aparición de intolerancia a la glucosa.
9
6. ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA:
Espironolactona (fármaco de elección)
En pacientes con IC moderada-severa (III y IV de la NYHA), y descompensación, con
disfunción del ventrículo izquierdo tras infarto de miocardio, la adición al tratamiento
farmacológico previo con IECAs y diuréticos del asa, la espironolactona ha demostrado que
reduce la mortalidad (muerte de origen cardiaco, causa cardiaca de hospitalización y/o la
combinación de ambas) y la hospitalización (estudio RALES) 20
Conviene monitorizar la creatinina (<2-2,5mg/ml) y el potasio sérico (<5 mEq/dl) cada 5-7 días
al comienzo del tratamiento hasta que se estabilicen los valores.
Tipos
Espironolactona
Dosis inicio
12,5-25mg/24h
Dosis máxima
50-100mg/24h
Resultados de la eficacia en el estudio RALES
-Nº de pacientes: 1663 Diseño: Randomizado, doble ciego, controlado con placebo. Suspendido a los 24 meses por
mejor resultados con espironolactona. Criterios de inclusión: fallo cardiaco severo (III o IV en clase NYHA) y
fracción de eyección ventricular izquierda < 35%, y tratados con IECA, diureticos del asa. -Criterios de exclusión:.
Cr sérica mayor de 2,5mg por dl y una concentración de potasio sérico mayor de 5,0mmol/L antes de la aleatorización
entre otros.
Resultados
Variable evaluada en el estudio
Espirinolactona
Placebo
Riesgo relativo
p
NNT
25 mg ( N= 822)
(N= 841)
Muerte por cualquier causa
284 (35%)
386 (46%)
0,70 (0,60-0,82)
<0,001
9,1
Muerte por causas cardiovasculares u
0,68 (0,59-0,78)
<0,001
hospitalización por eventos CV
Muerte por causas cardiovasculares
226 (27%)
314 (37%)
0,69 (0,58-0,82)
<0,001
10
por progresión
127
189
0,64 (0,51-0,80)
<0,001
por muerte súbita
82 (10 %)
110 (13%)
0,71 (0,54-0,95)
0,02
Respecto a la eplerenona, que es el nuevo antialdosterónico que ejerce un bloqueo más
selectivo sobre receptores mineralocorticoides, ha sido estudiada frente a placebo, en una
población diferente a la del estudios RALES: Añadida a la terapia estándar incluyendo
betabloqueantes, en pacientes con infarto de miocardio complicado con disfunción sistólica
(FEVI < =40%), e insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio reciente (estudio
EPHESUS)21 demostrando una reducción absoluta en la mortalidad por cualquier causa del
2,3%
Resultados de la eficacia en el estudio EPHESUS
-6632 pacientes. Estudio: aleatorizado, doble ciego controlado con placebo, -Criterios de inclusión: disfunción
ventricular izquierda 3-14 días post IAM e insuficiencia cardiaca. En pacientes diabéticos los síntomas de insuficiencia
cardiaca no se tuvieron que demostrar -Criterios de exclusión: uso de diuréticos ahorradores de potasio,
Cr>2,5mg/dl y potasio sérico> 5,0mmol/L antes de la aleatorización.-Pérdidas:1012 . Subvención de Pharmacia.
Resultados
Variable evaluada en el estudio
Eplerenona
Placebo
Riesgo relativo
p
NNT
( N= 3319)
(N= 3313)
- Muerte por cualquier causa
478 (14,4%)
554 (16,7%)
0,85 (0,75-0,96)
0,008
43,5
- Muerte por causas cardiovasculares u
885 (26,7%)
993 (30%)
0,87 (0,79-0,95)
0,002
30,3
hospitalización por eventos CV
Muerte por causas cardiovasculares:
407 (12,3 %)
483 (14,6 %)
0,83 (0,72-0,94)
0,005
43,5
por muerte súbita
162 (5 %)
201 (6%)
0,79 (0,64-0,97)
0,03
otras
ns
Los autores han calculado que es necesario tratar 50 pacientes para salvar una vida en un año
y tratar 33 pacientes para prevenir una muerte por causa cardiovascular o una hospitalización
por causa cardiovascular en un año.
10
Diferencias entre ambos estudios que hacen difícil la comparación y que pueden explicar la
diferencia en el grupo placebo de ambos estudios:
Características de la
población basal
Población
% diabéticos
Edad
% con beta-bloqueantes
% Pacientes con IECA
%Pacientes con aspirina
% Pacientes con estatinas
% Pacientes con diuréticos
F eyección ventrículo izqdo
Mortalidad en un año en grupo
placebo
RALES
EPHESUS
Fallo cardíaco clase IV NYHA en los 6 meses
anteriores al ensayo ó clase III o IV en el
momento del ensayo. Para el 55% del grupo
espironolactona la causa del fallo cardíaco se
definió como isquemia
Disfunción Ventrículo izdo 3-14
días después de IAM. Sin
clasificación NYHA establecida.
45% de pacientes presentaban
terapia revascularización.
Necesaria evidencia de fallo
cardíaco excepto diabéticos.
32%
64+-11
75% aprox
86% aprox
88% aprox
47%
60% aprox
33.0+-6.0
13.6%
No
65+-12
11% aprox
95% aprox
36% aprox
100%
25.6+-6.7
25%
Eplerenona es un fármaco efectivo en reducir la mortalidad en disfunción sistólica del ventrículo
izquierdo post-infarto agudo de miocardio e insuficiencia cardiaca
La mayor dificultad para valorar la sustitución de espironolactona por eplerenona se centra en
el hecho de que no existen estudios comparativos entre ambas para una misma indicación y
los estudios de cada una frente a placebo se han realizado en poblaciones diferentes, con
riesgos diferentes y para indicaciones diferentes. Por ello se trata de un enfoque más prudente
el emplear eplerenona en el régimen e indicación descritos en el estudio EPHESUS y
espironolactona en el régimen e indicación descritos en el estudio RALES.
Respecto a la tolerancia de ambos fármacos, espirinolactona produce más ginecomastia por
tener menos especificidad sobre receptores mineralocorticoides, sin embargo el sustituirla por
eplerenona solo por este factor nos lleva a un coste adicional importante para evitar que un
paciente sufra ginecomastia.
Tanto eplerenona como espironolactona se asocian a hiperkalemia.
Medidas para prevenir el riesgo de hiperkaliemia en pacientes tratados con antagonistas
de la aldosterona:
1. Precaución en IR: el riesgo de hiperkaliemia se incrementa si Cr sérica >1,6 mg/dl o en
ancianos si el ClCr excede en 30 ml/ min el recomendado.
2. No administrar si K > 5 mEq/mL.
3. Empezar a dosis bajas (12,5 mg/24h) e ir incrementado paulatinamente.
4. El uso concomitante con IECAs a altas dosis, incrementa el riesgo de hiperkaliemia.
5. Evitar el uso concomitante de AINEs.
6. Suspender o reducir los suplementos de potasio.
7. Monitorizar de cerca los niveles de potasio y la función renal a los tres días y a la semana de
haber comenzado el tratamiento. Realizar controles periódicos mensuales durante los tres
primeros meses.
8. Diarrea u deshidratación deben ser inmediatamente tratadas.
11
7. VASODILATADORES
No hay un papel específico para los agentes vasodilatadores de acción directa en el
tratamiento de la ICC, si bien se pueden utilizar como tratamiento coadyuvante para la angina o
la HTA concomitante.
 Hidralazina (>300mg)-dinitrato de isosorbida (>60mg): En caso de intolerancia a
IECAs-ARAII
 Nitratos: Para el tratamiento de la angina concomitante o el alivio de la disnea aguda
asociada a IC
 Antagonistas del calcio: no está recomendado su uso en el tratamiento de la IC por
disfunción sistólica. Además están contraindicados si se administran betabloqueantes
8. TRATAMIENTO INOTROPICO POSITIVO: (a nivel hospitalario)
Los agentes inotrópicos administrados por vía intravenosa se utilizan en pacientes con IC y
signos de congestión pulmonar e hipoperfusión periférica.
9. ANTITROMBÓTICOS y ANTIAGREGANTES:
La anticoagulación está indicada en la IC crónica si fibrilación auricular crónica o persistente,
embolismo previo o trastornos asociados a un riesgo tromboembólico elevado.
Esquema de dosificación inicial de anticoagulación oral22:
Fármaco
Acenocumarol
Dosis al inicio de tratamiento
Peso
Día 1
<55 kg
2 mg
55-70 kg
2 mg
>70kg
2 mg
Día 2
1 mg
2 mg
2 mg
Día 3
1 mg
1 mg
2 mg
Al cuarto día realizar control de INR, y ajustar dosis en función del resultado.
Prolongan INR: fiebre, IC, diarrea y falta de ingesta
Disminuyen INR: falta de cumplimiento y vómitos.
Además se debe antiagregar a todos los pacientes con IC y enfermedad coronaria o
vasculopatía periférica, como prevención miocárdica
10. ANTIARRÍTMICOS:
Amiodarona a dosis de mantenimiento de 100-200 mg/ 24h, es eficaz en la mayoría de
arritmias supraventriculares y ventriculares. Puede restaurar y mantener el ritmo sinusal en
pacientes con IC y fibrilación auricular, incluso en presencia de una aurícula izquierda dilatada
o mejorar los resultados de la cardioversión eléctrica.
Principales interacciones y efectos adversos más comunes22
Interacciones
Betabloqueantes,
verapamilo
diltiazem
Fentanilo
Cisaprida, astemizol, quinolonas,
fenotiacinas, amitriptilina,
claritromicina, eritromicina,
antiarrítmicos clase Ia.
Estatinas
y
Resultado
Riesgo bloqueo A-V, bradicardia,
asistolia y fibrilación auricular
Bradicardia, Hipotensión
Prolongación intervalo QT
Efectos adversos
Fotosensibilidad
Hipotensión
Bradicardia
Microdepósitos corneales
Toxicidad pulmonar y hepática, Hipo
e hipertiroidismo
Riesgo de rabdomiolisis
Neuropatía periférica y óptica
Amiodarona puede ocasionar disfunción sinusal, intervalo QT prolongado, alteración de la
conducción A-V y fallo cardiaco por aumentar los efectos de:
Digoxina, mexiletina, flecainida, teofilina, antidepresivos tricíclicos y de nueva generación,
antidiabéticos orales, risperidona, gemfibrozilo, fenitoina.
Amiodarona disminuye los efectos de: codeína y tramadol
12
CRITERIOS GENERALES DE SELECCIÓN DE FÁRMACOS
Un fármaco se considera recomendado cuando satisface los siguientes 3 criterios:
1) Haber demostrado superioridad para un resultado de salud, en al menos un ensayo clínico
comparativo de tamaño y calidad metodológica adecuados. El control deberá ser una
alternativa considerada de primera línea en la población incluida en el estudio y la magnitud del
beneficio deberá ser clínicamente relevante. El grado de innovación terapéutica (GIT) es ≥3
(mejora relevante en el tratamiento de una patología, que obliga a modificar la actitud
terapéutica ante la misma).
ó
- Habiendo demostrado no ser inferior a otras alternativas de primera línea para resultados de
salud, haya demostrado además, en más de un ensayo comparativo y bien planteado, aportar
alguna mejora que pueda ser útil en algunos pacientes pero que no conlleva un cambio
sustancial en la actitud terapéutica ante la enfermedad (GIT 2).
2) Estar comercializado en nuestro medio desde hace al menos 5 años, con la intención de
asegurar que su efectividad y su perfil de seguridad se encuentran lo suficientemente
contrastados como para recomendar su uso en la población general.
3) Presentar una eficiencia adecuada (es decir, que la relación entre su coste y la magnitud del
beneficio que aporta sea razonable).
13
1
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failure; a dose comparison. Eur Heart Journal.1998; 19:481-489
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