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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Comunicación celular 16
Las células individuales, al igual que
los organismos pluricelulares, necesitan
percibir su entorno y responder a él. Una
célula típica de vida -incluso una bacteria
primitiva- debe ser capaz de localizar los
nutrientes, diferenciar entre la luz y la
oscuridad y evitar sustancias tóxicas y
predadores. Si la célula debe tener algún
tipo de "vida social" tendrá que ser capaz
de comunicarse con otras células. Por
ejemplo, cuando la célula de la levadura
está lista para aparearse secreta una
pequeña proteína llamada factor de
apareamiento. Las células de levadura del
"sexo" opuesto detectan este llamado
químico y responden deteniendo el
progreso del ciclo celular y dirigiéndose
hacia la célula que emitió la señal (fig.16-1).
En un organismo pluricelular las
cosas son mucho más complicadas. Las
células deben interpretar la gran cantidad
de señales que reciben de otras células
para poder coordinar sus comportamientos.
Durante el desarrollo animal, por ejemplo,
las células del embrión intercambian
señales para determinar el papel específico
que adoptará cada una, la posición que
ocupará en el animal y si sobrevivirá, se
dividirá o morirá; más tarde se produce una
gran variedad de señales que coordinan el
crecimiento del animal y su fisiología y
comportamiento diarios. También en las
plantas las células están en constante
comunicación. Sus interacciones permiten
que respondan a las condiciones de luz,
oscuridad y temperatura que guían sus
ciclos de crecimiento, floración producción
de frutos y coordine lo que ocurre en sus
raíces, sus tallos y sus hojas.
En este capítulo examinaremos
algunos de los mecanismos más importantes que utilizan las células para
comunicarse y explicaremos la forma en
que envían señales e interpretan las
señales que reciben.
Si bien nos concentraremos en los
Principios generales de la señalización
celular
Las señales pueden actuar a distancias
largas o cortas
Cada célula responde a un conjunto
limitado de señales
Los receptores transmiten las señales a
través de vías de señalización intracelular
El óxido nítrico atraviesa la membrana
plasmática y activa directamente a las
enzimas intracelulares
Algunas hormonas atraviesan la membrana
plasmática y se unen a receptores
intracelulares
Hay tres clases principales de receptores
de superficie celular
Los receptores asociados con canales
iónicos transforman las señales químicas
en señales eléctricas
Muchas proteínas de señalización
intracelular actúan como interruptores
moleculares
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Receptores asociados con proteínas G
La estimulación de los receptores
asociados con proteínas G activa las
subunidades de estas proteínas
Algunas proteínas G regulan canales
iónicos
Algunas proteínas G activan enzimas
asociadas
con la membrana La vía del AMP cíclico
puede activar enzimas e
inducir la transcripción de genes
La vía del fosfolípido inositol desencadena
un aumento del Ca2+ intracelular
Una señal de Ca2+ desencadena muchos
procesos biológicos
Las cascadas de señalización intracelular
pueden alcanzar una velocidad, una
sensibilidad y una adaptabilidad
sorprendentes: una mirada a los
fotorreceptores del ojo
Receptores asociados con enzimas
Los receptores tirosincinasa activados
generan la formación de un complejo de
proteínas de señalización intracelular
Los receptores tirosincinasa activan a la
proteína Ras, una proteína de unión al
GTP
Algunos receptores asociados con enzimas
activan una vía rápida hacia el núcleo
Las redes de proteincinasas integran
información que controla comportamientos
complejos de la célula
La pluricelularidad y la comunicación
celular evolucionaron en forma
independiente en vegetales y animales.
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
mecanismos de recepción e interpretación de señales en la célula animal,
también efectuaremos una reseña de lo que conocemos acerca de las vías de
señalización en las células vegetales.
Comenzaremos nuestro análisis con una descripción de los principios
generales de señalización celular y luego consideraremos dos de los
principales sistemas que utilizan las células animales para recibir e interpretar
señales.
Principios generales de la señalización celular
La información puede transmitirse de diversas maneras y con frecuencia
la comunicación implica la conversión de señales de información de una forma
en otra. Cuando llamamos a un amigo por teléfono, por ejemplo, las ondas
sonoras de nuestra voz se convierten en señales eléctricas que viajan por el
cable del teléfono. Los puntos críticos de esta transmisión se producen cuando
el mensaje se convierte de una forma en otra. Este proceso de conversión se
denomina transducción de la señal (fig. 16-2)
Fig. 16-1. Las células de las levaduras responden al factor de apareamiento. Las células de la
levadura {Saccharomyces cerevisiae) normalmente son esféricas (A) pero cuando se exponen al factor de
apareamiento producido por células de levadura vecinas emiten una protuberancia hacia la fuente del
factor (B). Las células que adoptan esta forma en respuesta a la señal de apareamiento se denominan
"shmoos", como el personaje de dibujos animados de Al Capp de la década de1940 (C). (A y B, cortesía
de Michael Snyder; C, © Capp Enterprises, Inc., todos los derechos reservados.)
Las señales que transmite una célula a otra son mucho más simples que
los mensajes que intercambian los seres humanos. En una comunicación típica
entre células la célula señalizadora produce un tipo especial de molécula
señalizadora que es detectada por la célula diana. Las células diana poseen
proteínas receptoras que reconocen y responden en forma específica a la
molécula señalizadora. La transducción de la señal comienza cuando la
proteína receptora de la célula diana recibe una señal extracelular y la convierte en señales intracelulares que alteran el comportamiento celular. En la
mayor parte de este capítulo nos dedicaremos a analizar la recepción y la
transducción de señales, que son los dos fenómenos a los que se refieren los
biólogos celulares cuando hablan de señalización celular. Sin embargo, en
primer lugar consideraremos brevemente los distintos tipos de señales que se
envían las células entre sí.
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Las señales pueden actuar a distancias largas o cortas
En los organismos unicelulares y pluricelulares las células utilizan
centenares de tipos de moléculas extracelulares para enviarse señales –
proteínas, péptidos, aminoácidos, nucleótidos, esteroides, derivados de grasos
e incluso gases disueltos- pero la transmisión de los mensajes ( pende solo de
unos pocos estilos básicos de comunicación (fig.16-3).
En los organismos pluricelulares, el modo de comunicación más usual
consiste en la emisión de la señal a todo el cuerpo por medio de la secreción
de moléculas señalizadoras en el torrente sanguíneo (en el caso del animales)
o en la savia (en el caso de los vegetales). Las moléculas señalizadoras que se
utilizan en este tipo de comunicación son las hormonas y en los animales las
células que producen las hormonas se denominan células endocrinas (fig. 163A). Por ejemplo, parte del páncreas es una glándula endocrina que produce la
hormona insulina, que regula la captación de glucosa en las células de todo el
cuerpo.
El proceso conocido como señalización paracrina es menos común. 1
este caso, en lugar de ingresar en el torrente sanguíneo las moléculas señalizadoras se difunden en forma local a través del medio extracelular y
permanecen en las zonas cercanas a la célula que las secreta. Así actúan
como mediadores locales sobre las células vecinas (fig. 16-3B). Muchas de
las moléculas señalizadoras que regulan la inflamación en el sitio de una
infección o que controlan la proliferación celular durante la cicatrización de las
heridas actúan de esta manera.
Fig. 16-2. La transducción de una señal es el proceso por el cual un tipo de señal se transforma en
otro. (A) El receptor del teléfono convierte la señal eléctrica en una señal sonora. (B) Una célula diana
convierte una señal extracelular (molécula A) en una señal intracelular (molécula B).
Una tercera forma de comunicación celular es la señalización neuronal.
Al igual que las células endocrinas, las neuronas pueden enviar mensajes a
través de largas distancias. Sin embargo, en el caso de la señalización
neuronal, el mensaje no se emite en forma amplia sino que se envía de manera
rápida y específica a células diana individuales a través de líneas privadas (fig.
16-3C). Como se describe en el capítulo 12, el axón de una neurona termina en
uniones especializadas (sinapsis) sobre células diana que den estar alejadas
del cuerpo celular. Los axones que conectan la médula espinal con el dedo
gordo del pie, por ejemplo, pueden tener más de 1 m de longitud. Al ser
activada por señales del entorno o de otras células nerviosas la neurona envía
impulsos eléctricos a lo largo de su axón a velocidades de hasta 100 m/seg. Al
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llegar a la terminación del axón estas señales eléctricas se convierten en
señales químicas: cada impulso eléctrico estimula a la terminación nerviosa
que libera un pulso de una señal química extracelular llamada
neurotransmisor. Luego estos neurotransmisores atraviesan el estrecho (<
100 mm) espacio existente entre la membrana de la terminación del axón y la
membrana de la célula diana en menos de 1 mseg.
Una cuarta forma de comunicación intercelular mediada por señales - la
más íntima y la más cercana de todas- no requiere la liberación de una
molécula secretada. En lugar de secretar moléculas las células entran en
contacto directo a través de moléculas señalizadoras alojadas en sus
membranas plasmáticas. El mensaje se envía cuando una molécula
señalizadora anclada en la membrana plasmática de la célula emisora se une
a una molécula receptora ubicada en la membrana plasmática de la célula
diana (fig.16-3D). Durante el desarrollo embrionario, por ejemplo, esta
señalización dependiente del contacto es importante en los tejidos en los
cuales las células adyacentes, que al comienzo son similares, se especializan
de diversas maneras (fig.16-4).
Para relacionar estos distintos estilos de señalización, imaginemos que
tratamos de publicitar una conferencia interesante -o un concierto o un partido
de fútbol-. La señal endocrina será como la transmisión de la información en
una estación de radio. Un volante colocado en un tablón de anuncios
seleccionado será equivalente a una señal paracrina localizada.
Las señales neuronales -a larga distancia pero personales- serán similares a
una llamada telefónica o a un correo electrónico y la señalización por contacto
será como una buena conversación cara a cara, al estilo antiguo.
En el cuadro 16-1 se enumeran algunos ejemplos de hormonas, de me
diadores locales, de neurotransmisores y de moléculas señalizadoras por
contacto. Más adelante en este capítulo explicaremos con mayor detalle la
acción de varios de ellos.
Fig. 16-3. Las células animales pueden enviarse señales entre sí de diversas maneras. (A) Las
glándulas endocrinas producen hormonas que se secretan en el torrente sanguíneo y se distribuyen por
todo el cuerpo. (B) Las células liberan señales paracrinas en el líquido extracelular cercano que actúan en
forma local.
(C) Las señales neuronales se transmiten a lo largo de los axones hacia células diana remotas.
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(D) La señalización dependiente del contacto se produce entre células que están en contacto íntimo a
través de sus membranas. Para la señalización endocrina, paracrina y neuronal se utilizan muchas
moléculas señalizadoras del mismo tipo. Las principales diferencias radican en la velocidad y en la
selectividad con que se envían las señales a sus dianas.
Fig. 16-4. Las señales que dependen del contacto controlan la producción de células nerviosas. El
sistema nervioso se origina en el embrión a partir de una capa de células epiteliales. Algunas células
aisladas de esta capa comienzan a especializarse como neuronas mientras que sus vecinas siguen sin
convertirse en neuronas y mantienen la estructura epitelial de la capa. Las señales que controlan este
proceso se transmiten a través de contactos directos entre células: cada futura neurona envía una señal
inhibidora a las células vecinas para evitar que se especialicen también como neuronas. Toda la molécula
señalizadora (en este caso delta) como la molécula receptora (llamada Notch) son proteínas
transmembrana. Este mismo mecanismo, mediado en esencia por las mismas moléculas, controla el
detallado patrón de los tipos celulares diferenciados en otros tejidos, tanto en vertebrados como en
invertebrados. En mutantes en los que falla este mecanismo se produce un exceso de algunos tipos
celulares (como las neuronas) a expensas de otros.
Pregunta 16-1
Si las moléculas señalizadotas
Paradinas fueran arrastradas
demasiado lejos de sus puntos
de origen, dejarían de ser un
estímulo local.
Sugiera distintas maneras de
evitar esta situación.
Explique sus respuestas.
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Cada célula responde a un conjunto limitado de señales
Una célula típica de un organismo pluricelular está expuesta a centena
res de moléculas señalizadoras diferentes de su entorno. Estas moléculas
pueden encontrarse libres en el líquido extracelular, embebidas en Ia matriz
extracelular en la que se encuentra la célula o unidas a las superficies de las
células vecinas. Cada célula debe responder en forma selectiva esta mezcla de
señales, ignorar algunas de ellas y reaccionar frente a otras de acuerdo con su
función especializada.
La respuesta de una célula a una molécula señalizadora depende en
primer lugar de la existencia de un receptor para esa señal en la célula. Sin el
receptor adecuado la célula no captará a la señal y no podrá reaccionar. Al
producir solo un grupo limitado de los miles de receptores posibles, la célula
restringe los tipos de señales que pueden afectarla. No obstante, este rango
limitado de señales puede controlar el comportamiento de la célula de manera
compleja. Esta complejidad es de dos tipos.
En primer lugar, una señal que se une a un tipo de proteína receptora
puede causar múltiples efectos en la célula diana: puede alterar la forma de la
célula, sus movimientos, su metabolismo y la expresión génica. Como
veremos, la señal proveniente de un receptor ubicado en la superficie celular se
transporta hacia el interior de la célula a través de la interacción de un grupo de
mediadores moleculares capaces de producir efectos generalizados en la
célula. Este sistema de transmisión intracelular y los sitios intracelulares sobre
los que actúa varían de una célula a otra según su especialización, de modo
que distintos tipos celulares responden a la misma señal de diferentes
maneras. Por ejemplo, si se expone el músculo cardíaco al neurotransmisor
acetilcolina, la frecuencia y la fuerza de contracción disminuyen, pero si se
expone una glándula salival a la misma señal, la glándula secreta componentes
de la saliva (fig. 16-5). Estas respuestas se producen con rapidez -en segundos
o minutos- porque la señal afecta la actividad de las proteínas y de otras
moléculas que ya están presentes interior de la célula.
El segundo tipo de complejidad se debe a la existencia de distintos
receptores en una misma célula -de decenas a centenares de miles de receptores de unas pocas docenas de tipos-. Esta variedad determina que la célula
sea sensible en forma simultánea a muchas señales extracelulares. Estas
señales, al actuar en conjunto, pueden evocar respuestas mayores que la
suma de los efectos que evocaría cada señal por sí misma. Los sistemas
intracelulares de transmisión de las distintas señales interactúan de modo que
la presencia de una señal puede modificar las respuestas a otras señales. Así,
una combinación de señales podría posibilitar la supervivencia de la célula, otra
podría conducir a una diferenciación especializada y otra podría inducir la
división celular. En ausencia de señales la mayoría de las células animales
están programadas para autodestruirse (fig.16-6). La ejecución de un programa
tan complejo a menudo requiere la síntesis de nuevas proteínas y puede
llevarle horas a la célula responder a las señales que recibe. La integración de
las señales extracelulares permite que un relativamente pequeño de moléculas
señalizadoras, utilizadas en distintas combinaciones, ejerzan un control sutil y
complejo sobre el comportamiento celular.
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Fig. 16-5. Una misma molécula señalizado puede inducir distintas respuestas en distintas células
diana. Los distintos tipos celulares están configurados para responder al neurotransmisor acetilcolina
de distintas maneras. La acetilcolina se une a proteínas receptoras similares en las células del músculo
cardíaco (A) y en las glándulas salivales (B) pero evoca distintas respuestas en cada tipo celular. Las
células del músculo esquelético (C) producen un tipo distinto de proteína receptora ante la misma señal.
Como veremos, los distintos tipos de receptores generan distintas señales intracelulares y así permiten
que los distintos tipos de células musculares reaccionen de manera distinta ante la acetilcolina. (D)
Estructura química de la acetilcolina. A pesar de ser una molécula tan versátil, la acetilcolina tiene una
estructura bastante simple.
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Fig. 16-6. La célula animal depende
de múltiples señales extracelulares.
Cada tipo celular presenta un conjunto
de proteínas receptoras que le permiten
responder a un grupo específico de
moléculas señalizadoras producidas por
otras
células.
Estas
moléculas
señalizadoras trabajan juntas para
regular el comportamiento de la célula.
Como se muestra en la figura, las
células pueden necesitar señales
múltiples
(flechas
azules)
para
sobrevivir, señales adicionales (flechas
rojas) para dividirse y otras señales
(flechas verdes) para diferenciarse. Si
se priva a las células de las señales de
supervivencia la mayoría experimentan
una forma de suicidio conocida como
muerte celular programada o apoptosis
(que se trata en el capítulo 18).
Los receptores transmiten
las señales a través de vías
de señalización intracelular
La recepción de la
señal comienza cuando una
señal originada exterior de la célula diana encuentra una molécula diana
perteneciente a esa célula. En casi todos los casos la molécula diana es una
proteína receptora (o un receptor) y cada receptor se activa por un solo tipo
de señal. La proteína receptora realiza el primer paso de la transducción:
recibe una señal externa y genera como respuesta una nueva señal intracelular
(veáse figura 16-2B). Como regla éste es solo el primer paso de una cadena de
procesos intracelulares de transducción de la señal. En este juego de
marcación
molecular
el
mensaje pasa de una
molécula
señalizadora
intracelular a otra y cada
una de ellas activa o genera
la
siguiente
molécula
señalizadora de la cadena
hasta que, por ejemplo, se
Fig.
16-7.
Las
señales
extracelulares alteran la actividad
de una variedad de proteínas
celulares
que
modifican
el
comportamiento de la célula. En
este caso la molécula señalizadora se
une a una proteína receptora de
superficie. La proteína receptora
activa una vía de señalización
intracelular mediada por una serie de
proteínas de señalización intracelular.
Algunas
de
estas
proteínas
señalizadoras
interactúan
con
proteínas diana y las modifican. Esto
genera
un
cambio
en
el
comportamiento de la célula.
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activa una enzima metabólica, se inicia la expresión de un gen o se modifica la
configuración del citoesqueleto. Este resultado final se denomina respuesta
celular (fig. 16-7).
Estas cadenas de transmisión, o cascadas de señalización, de las
moléculas de señalización intracelular tienen varias funciones cruciales (fig. 168).
1. Transforman (o transducen), la señal en una forma molecular más adecuada
para transmitir la señal o estimular una respuesta.
2. Transmiten la señal desde el punto en el que la célula la recibe hacia el
punto en el que se produce la respuesta.
Pregunta 16-2
Cuando un fotorreceptor rodopsina absorbe un solo fotón de luz, activa unas
500 moléculas individuales de una proteína de señalización intracelular
llamada transducina. A su vez, cada molécula de transducina se une a una
enzima, la fosfodiesterasa y la activa, después de lo cual la enzima hidroliza
cerca de 4 000 moléculas de GMP cíclico por secundo. El GMP cíclico es
una molécula pequeña similar al AMP cíclico que se une a los canales de
Na+ de la membrana plasmática en el citosol de los bastones
fotorreceptores y los mantiene abiertos, como veremos luego (véase fig. 1628). Si se considera solo la disminución del GMP cíclico, ¿cuál sería el
grado de amplificación de la señal si cada molécula de transducina
permaneciera activa durante 100 milisegundos?
Fig. 16-8. Las cascadas de
señalización celular pueden
seguir una vía compleja.
Una proteína receptora ubicada
en la superficie celular transduce
una señal extracelular en una
señal intracelular y así inicia una
cascada de señalización que
transfiere la señal hacia el
interior de la célula, la amplifica y
la distribuye. Muchos de los
pasos de la cascada pueden ser
modulados por otras moléculas o
eventos celulares.
3. En muchos casos, las cascadas de señalización también amplifican Ia señal
recibida, lo que la torna más intensa, de modo que algunas moléculas
señalizadoras extracelulares son suficientes para evocar un gran respuesta
intracelular.
4. Las cascadas de señalización también pueden distribuir la señal y esta
puede afectar varios procesos en forma paralela: en cualquier paso de la vía la
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señal puede divergir y transmitirse a otros destinos intracelulares diferentes, lo
que creará ramificaciones en el diagrama de flujo de la información y evocará
una respuesta compleja.
5. Cada paso en esta cascada de señalización está abierto a la modulación por
otros factores, entre ellos otras señales externas, de modo que los efectos de
la señal pueden modificarse de acuerdo con las condicione! que prevalecen en
el interior o en el exterior de la célula.
La mayor parte de las vías de señalización son extensas y ramificadas y
cuentan con la ayuda de muchos componentes moleculares, porque deben
transmitir la información desde los receptores ubicados sobre la superficie
celular hacia la maquinaria apropiada en el interior de la célula. Sin embargo,
existen algunas vías de señalización más simples y más directas que
analizaremos en las dos secciones que siguen.
Fig. 16-9. Las moléculas de señalización
extracelular se unen a receptores de
superficie o bien a enzimas o receptores
intracelulares. (A) La mayoría de las
moléculas de señalización son grandes e
hidrófilas y por ende no pueden atravesar la
membrana plasmática directamente; en lugar
de ello se unen a receptores de superficie, los
que a su vez generan una o más señales
dentro de la célula diana (como se muestra en
la figura 16-7). (B) Algunas moléculas
señalizadoras hidrófobas pequeñas, en cambio,
se difunden a través de la membrana
plasmática de la célula diana y activan enzimas
o se unen a receptores intracelulares: en el
citosol o en el núcleo (como se muestra en la
figura).
El óxido nítrico atraviesa la membrana plasmática y activa directamente a
las enzimas intracelulares
Las moléculas de señalización extracelular se dividen en dos grupos. El
primer grupo, y el más extenso, consiste en moléculas que no pueden
atravesar la membrana plasmática de la célula diana porque son demasiado
grandes o demasiado hidrófilas. Estas moléculas dependen de receptores
ubicados sobre la superficie de la célula diana para transmitir su mensaje a
través de la membrana (fig.16-9A). El segundo grupo más pequeño, consiste
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en moléculas de menor tamaño o hidrófobas que pueden atravesar la
membrana plasmática con facilidad (fig.16-9 B). Una vez dentro de la célula,
estas moléculas señalizadoras activan enzimas intracelulares o se unen a
proteínas receptoras presentes en el interior de la célula que regulan expresión
de los genes.
La activación directa de una enzima es una estrategia eficaz que permite
que una señal extracelular pueda provocar alteraciones en una célula en un
lapso de segundos o minutos. El óxido nítrico (NO) actúa de esta manera.
Este gas disuelto se difunde con rapidez hacia afuera de la célula que lo
genera y penetra en las células vecinas. El NO se forma a partir del aminoácido
arginina y actúa como mediador local en muchos tejidos. El gas actúa solo en
forma local porque se convierte rápidamente en nitratos y nitritos (con una vida
media de alrededor de 5 a 10 segundos) al reaccionar con el oxígeno y el agua
fuera de la célula. Las células endoteliales -células planas que revisten los
vasos sanguíneos- liberan NO en respuesta a la estimulación que reciben de
Fig. 16-10. El óxido nítrico (NO) desencadena la relajación del músculo liso en las paredes de los
vasos sanguíneos. (A) En el dibujo se muestra un nervio en contacto con un vaso sanguíneo. (B)
Secuencia de eventos que llevan a la dilatación de los vasos sanguíneos. Las terminaciones nerviosas de
las paredes de los vasos sanguíneos liberan acetilcolina, la que estimula la producción y la liberación de
NO en las células endoteliales que revisten las paredes de los vasos. El NO difunde hacia el exterior de
las células endoteliales y penetra en las células del músculo liso adyacentes, lo que produce la relajación
de las células musculares. Nótese que el NO gaseoso es muy tóxico cuando se inhala y no debe
confundirse con el óxido nitroso (N2O), conocido también como el gas de la risa.
las terminaciones nerviosas. Esta señal de NO relaja las células del músculo
liso de las paredes de los vasos, que se dilatan y esto permite que la sangre
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fluya con mayor libertad (fig.16-10). El efecto del NO sobre los vasos
sanguíneos es responsable de la acción de la nitroglicerina, que se utiliza hace
casi 100 años para el tratamiento de los pacientes con angina (dolor causado
por el flujo inadecuado de la sangre hacia el músculo cardíaco). En el cuerpo la
nitroglicerina se convierte en NO que relaja rápidamente las arterias coronarias
y aumenta el flujo de sangre al corazón. Muchas células nerviosas también
utilizan NO para enviar señales a células vecinas: el NO liberado por las
terminaciones nerviosas del pene, por ejemplo, produce vaso dilatación local, lo
que permite la erección.
En el interior de muchas de las células diana el NO se une a la enzima
guanilil ciclasa y estimula la formación de GMP cíclico a partir del nucleótido
GTP. E1 GMP cíclico es una molécula de señalización intracelular que forma el
siguiente eslabón en la cadena de señalización que lleva a la respuesta final de
la célula. La droga Viagra®, contra la impotencia, mejora la erección del pene
por bloqueo de la degradación del GMP cíclico, lo que prolonga la señal del
NO. El GMP cíclico tiene una estructura y un mecanismo de acción muy
similares a los del AMP cíclico, un mensajero intracelular que utilizan con
mucho mayor frecuencia las células al que nos referimos después.
Algunas hormonas atraviesan la membrana plasmática y se unen a
receptores intracelulares
No solo los gases como el NO pueden atravesar la membrana
plasmática. Las moléculas señalizadoras hidrófobas como las hormonas
esteroides -entre ellas el cortisol, el estradiol y la testosterona- y las hormonas
tiroideas como la tiroxina (fig. 16-11) pueden atravesar la membrana plasmática
de la célula diana. Sin embargo, en lugar de activar enzimas intracelulares
estas moléculas se unen a proteínas receptoras ubicadas en el citosol o en el
núcleo. Estos receptores de hormonas son proteínas capaces de regular la
transcripción de los genes pero típicamente están presentes en forma inactiva
cuando la célula no es estimulada. Si se une una hormona la proteína
receptora sufre una importante modificación en su conformación que activa a la
proteína y le permite promover o inhibir la transcripción de un conjunto
determinado de genes (fig. 16-12). Cada hormona se une a una proteína
receptora distinta y cada receptor actúa sobre un conjunto distinto de sitios de
regulación en el DNA (véase cap. 8). Como las hormonas regulan distintos
grupos de genes, evocan diversas respuestas fisiológicas (véase también
cuadro 16-1, p. 537).
Los receptores de hormonas esteroides desempeñan un papel esencial
en la fisiología humana, como lo ilustran las notables consecuencias de la falta
de receptores de testosterona en los seres humanos. La hormona sexual
masculina testosterona, que ayuda a la formación de los genitales externos e
influye en el desarrollo del cerebro en el feto, en la pubertad desencadena el
desarrollo de los caracteres sexuales secundarios masculinos. Existen casos
muy raros de sujetos que son genéticamente masculinos (es decir, tienen un
cromosoma X y un cromosoma Y) pero carecen de receptores de testosterona
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
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Fig. 16-11. Algunas hormonas hidrófobas pequeñas se unen a receptores intracelulares que actúan
como proteínas reguladoras de la expresión génica. Si bien estas moléculas señalizadoras difieren en
su estructura química y su función, todas ellas actúan por unión a proteínas receptoras intracelulares. Sus
receptores no son idénticos pero están desde el punto de vista evolutivo relacionados entre sí, y
pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares de proteínas reguladoras de la expresión génica. En
el cuadro 16-1 (p. 537) se presentan los sitios de
origen y las funciones de estas hormonas.
Pregunta 16-3
Consideremos la
estructura
del
colesterol (fig. P163), una molécula
hidrófoba pequeña
que
tiene
un
esqueleto esterol similar al de tres de
las hormonas que se muestran en la
figura 16-11 pero poseo menos grupos
polares como -OH, =0, y -C00- Si el
colesterol no formara parte de la
membrana celular, ¿podría actuar en
forma eficaz como una hormona en
caso de que existiera
un
receptor
intracelular apropiado?
como consecuencia de una mutación en el gen correspondiente de manera de
sintetizan la hormona pero sus células no pueden responder a ella. Como
resultado estos individuos se desarrolla como mujeres, la vía del desarrollo
sexual y cerebral que se produciría en ausencia de hormonas femeninas y
masculinas. Esto demuestra el papel clave de los receptores de testosterona
en el desarrollo sexual y además demuestra que el receptor no es necesario
solamente en un tipo celular para mediar uno de los efectos de la testosterona
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
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sino también en muchos tipos celulares para producir todas las características
que distinguen al hombre de la mujer.
Fig. 16-12. La hormona esteroide
cortisol activa una proteína
reguladora de la expresión
génica. El cortisol difunde en forma
directa a través de la membrana
plasmática y se une a su proteína
receptora, que está ubicada en el
citosol.
Luego
el
complejo
hormona-receptor es transportado
hacia el núcleo a través de los
poros nucleares. La unión al
cortisol activa a la proteína
receptora, que entonces se puede
unir a secuencias reguladoras
específicas en el DNA y activar (o
reprimir, no se muestra en el
dibujo) la transcripción génica. Los
receptores de cortisol y de algunas
otras hormonas esteroides se
ubican en el citosol; los receptores
de otras moléculas señalizadoras
de esta familia ya están unidos al
DNA del núcleo.
Hay tres clases principales de receptores de superficie celular
A diferencia del NO y de las hormonas esteroides y tiroideas, la gran
mayoría de las moléculas señalizadoras no pueden atravesar la membrana
plasmática de la célula diana porque son muy grandes o porque son hidrófilas.
Estas proteínas, péptidos y otras moléculas grandes e hidrosolubles se unen a
proteínas receptoras que atraviesan la membrana plasmática (fig.16-13). Los
receptores transmembrana detectan la señal en el exterior y transmiten el
mensaje, de otra manera, a través de la membrana hacia el interior de la célula.
La mayor parte de las proteínas receptoras de la superficie celular pertenecen a una de tres grandes familias: receptores asociados con canales
iónicos, receptores asociados con proteínas G, y receptores asociados con
enzimas.
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
14
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Fig. 16-13. La mayoría de las moléculas señalizadoras se unen a proteínas receptoras sobre la
superficie de la célula diana. Aquí se muestra la estructura tridimensional de la hormona de crecimiento
humana (en rojo) unida a su receptor. Al unirse la hormona se unen dos proteínas receptoras idénticas
(una se representa en verde y la otra en azul). Las estructuras representadas se determinaron por
estudios de cristalografía con rayos X de complejos formados entre la hormona y los dominios
extracelulares del receptor producidos por tecnología de DNA recombinante. La unión de la hormona
activa enzimas citoplasmáticas que están estrechamente unidas a las colas citosólicas de los receptores
transmembrana (no se muestran). (De A. M. deVos, M. Ultsch y A. A. Kossiakoff, Science 255:306312,1992. © AAAS.)
Estas familias difieren entre sí en la naturaleza de la señal intracelular
que generan cuando la molécula señalizadora extracelular se une a ellas. En el
caso de los receptores asociados con canales iónicos, la señal resultante es
flujo de iones a través de la membrana, que produce una corriente eléctrica (fig.
16-14 A). Los receptores asociados a proteínas G activan un tipo de proteína
unida a la membrana (una proteína ligadora de GTP trimérica o proteína G),
que luego es liberada y migra en el plano de la membrana plasmática, lo que
desencadena una cascada de efectos (fig. 16-14B). En cuanto a los receptores
asociados con enzimas, al activarse actúan como enzimas o se asocian con
enzimas en el interior de la célula (fig. 16-14C). Esta activación enzimática
genera una multitud de señales adicionales que incluyen la liberación de
moléculas pequeñas en el citosol. El número de tipos de receptores diferentes
incluidos en estas tres clases es aun mayor que el número de señales
extracelulares que actúan sobre ellos porque muchas moléculas señalizadoras
extracelulares tienen mas de un tipo de receptor. El neurotransmisor
acetilcolina, por ejemplo, actúa sobre las células del músculo esquelético a
través de un receptor asociado con un canal iónico, mientras que en las células
del músculo cardíaco actúa a través de un receptor asociado con una proteína
G (véase fig. 16-5A y C). Estos dos tipos de receptores generan distintas
señales intracelulares y de esta manera cada tipo de célula muscular reacciona
ante la acetilcolina de manera diferente: en el músculo esquelético aumenta la
contracción y en el corazón disminuye la frecuencia de las contracciones.
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
15
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Fig. 16-14. Existen tres tipos básicos de receptores de superficie. (A) El receptor asociado con
canales iónicos se abre (o se cierra, no se muestra en la figura) en respuesta a la unión de su molécula
señalizadora. (B) Cuando un receptor asociado con una proteína G se une a su molécula señalizadora
extracelular, la señal se transmite en primer lugar a una proteína de unión al GTP (una proteína G)
asociada con el receptor. La proteína G activada abandona el receptor y activa una enzima diana (o canal
iónico, que no se muestra en la figura) en la membrana plasmática. Para simplificar, la proteína G se
muestra aquí como una molécula única; como veremos luego, en realidad es un complejo de tres
subunidades que se pueden disociar. (C) Un receptor asociado con una enzima se une a su molécula
señalizadora extracelular y activa a la enzima en el otro extremo del receptor, dentro de la célula. Si bien
muchos receptores asociados con enzimas tienen actividad enzimática propia (izquierda), otros se basan
en enzimas asociadas (derecha).
Pregunta 16-4
Los mecanismos de señalizacion utilizados por los receptores de hormonas esteroides y por los receptores asociados con canales iónicos
son relativamente simples y constan de pocos componentes, ¿Estos
mecanismos pueden amplificar la señal inicial? Si su respuesta es
afirmativa, explique de qué manera lo hacen.
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16
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Los numerosísimos receptores de superficie celular diferentes que requiere el cuerpo para la señalización también son dianas de muchas sustancias
extrañas que interfieren en nuestra fisiología y en nuestras sensaciones. Estas
sustancias, que incluyen desde la heroína y la nicotina hasta los tranquilizantes
y los chiles (tipo de ají picante), imitan al ligando natural que se une al receptor
y ocupan el sitio de unión del ligando normal o se unen al receptor en algún
otro sitio y bloquean o hiperestimulan la actividad natural del receptor. Muchas
drogas y venenos actúan de esta manera (cuadro 16-2) y gran parte de la
industria farmacéutica se dedica a la búsqueda de sustancias que puedan
ejercer un efecto preciso y bien definido al unirse a un tipo específico de
receptor de membrana.
Los receptores asociados con canales iónicos transforman las señales
químicas en señales eléctricas
Entre todos los tipos de receptores de la superficie celular, los asociados
con canales iónicos (conocidos también como canales iónicos regulados por un
transmisor) actúan de la manera más sencilla y más directa. Estos receptores
son responsables de la transmisión rápida de las señales a través de las
sinapsis en el sistema nervioso. Transducen directamente una señal química
con la forma de un pulso de neurotransmisor enviado hacia el exterior de la
célula diana en una señal eléctrica con la forma de un cambio de voltaje a
través de la membrana plasmática de la célula diana. Cuando el
neurotransmisor se une este tipo de receptor altera su conformación y abre o
cierra un canal para permitir el flujo de un tipo específico de iones -como Na+,
K+, Ca2+ o Cl- a través de la membrana plasmática (véase fig. 16-14A).
Impulsados por un gradiente electroquímico, los iones se precipitan hacia
adentro o hacia afuera de la célula, lo que genera un cambio en el potencial de
membrana en el término de milisegundos. Este cambio en el potencial puede
desencadenar un impulso nervioso o alterar la capacidad de otras señales para
hacerlo. Como veremos luego en este capítulo, la apertura de los canales de
Ca2+ tiene efectos especiales porque los cambios en la concentración
intracelular de Ca2+ pueden alterar profundamente las actividades de muchas
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
17
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
proteínas. La función de los receptores asociados con canales iónicos se
explica con mayor detalle en el capítulo 12.
Mientras que los receptores asociados con canales iónicos son específicos del sistema nervioso y de otras células con excitabilidad eléctrica como
las células musculares, los asociados con proteínas G y con enzimas se
utilizan en casi todos los tipos celulares del cuerpo. En el resto de este capìtulo
nos referiremos a estas familias de receptores y a los procesos de transducción
de señales que inician.
Muchas proteínas de señalización intracelular actúan como interruptores
moleculares
Las señales que llegan a través de receptores asociados con proteínas
G o con enzimas se transfieren a sistemas de transmisión elaborados formados
por cascadas de moléculas de señalización intracelular. Salvo algunas
moléculas pequeñas (como el GMP cíclico, el AMP cíclico y el Ca2+), estas
moléculas de señalización intracelular son proteínas. Algunas sirven como
transductores químicos: generan una señal química en respuesta a otra. Otras
sirven como mensajeros que reciben una señal en un sitio de t célula y se
trasladan a otro sitio para ejercer su efecto, y así sucesivamente (véase fig. 168).
La mayor parte de las proteínas clave en la señalización intracelular se
comportan como interruptores moleculares: la recepción de una señal las
hace pasar de un estado inactivo a un estado activo. Una vez activadas estas
proteínas pueden activar a su vez a otras proteínas en la vía. Luego persisten
en estado activo hasta que otro proceso las devuelve al estado activo. A
menudo se menosprecia la importancia del proceso de inactivación. Si después
de transmitir una señal la vía de señalización debe recuperarse y estar lista
para transmitir una señal nueva cada interruptor molecular debe ser devuelto a
su estado original, desactivado. Por ende, en cada paso, para cada mecanismo
de activación debe haber un mecanismo de inactivación. Ambos mecanismos
son igualmente importantes para el funcionamiento del sistema.
Las proteínas que actúan como interruptores moleculares casi siempre
pertenecen a una de dos clases principales. La primera y la más abundante de
estas dos clases está compuesta por proteínas cuya actividad se desencadena o reprime por fosforilación, como se explica en el capítulo 4 (véase
fig. 4-41). En el caso de estas proteínas una proteincinasa desplaza al
interruptor en una dirección al agregarle un grupo fosfato y una proteína
fosfatasa lo desplaza en la dirección opuesta al quitarle el fosfato (fig. 16-Í15A).
Muchas de las proteínas que actúan como interruptores, controlados por
fosforilación son proteincinasas que a menudo están organizadas en cascadas
de fosforilación: una proteincinasa activada por fosforilación fosforila a la
proteincinasa que le sigue en la secuencia, y así sucesivamente, de modo que
la señal se transmite hacia adelante y, durante el proceso, se amplifica, se
distribuye y se modula.
La otra clase importante de proteínas "interruptoras" que participan en la
señalización está formada por las proteínas asociadas con el GTP. Estas
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Fig, 16-15. Muchas proteínas de señalización 'intracelular actúan como interruptores moleculares.
Las proteínas de señalización intracelular se activan por adición de un grupo fosfato y se desactivan
cuando se elimina el grupo fosfato. En algunos casos el fosfato se une en forma covalente a la proteína
por acción de una proteincinasa que transfiere el grupo fosfato terminal del ATP a la proteína
señalizadora; luego una proteína fosfatasa elimina el fosfato (A). En otros casos se induce a una proteína
señalizadora de unión al GTP a intercambiar su GDP por GTP, que activa a la proteína; luego la hidrólisis
del GTP a GDP inactiva la proteína (B).
Fjg. 16-16. Todos los
receptores asociados con
proteínas G tienen una
estructura similar. Las
porciones
citoplasmáticas
del
receptor
son
responsables de la unión a
la proteína G dentro de la
célula. Los receptores que
se unen a moléculas de
señalización proteicas por lo
general tienen un gran
dominio
extracelular
de
unión al ligando (verde
claro). Este dominio, junto
con
algunos
de
los
segmentos transmembrana,
se une al ligando de la
proteína. En cambio, los receptores que reconocen moléculas señalizadoras pequeñas como la
adrenalina tienen dominios extracelulares pequeños y el ligando por lo común se une en profundidad en el
plano de la membrana a un sitio formado por aminoácidos
aminoácidos de varios segmentos transmembrana (no se
muestra en la ilustración).
proteínas pasan de un estado activo a un estado inactivo según que estén
unidas a GTP o a GDP (fig. 16-15B). Los mecanismos que controlan la activación y la desactivación se describirán en la próxima sección. Las proteínas
asociadas con GTP son importantes en varias vías de señalización. Una clase
de proteínas asociadas con GTP, las proteínas G, desempeña un papel central
en la señalización a través de receptores asociados a proteína I a los que nos
referiremos a continuación.
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Receptores asociados con proteínas G
Los receptores asociados con proteínas G constituyen la familia mas
extensa de receptores de membrana y se identificaron centenares de miembros
de esa familia en células de mamífero. Estos receptores median las respuestas
a una enorme diversidad de moléculas señalizadotas extracelulares entre ellas
hormonas, mediadores locales y neurotransmisores. Las moléculas
señalizadoras tienen estructuras y funciones variadas: pueden ser proteínas,
péptidos pequeños o derivados de aminoácidos o ácidos grasos y par cada una
de ellas existe un receptor o grupo de receptores diferente.
A pesar de la diversidad de moléculas señalizadoras que pueden unirse
a ellos, todos los receptores asociados con proteínas G analizados tienen una
estructura similar: cada uno de ellos está compuesto por una cadena única de
polipéptidos que atraviesa siete veces la bicapa lipídica en una y otra dirección
(fig. 16-16). Esta superfamilia de proteínas transmembrana receptoras de siete
segmentos incluye la rodopsina (la proteína fotorreceptora del ojo de los
vertebrados que se activa por la luz), los receptores olfativos presentes en la
nariz de los vertebrados y los receptores que participan en los rituales de
copulación de las levaduras unicelulares. Desde é punto de vista evolutivo los
receptores asociados con proteínas G son antiguos: hasta las bacterias poseen
proteínas de membrana de estructura similar; como la bacteriorrodopsina que
funciona como bomba de H+ impulsada por la luz (véase cap. 11). Si bien se
asemejan a los receptores asociados con proteínas G de las células eucariotas,
estos receptores bacterianos no actúan a través de proteínas G sino que se
acoplan a sistemas de transducción de señales diferentes.
La estimulación de los receptores asociados
con proteínas G activa las subunidades
de estas proteínas
Cuando una molécula de señalización extracelular se une a un receptor
transmembrana de siete segmentos la proteína receptora sufre un cambio en
su conformación que le permite activar a una proteína G ubicada debajo de la
membrana plasmática. Para explicar cómo se transmite la señal a partir de esta
activación, debemos considerar primero cómo se conforman las proteínas G y
cómo funcionan.
Existen distintas variedades de proteínas G. Cada una de ellas es específica de un grupo determinado de receptores y de un grupo determinado de
proteínas diana de la cadena, como se verá enseguida. Sin embargo, la
estructura general de todas estas proteínas G es similar y todas ellas funcionan
de manera semejante. Están compuestas por tres subunidades de proteínas –
α, β y ψ -, dos de las cuales se unen a la membrana plasmática por medio de
colas lipídicas cortas. En el estado no estimulado la subunidad α tiene unido un
GDP y la proteína G es inactiva (fig. 16-17A). Cuando un ligando extracelular
se une a su receptor, el receptor alterado activa a la proteína G y determina
que la subunidad α pierda parte de su afinidad por el GDP, que se reemplaza
por una molécula de GTP. Esta activación provoca la escisión de las
subunidades de proteína G: la subunidad α "activada", unida al GTP, se separa
del complejo βψ y forman dos moléculas separadas que se desplazan de
manera independiente a lo largo de la membrana plasmática (fig. 16-17 B y C).
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20
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Las dos partes activadas de la proteína G -la subunidad α y el complejo βψpueden interactuar en forma directa con proteínas diana ubicadas en la
membrana plasmática, las que a su vez pueden transmitir la señal a otros
destinos. Cuanto más tiempo estén unidas la subunidad α o la subunidad βψ a
las proteínas diana, más fuerte y más prolongada será la transmisión de la
señal.
El comportamiento de la subunidad α limita el tiempo durante el cual
subunidades α y βψ pueden estar disociadas -y disponibles para transmitir
señales-. La subunidad α tiene una actividad intrínseca de hidrólisis de GTP
(GTPasa) y es capaz de hidrolizar el GTP al que está unido y convertirlo en
GDP; luego la subunidad α vuelve a asociarse con el complejo βyψ la señal se
desactiva (fig. 16-18). Esta nueva asociación en general se produce pocos
segundos después de activarse la proteína G. La proteína G constituida está
lista para reactivarse por otro receptor activado.
Este sistema demuestra una vez más un principio general de la
señalización celular: los mecanismos que desactivan una señal son tan
importantes como los que la activan (véase fig. 16-15B). Ofrecen las mismas
oportunidades de control y los mismos riesgos de error. Consideremos el
ejemplo del cólera. Esta enfermedad es causada por una bacteria que se
multiplica en el intestino, en donde produce una proteína llamada toxina del
cólera. Esta proteína penetra en las células que revisten el intestino y modifica
la subunidad α una proteína G (denominada Gs porque estimula la enzima
adenililciclasa, a la que nos referiremos más adelante) de manera que ésta ya
no pueda hidrolizar al GTP. La subunidad α alterada permanece así en estado
activo en forma indefinida y continúa transmitiendo una señal a sus proteínas
diana. En las células intestinales esto provoca un flujo prolongado y excesivo
de CI y agua hacia el intestino, lo que genera una diarrea y una deshidratación
catastróficas que a menudo conducen a la muerte a menos que se tomen
medidas l urgentes para reponer el agua y los iones perdidos.
La situación es similar en el caso de la tos fesina (pertussis), una infección
respiratoria común contra la cual en la actualidad se vacuna sistemá-nente a
los niños. En este caso la bacteria causal coloniza los pulmones, en los que
produce una proteína llamada toxina pertussis. Esta proteína altera la
subunidad α de un tipo distinto de proteína G (denominada G.1 porque inhibe a
la adenilfilciclasa). Sin embargo, en este caso la toxina pro- duce una
modificación que desactiva a la proteína G al bloquearla en su estado inactivo
unido al GDP. La inactivación de G.1, al igual que la activación de Gs, genera
una señal prolongada e inadecuada. Curiosamente, aunque los efectos
bioquímicos de las toxinas del cólera y pertussis se conocen en detalle, no se
sabe cómo se beneficia la bacteria con su acción. De todos modos, lo que nos
demuestran las toxinas del cólera y pertussis es que las vías de señalización
intracelular pueden sobreactivarse de manera peligrosa, al igual que un
automóvil acelerado sin control, sea porque se trabe el acelerador o porque se
corten los frenos moleculares.
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
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Fig. 16-17. Las proteínas G se disocian en dos proteínas señalizadoras al activarse.
(A) En el estado no estimulado el receptor y la proteína G están inactivos. A pesar de que aquí se
muestran como entidades separadas en la membrana plasmática, en algunos casos, por lo menos, están
asociados en un complejo preformado. (B) La unión de una señal extracelular modifica la conformación
del receptor, lo que a su vez altera la conformación de la proteína G unida a él. (C) La alteración de la
subunidad a de la proteína G le permite intercambiar su GDP por GTP. Esto determina que la proteína G
se degrade en dos componentes activos (una subunidad a y un complejo (fy), ambos con capacidad de
regular la actividad de proteínas diana de la membrana plasmática. El receptor permanece activo mientras
se le une la molécula de señalización externa y por ende puede catalizar la activación de muchas
moléculas de proteína G. Nótese que las subunidades a y y de la proteína G están unidas en forma
covalente a moléculas lipídicas (rojo) que las ayudan a anclarse en la membrana plasmática.
Actualización, las subunidades de la proteína G no se separan
completamente. Clic aquí
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22
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Fig. 16-18. La subunidad α
de la proteína G se inactiva
por hidrolización del GTP
unido a ella. Cuando una
subunidad a activada se
encuentra y se une con su
diana activa a su proteína (o
en algunos casos la desactiva,
no se muestra en la figura)
durante el tiempo en que están
en
contacto.
En
pocos
segundos el GTP de la
subunidad α se hidroliza a
GDP por la actividad GTPasa
intrínseca de la subunidad α.
Esta pérdida de GTP inactiva a
la subunidad α, que se disocia
de su proteína diana y se
reasocia con el complejo βψ
para volver a formar una
proteína G inactiva. En ese
momento la proteína G está
lista para acoplarse con otro
receptor, como se ve en la
figura
16-17B.
Tanto
la
subunidad α activada como el
complejo
βψ libre
pueden
regular proteínas diana.
Pregunta 16-5
Los receptores asociados con proteínas G activan a estas proteínas
al disminuir la fuerza de su enlace al GDP, que como resultado se
disocia rápidamente y se reemplaza por GTP, cuya concentración en
el citosol es mucho mayor que la del GDP. ¿Qué consecuencias
podría tener una mutación en la subunidad de una proteína G que
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
redujera su afinidad por el GDP sin alterar demasiado su afinidad por el GTP?
Compare los electos de esta mutación con los efectos de la toxina del cólera.
Fig. 16-19. Las proteínas G acoplan la activación del receptor con la apertura de los canales de K+
de la membrana plasmática de las células del músculo cardíaco. (A) La unión del neurotransmisor
acetilcolina a su receptor asociado con proteínas G en las células del músculo cardíaco produce la
disociación de la proteína G en un complejo ΒΨ activado y una subunidad α activada. (B) El complejo (fy
activado se une y abre un canal de K+ en la membrana plasmática de la célula cardíaca. (C) La subunidad
α se inactiva por hidrólisis del GTP unido a ella, se reasocia con el complejo ΒΨ y forma una proteína G
+
inactiva, lo que permite el cierre del canal de K .
Algunas proteínas G regulan canales iónicos
Las proteínas diana de las subunidades de las proteínas G son canales
iónicos o enzimas unidas a la membrana. Hasta el momento se descubrieron
ron unos 20 tipos de proteínas G en los mamíferos.
Cada tipo afecta a diferentes proteínas diana y se activa por distintos
tipos de receptores de superficie. De esta manera, la unión de una molécula de
señalización extracelular a un receptor asociado con una proteína G produce
efectos sobre un subgrupo particular de las posibles proteínas diana, lo que
provoca una
respuesta apropiada para esa señal y ese tipo celular.
En primer lugar vamos a considerar un ejemplo de regulación de canales
iónicos por medio de las proteínas G. En los animales los latidos cardíacos son
controlados por dos grupos de fibras nerviosas: un grupo acelera eI ritmo
cardíaco y el otro lo enlentece. Los nervios que emiten la señal de disminución
del ritmo cardíaco liberan acetilcolina, la que se une a un receptor asociado con
una proteína G ubicado en la superficie de las células del músculo cardíaco.
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Cuando la acetilcolina se une a este receptor se activa una proteína G (G.1),
que se disocia en una subunidad α y un complejo Βψ (fig. 16-19A). En este
ejemplo el complejo Βψ es el componente activo de Ia señalización: se une a la
cara intracelular de un canal de K+ en la membrana plasmática de la célula del
músculo cardíaco y al hacerlo fuerza al canal iónico a mantener una
conformación abierta que permite el flujo de K+ hacia el exterior de la célula (fig.
16-19B). Esto altera las propiedades eléctricas de la célula e inhibe su
actividad. La señal se interrumpe -y los canales de K+ se cierran nuevamente cuando la subunidad α se desactiva hidrolizar al GTP unido a ella y se vuelve
a asociar con el complejo Pypa-l formar nuevamente una proteína G inactiva
(fig.16-19C).
Algunas proteínas G activan enzimas asociadas
con la membrana
Cuando las proteínas G interactúan con canales iónicos producen un
cambio inmediato en el estado y el comportamiento de la célula. Sus
interacciones con enzimas diana tienen consecuencias más complejas que
llevan a la producción de moléculas señalizadoras intracelulares adicionales.
Las enzimas diana más frecuentes de las proteínas G son la adenililciclasa, la
enzima responsable de la producción de AMP cíclico, una pequeña molécula
señalizadora intracelular, y lafosfolipasa C, la enzima responsable de la
producción de inositol trifosfato y diacilglicerol, dos pequeñas moléculas
señalizadoras intracelulares. Estas dos enzimas se activan por distintos tipos
de proteínas G de modo que las células son capaces de acoplar la producción
de las pequeñas moléculas señalizadoras intracelulares con distintas señales
extracelulares. Como ya hemos visto, el acoplamiento puede ser estimulador o
inhibidor. Aquí nos concentraremos en las proteínas G que estimulan la
actividad enzimática. Las pequeñas moléculas señalizadoras intracelulares que
se generan en estas cascadas se denominan mensajeros secundarios (los
"mensajeros primarios" son las señales extracelulares); los mensajeros
secundarios se producen en grandes cantidades cuando se activa una enzima
asociada con la membrana -como la adenililciclasa o la fosfolipasa C - y se
difunden con rapidez para propagar la señal por toda la célula (fig. 16-20).
Fig. 16-20. Las
enzimas activadas
por proteínas G
catalizan la síntesis
de mensajeros
intracelulares
secundarios. Dado
que cada enzima
activada genera
muchas moléculas
mensajeras
secundarias, la señal
se amplifica en gran
medida en este punto
de la vía. La señal se
transmite por la unión
de moléculas
mensajeras que se
unen a las proteínas
diana y a otras
proteínas
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
25
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
señalizadoras de la célula y modifican su actividad.
Obviamente, las distintas moléculas que funcionan como mensajeros
secunadrios producen distintas respuestas celulares. En primer lugar examinaremos las consecuencias de un aumento de la concentración intracelular de
AMP cíclico. Esto nos llevará a uno de los principales tipos de vías de
señalización que parten de la activación de receptores asociados con proteínas
G. Luego explicaremos la acción del inositol trifosfato y del diacilglicerol, que
son moléculas mensajeras secundarias que nos llevarán a otra vía molecular.
La vía del AMP cíclico puede activar enzimas e inducir la transcripción de
genes
Muchas señales extracelulares que actúan a través de receptores
asociados dos con proteínas G afectan la actividad de la adenililciclasa y por
ende alteran la concentración de la molécula mensajera AMP cíclico dentro de
la célula. Lo más frecuente es que la subunidad α de la proteína G activada active a la adenililciclasa y produzca un aumento brusco y espectacular de la
síntesis de AMP cíclico a partir del ATP (que siempre está presente en la c
lula). Esta proteína G se denomina Gs porque estimula a la ciclasa. Para
ayudar a eliminar la señal una segunda enzima, llamada fosfodiesterasa del
AMP cíclico, convierte con rapidez el AMP cíclico en AMP común (fig. 16-21).
Una de las acciones estimulantes de la cafeína consiste en inhibir a
estafosfodie terasa en el sistema nervioso para bloquear la degradación del
AMP cíclio y mantener elevada la concentración de este mensajero secundario.
La fosfodiesterasa del AMP cíclico
está en continua actividad dentro de la
célula. Dado que descompone el AMP
cíclico tan rápidamente, las concentraciones
de este mensajero secundario pueden variar
con rapidez en respuesta a señales
extracelulares, es decir que pueden
aumentar o disminuir hasta diez veces en
cuestión de segundos (fig.16-22). El AMP
cíclico es una molécula soluble en agua de
modo que y puede transportar su señal a
través de toda la célula al trasladarse desde
el sitio de la membrana en el que se
sintetiza para interactuar con otras proteínas
del citosol, el núcleo y otros orgánulos.
Fig. 16-21. El AMP cíclico es sintetizado por la
adenililciclasa y se degrada por acción
de la
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
fosfodiesterasa del AMP cíclico. El AMP cíclico se forma a partir de ATP mediante una reacción de
ciclización que elimina dos grupos fosfato del ATP y une el extremo "libre" del fosfato restante al azúcar
de la molécula de ATP. La reacción de degradación rompe este segundo enlace y forma AMP.
Fig. 16-22. La concentración de AMP cíclico aumenta rápidamente en respuesta a una señal
extracelular. Una célula nerviosa en cultivo responde a la unión del neurotransmisor serotonlna a un
receptor asociado con proteína G sintetizando AMP cíclico. Para controlar la concentración de AMP
cíclico intracelular se inyectó en la célula una proteína fluorescente que cambia su fluorescencia al unirse
al AMP cíclico. El color azul indica un nivel bajo de AMP cíclico, el color amarillo un nivel intermedio y el
color rojo un nivel alto. (A) En la célula en reposo la concentración de AMP cíclico es de alrededor de 5x
10~8 M. (B) Veinte segundos después de agregar serotonina al medio de cultivo la concentración
6
intracelular de AMP cíclico aumentó a más de 10" M, un aumento de más de veinte veces. (Cortesía de
Roger Tsien.)
Muchas respuestas celulares son mediadas por el AMP cíclico y en el
cuadro 16-3 se enumeran algunas de ellas. Como se muestra en el cuadro
mencionado, distintas células diana responden de maneras muy diferentes las
señales extracelulares que modifican las concentraciones de AMP cíclico
dentro de la célula. En muchos tipos de células animales la estimulación de la
producción de AMP cíclico aumenta la velocidad de consumo del combustible
metabólico. Cuando estamos asustados o excitados, por ejemplo, la glándula
suprarrenal libera la hormona adrenalina, que circula por el torrente sanguíneo
y se une a un tipo de receptores asociados con propinas G (receptores
adrenérgicos) presentes en muchos tipos celulares. Las consecuencias varían
entre los diferentes tipos celulares, pero todas las respuestas ayudan a que el
cuerpo se prepare para una acción rápida. En el músculo esquelético, por
ejemplo, la adrenalina desencadena un aumento de la concentración de AMP
cíclico dentro de la célula con la consiguiente degradación del glucógeno (el
polímero que almacena la glucosa). Esto permite que haya mayor cantidad de
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
27
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
glucosa disponible como combustible para la actividad muscular que se
anticipa. La adrenalina también actúa sobre las células adiposas y estimula la
degradación de los triglicéridos (que almacenan grasas) en ácidos grasos, una
forma de combustible celular que puede utilizarse en forma inmediata (véase
cap. 13) y que también puede exportarse a otras células.
El AMP cíclico ejerce sus distintos efectos sobre todo por activación de la
enzima proteinacinasa dependiente del AMP cíclico (PKA). Esta enzima
normalmente se mantiene inactiva en un complejo que forma con otra proteína.
La unión del AMP cíclico produce un cambio en su conformación que libera la
cinasa activa. La PKA activada cataliza la fosforilación de serinas o treoninas
particulares en ciertas proteínas intracelulares y así altera su actividad. En
distintos tipos celulares hay diferentes grupos de proteínas diana que pueden
ser fosforilados, y esto explica por qué los efectos del AMP cíclico varían en las
distintas células diana.
Fig. 16-23. Las señales extracelulares pueden actuar en forma lenta o rápida.
Algunas alteraciones del comportamiento de las células, como el aumento del crecimiento y de la división,
implican cambios en la expresión génica y en la síntesis de nuevas proteínas; estos cambios se producen
en forma relativamente lenta. Otras respuestas -como los cambios en el movimiento, en la secreción o en
el metabolismo- no necesitan la participación de la maquinaria nuclear y por ende se producen con mayor
rapidez; entre otras cosas estos cambios pueden implicar la fosforilación rápida de proteínas diana en el
citoplasma.
Pregunta 16-6
Explique por qué el AMP
cíclico debe degradarse
rápidamente en la célula
para permitir una rápida
señalización.
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
28
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
En algunos casos los efectos de una activación de la cascada del AMP
cíclico son rápidos; en otros estos efectos son lentos (fig. 16-23). En las células
del músculo esquelético, por ejemplo, la PKA activada fosforila enzimas que
participan en el metabolismo del glucógeno y desencadena el mecanismo que
degrada el glucógeno en glucosa. Esta respuesta se produce en segundos. En
el otro extremo, algunas respuestas del AMP cíclico pueden llevar minutos a
horas. Entre las respuestas lentas se encuentran las que implican cambios en
la expresión de los genes, una forma importante de regulación del
comportamiento celular. En algunas células la PKA fosforila proteínas
reguladoras de genes que luego activan la transcripción de genes seleccionados, un proceso que requiere entre minutos y horas. En las células endócrinas
del hipotálamo, por ejemplo, un aumento de la cantidad de AMP cíclico
intracelular estimula la producción y la secreción de una hormona peptídica
llamada somatostatina. El aumento de la concentración de AMP cíclico en las
neuronas, en cambio, controla la producción de proteínas que participan en la
memoria a largo plazo. En la figura 16-24 se muestra la extensa cadena de
transmisión de esta vía desde la membrana plasmática hasta el núcleo.
Ahora nos referiremos a la otra cascada de señalización mediada por
enzimas que parte de los receptores asociados con proteínas G -la vía que
comienza con la activación de la fosfolipasa C, una enzima asociada con la
membrana, y genera los mensajeros secundarios inositol trifosfato y diacil
glicerol-.
La vía del fosfolípido inositol desencadena
un aumento del Ca2+ intracelular
Algunas moléculas de señalización extracelular ejercen sus efectos a
través de un tipo de proteína G que activa a la enzima fosfolipasa C asociada
con la membrana en lugar de activar a la adenililciclasa. En el cuadro 16-4 se
muestran algunos ejemplos.
Una vez activada la fosfolipasa C propaga su señal por medio de la
división de una molécula lipídica que forma parte de la membrana celular. Esta
molécula es un fosfolípido inositol (un fosfolípido que tiene adosado a su
cabeza el azúcar inositol) que se encuentra en cantidades pequeñas en la
parte interna de la bicapa lipídica de la membrana plasmática (véase fig. 1117). Debido a la participación de este fosfolípido, la vía de señalización que
comienza con la activación de la fosfolipasa C se conoce como la vía del
fosfolípido inositol. Esta cascada de señalización se produce en casi todas las
células eucariontes y afecta a una gran cantidad de proteínas diana distintas.
La cascada funciona de la siguiente manera. La fosfolipasa C separa la
cabeza formada por el azúcar y el fosfato del fosfolípido inositol y genera dos
moléculas mensajeras pequeñas -inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y
diacilglicerol (DAG)-. El IP3, un azúcar fosfato hidrófilo, difunde en el citosol, y
el lípido DAG queda embebido en la membrana plasmática. Ambas moléculas
desempeñan un papel clave en la señalización intracelular y más adelante nos
referiremos a ellas.
EL IP3 liberado en el citosol llega finalmente al retículo endoplasmático,
donde se une a los canales de Ca+2 embebidos en la membrana y los abre. El
Ca2+ almacenado en el retículo endoplasmático se precipita hacia el citosol a
través de estos canales abiertos (fig. 16-25) y se produce un aumento brusco
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
29
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
de la concentración citosólica de Ca2+ libre, que en condiciones normales es
muy baja.
Fig. 16-24. Un aumento del AMP cíclico intracelular puede activar la transcripción génica. La unión
de una molécula señalizadora a su receptor asociado con proteína G puede activar la adenililciclasa y
elevar la concentración de AMP cíclico ¡ntracelular. En el citosol el AMP cíclico activa la PKA, que se
traslada al núcleo y fosforila proteínas reguladoras de la expresión génica específicas. Una vez
fosforiladas estas proteínas estimulan la transcripción de un grupo completo de genes diana. Este tipo de
vía de señalización controla muchos procesos celulares, desde la síntesis de hormonas en las células
endocrinas hasta la producción de proteínas relacionadas con la memoria de largo plazo en el cerebro. La
PKA activada también puede fosforilar y por ende regular otras proteínas y enzimas del citosol (no se
muestra en la figura).
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Fig. 16-25. La fosfolipasa C activa dos vías de señalización. Al hidrolizarse un fosfolípido inositol de la
membrana por acción de la fosfolipasa C activada se producen dos moléculas mensajeras intracelulares.
El inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) difunde a través del citosol y desencadena la liberación de Ca2+ del retículo
2+
endoplasmático al unirse a canales de Ca especiales en la membrana del retículo y abrirlos. El
importante gradiente electroquímico de Ca2+ determina que el Ca2+ se precipite hacia el citosol. El
2+
diacilglicerol queda dentro de la membrana plasmática y, junto con el Ca , ayuda a activar la enzima
proteincinasa C (PKC), que se recluta desde el citosol hacia la cara interna de la membrana plasmática.
La PKC fosforila sus propias proteínas diana intracelulares y de esta manera se propaga la señal.
El DAG, junto con el Ca2+, ayuda a reclutar y activar una proteincinasa,
que se transloca desde el citosol hacia la membrana plasmática. Esta enzima
se denomina proteincinasa C (PKC) porque también debe unirse al Ca2+ para
activarse (véase fig.16-25). Una vez activada la PKC fosforila un grupo de
proteínas intracelulares que varía de acuerdo con el tipo celular. I La PKC
funciona con el mismo principio que la PKA, aunque la mayor parte de sus
proteínas diana son diferentes.
Una señal de Ca2+ desencadena muchos procesos biológicos
El papel del Ca2+ como mensajero intracelular es tan importante y amplio
que merece que nos detengamos a considerar sus funciones en forma más
general. Existen muchas señales que producen un aumento de la concentración de Ca2+ libre en el citosol, además de las que actúan a través de los receptores asociados con proteínas G. Cuando el espermatozoide fecunda el
óvulo, por ejemplo, los canales de Ca2+ se abren y el aumento de la
concentración citosólica de Ca2+ da lugar al comienzo del desarrollo
embrionario (fig. 16-26); en las células del músculo esquelético, una señal
proveniente de un nervio produce un aumento de la concentración de Ca2+ en
el citosol que i inicia la contracción; por último en muchas células secretoras,
incluidas las células nerviosas, el Ca2+ inicia la secreción. El Ca2+ estimula
todas estas respuestas al unirse a proteínas sensibles a él e influir sobre su
actividad.
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
La concentración de Ca2+ libre en el citosol de una célula no estimulada
es extremadamente baja (10-7 M) comparada con su concentración en el liquido extracelular y en el retículo endoplasmático. Estas diferencias se
mantienen gracias a la acción de las bombas de membrana que expulsan al
Ca2+ citosol -hacia el retículo endoplasmático o a través de la membrana
plasmática hacia afuera de la célula-. Como resultado de ello, existe un
marcado gradiente electroquímico de Ca2+ a través del retículo endoplasmático
y a través de la membrana plasmática (tema que se analiza en el capítulo 12).
Cuando una señal abre en forma transitoria los canales de Ca2+ una de estas
membranas el Ca2+ se precipita hacia el citosol a favor del gradiente
electroquímico y se desencadenan cambios en las proteínas sensibles al Ca2+
citosólico.
Fig. 16-26. La fecundación de un óvulo por un espermatozoide provoca un aumento de Ca2+
citosólico del óvulo. En este óvulo de estrella de mar se inyectó colorante fluorescente sensible al Ca2+
antes de la fecundación. Al penetrar el espermatozoide se observa una ola de Ca2+ citosólico (rojo) liberado del retículo endoplasmático- que recorre el óvulo desde el sitio de entrada del espermatozoide
(flecha). Esta ola de Ca2+ provoca un cambio en la superficie del óvulo, que evita la entrada de otro
espermatozoide, e inicia el desarrollo embrionario. (Cortesía de Stephen A. Stricker.)
Los efectos del Ca2+ en el citosol son muy indirectos; se trata de efectos
inmediatos por su interacción con diversas proteínas transductoras, conocidas
en forma colectiva como proteínas de unión al Ca2+. La más conocida de estas
proteínas es la calmodulina, una proteína sensible al ion. Se observó la
presencia de calmodulina en el citosol de todas las células eucariontes
estudiadas, incluidas las células vegetales, los hongos y los protozoos. Cuando
la calmodulina se une al Ca2+ sufre un cambio en su conformación que le
permite envolver un amplio rango de proteínas diana de la célula y alterar
suactividad (fig.16-27). Las proteincinasas dependientes del Ca2+ y la
calmodulina (cinasas CaM) constituyen un tipo particularmente importante de
dianas de la calmodulina. Cuando estas cinasas se activan al unirse al
complejo calmodulina-Ca2+ fosforilan determinadas proteínas y así influyen
sobre otros procesos celulares. En el cerebro de los mamíferos, por ejemplo,
abunda una cinasa CaM específica de las neuronas en las sinapsis que se cree
que desempeña un papel en el aprendizaje y la memoria. Según parece,
algunos recuerdos dependen de esta cinasa CaM y de los pulsos de las
señales de Ca2+ que se producen durante la actividad nerviosa: los ratones
mutantes que carecen de esta cinasa incapaces de recordar la ubicación de los
objetos.
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Pregunta 16-7
¿Sabe usted por qué
las células desarrollaron
depósitos de Ca2+
en su interior para la
señalización a pesar
de la abundancia del
Ca2+ extracelular?
Las cascadas de señalización intracelular
Pueden alcanzar una velocidad, una sensibilidad
y una adaptabilidad sorprendentes:
una mirada a los fotorreceptores del ojo
La descripción de los pasos de las cascadas de señalización asociadas
con receptores unidos a proteínas G lleva mucho tiempo pero su ejecución se
produce en cuestión de segundos. Consideremos la rapidez con la que una
emoción puede acelerar los latidos del corazón (por acción de la adrenalina
que
estimula
los
receptores asociados
a proteínas G en las
células deI músculo
cardíaco) o la rapidez
con la que el olor a
comida provoca la
salvación (a través de
los
receptores
olfativos
asociados
con
proteínas
G
ubicados en la
Fig. 16-27. Los estudios de
difracción de rayos X y de
resonancia
magnética
revelan la estructura de la Ca2+/calmodulina. (A) La molécula de calmodulina tiene forma de
mancuerna, con dos extremos globulares conectados entre sí por hélice a flexible. Cada extremo posee
dos dominios de unión al Ca2+. (B) Representación simplificada de la estructura, que muestra los cambios
de conformación de la Ca2+/calmodulina al unirse a una proteína diana. Nótese que la hélice a se ha
doblado sobre sí misma y rodea a la proteína diana. (A, basada en datos de cristalografía de rayos X de
Y. S. Babu y col., A/ature 315:37-40, 1985. © Macmillan Magazines Ltd.; B, basada en datos
cristalográficos de rayos X de W. E. Meador, A. R. Meansy F. A. Quiocho, Science 257:1251-1255, 1992,
y en datos de resonancia magnética de M. Ikura y col., Science 256:632-638, 1992.© AAAS.)
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Fig. 16-28. Las células fotorreceptoras de tipo bastón de la
retina son exquisitamente sensibles a la luz. Dibujo de un
fotorreceptor de tipo bastón. Las moléculas de rodopsina que
absorben la luz están inmersas en una gran cantidad de
vesículas de membrana {discos) dentro del segmento externo de
la célula. En el otro extremo de la célula se libera un
neurotransmisor que controla los impulsos de las células
nerviosas de la retina que transmiten la señal hacia el cerebro.
Cuando la luz estimula los bastones las moléculas de rodopsina
de los discos emiten una señal, a través del citosol que se dirige
+
a los canales de Na de la membrana plasmática del segmento
+
externo. En respuesta a esta señal los canales de Na se cierran
y se produce un cambio en el potencial de membrana de la
célula bastón. A través de mecanismos similares a los que
controlan la liberación de neurotransmisores en las neuronas
comunes los cambios en el potencial de membrana alteran la
velocidad de liberación del neurotransmisor en la región
sináptica de la célula. (Adaptada de T. L. Leutz, Cell Fine
Structure. Philadelphia: Saunders, 1971.)
nariz y los receptores de actilcolina asociados
con proteínas G de las células salivares, que
estimulan la secreción). Una de las respuestas
más rápidas mediadas por receptores asociados
con proteínas G es |a respuesta del ojo a la luz
brillante: las células fotorreceptoras de la retina
(los conos) producen una respuesta eléctrica a
un destello repentino de luz en tan solo 20
milisegundos.
Esta velocidad se alcanza a pesar de que
la señal se transmite en varios pasos a través de
una cascada de señalización intracelular. Sin
embargo los fotorreceptores también ilustran las
ventajas de las cascadas de señalización: estas
cascadas
permiten
una
amplificación
espectacular de la señal recibida y posibilitan
que las células se adapten y sean capaces de
detectar señales de intensidades muy variables.
En el caso de los bastones fotorreceptores del
ojo se han estudiado más a fondo los detalles
cuantitativos (fig. 16-28). En estas células, la luz
es captada por la rodopsina, un receptor de luz
asociado con una proteína G. Al activarse por la
luz la rodopsina activa a su vez a una proteína G llamada transducina. La
subunidad α de transducina activada inicia una cascada de señalización
intracelular que produce el cierre de los canales de Na+ de la membrana
plasmática de j célula fotorreceptora. Esto provoca un cambio de voltaje a
través de la r brana celular, y como consecuencia de ello se envía un impulso
nervio cerebro.
La señal se amplifica varias veces al transmitirse por esta vía (fig. 16
29). Cuando la iluminación es débil (como en el caso de una noche sin luna), la
amplificación es enorme y apenas una docena de fotones absorbidos en toda la
retina alcanzan para producir una señal perceptible que pueda transmitirse al
cerebro. A plena luz del sol, cuando los fotones inundan cada célula
fotorreceptora a una velocidad de miles de millones por segundo, la cascada de
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
señalización se adapta y la amplificación disminuye más de 10 000 veces de
modo que las células fotorreceptoras no se sobrecargan y pueden registrar un
aumento o una disminución de la luz intensa. La adaptación depende de una
retroalimentación negativa: una respuesta intensa en la célula fotorreceptora
genera una señal intracelular (un cambio en la concentración de Ca2+) que
inhibe a las enzimas responsables de amplificar la señal.
La adaptación también ocurre en vías de señalización que responden a
señales químicas; una vez más, permite que la célula capte los cambios de
intensidad de la señal en un amplio rango de niveles de estimulación. En otras
palabras, la adaptación permite que la célula responda a mensajes que son
como "susurros" y a mensajes que son como "gritos".
Además de la visión, el gusto y el olfato también dependen de
receptores asociados con proteínas G. Es probable que este mecanismo de
recepción de señales, surgido en los comienzos de la evolución de los
eucariontes, se haya originado en la necesidad básica y universal de las
células de percibir su entorno y responder a él. Obviamente los receptores
asociados con proteínas G no son los únicos
receptores que activan las cascadas de
Fig. 16-29. La cascada de señalización inducida por la luz en
los fotorreceptores de tipo bastón produce una gran
amplificación de la señal lumínica. Cuando los bastones
fotorreceptores están adaptados a la luz tenue, la amplificación
de la señal es enorme. La vía de señalización intracelular a partir
de la proteína G transducina utiliza componentes distintos de los
que hemos descrito. La cascada funciona de la siguiente
manera. En ausencia de señal lumínica la célula fotorreceptora
produce la molécula mensajera GMP cíclico en forma continua.
Esta molécula se une a los canales de Na+ de la membrana
plasmática celular y los mantiene abiertos. Al activarse la
rodopsina por acción de la luz se forman subunidades a de
transducina activadas. Esto a su vez activa la enzima
fosfodiesterasa del GMP cíclico, que degrada a este último a
GMP. La disminución brusca de la concentración intracelular de
GMP cíclico determina la disociación del GMP cíclico asociado
con los canales de Na+, que se cierran. Las flechas rojas indican
los pasos que sigue la amplificación.
señalización intracelular y a continuación nos
ocuparemos de otra clase de receptores de
membrana que desempeñan un papel clave en
el control del número de células, de la
diferenciación celular y del movimiento celular
en los animales pluricelulares.
Receptores asociados con enzimas
Al igual que los receptores asociados con proteínas G, los que se
asocian con enzimas son proteínas transmembrana que presentan sus
dominios de unión al ligando en la superficie externa de la membrana
plasmática. Sin embargo, en lugar de asociarse con una proteína G el dominio
citoplasmático del receptor actúa como una enzima -o forma un complejo con
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
otra proteína que actúa como una enzima-. Los receptores asociados con
enzimas (véase fig. 16-14C) se conocieron por su papel en las respuestas a
las proteínas de señalización extracelular que regulan el crecimiento, la
proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las células en los tejidos
animales (véanse algunos ejemplos en el cuadro 16-1, pág. 537). La mayor
parte de estas proteínas señalizadoras funcionan como mediadores locales y
pueden actuar en concentraciones muy bajas (alrededor de 109 a 10-11 M). Las
respuestas a ellas son lentas (del orden de horas) y requieren muchos pasos
de transducción intracelular que llevan a cambios en la expresión de los genes.
Los
receptores
asociados
con
enzimas
también
median
reconfiguraciones rápidas y directas del citoesqueleto y controlan el modo en
que la célula mueve y cambia de forma. A menudo en estas alteraciones de la
arquitectura celular las señales extracelulares no son proteínas señalizadotas
lbres sino que están unidas a las superficies sobre las que se desplaza la
célula. Las alteraciones del crecimiento, la proliferación, la diferenciación la
supervivencia y la migración celular constituyen la base del cáncer
normalidades de la señalización a través de receptores asociados con enzimas
desempeñan un papel importante en la iniciación de esta enfermedad.
El mayor grupo de receptores asociados con enzimas está compuesto
por los receptores cuyo dominio citoplasmático funciona como una
proteincinasa de tirosina, que fosforila las cadenas laterales de tirosina en
proteínas intracelulares seleccionadas. Estos receptores se denominan
receptores tirosincinasa y a ellos nos referiremos a continuación.
Pregunta 16-8
Una característica importante
de cualquier cascada de
señalización es su capacidad
para desactivarse. Conlideremos
la cascada de la figura 16-29.
¿Donde serían necesarios los
interruptores? ¿Cuáles cree
usted que son los mas
importantes?
Los receptores tirosinacinasa activados generan la formación de un
complejo de proteínas de señalización intracelular
El receptor asociado con enzimas funciona como transductor de señales
de la siguiente manera: al unirse una molécula señalizadora a su dominio
extracelular el receptor inicia la actividad enzimática de su dominio intracelular
(o activa una enzima asociada). A diferencia de los receptores asociados con
proteínas G de siete segmentos, los que se asocian con enzimas por lo general
tienen un solo segmento transmembrana que se cree que atraviesa la bicapa
lipídica en forma de hélice α simple. Según parece, no hay manera de
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
transmitir un cambio de conformación a través de una hélice α simple de modo
que los receptores asociados con enzimas deben tener una estrategia distinta
para la transducción de la señal extracelular. En muchos casos la unión de la
molécula señalizadora determina que dos moléculas receptoras se aproximen
entre sí en la membrana y formen un dímero. El contacto entre las colas
intracelulares de los dos receptores adyacentes activa su función de cinasa y
como resultado una fosforila a la otra. En el caso de los receptores
tirosincinasa la fosforilación se produce sobre tirosinas específicas ubicadas en
las colas citosólicas del receptores.
Esta fosforilación provoca el ensamblaje de un elaborado complejo de
señalización intracelular sobre la cola del receptor. Las tirosinas fosforiladas
actúan como sitios de unión para una variedad de proteínas señalizadoras
intracelulares -tal vez unas 10 o 20 moléculas diferentes- que a su vez pueden
activarse al unirse (fig. 16-30). Este complejo de proteínas transmite su señal a
través de varias vías en forma simultánea a muchos destinos dentro de la
célula y así activa y coordina los numerosos cambios bioquímicos necesarios
para desencadenar una respuesta compleja, como la proliferación celular. Para
finalizar con la activación del receptor la célula contiene tirosinfosfatasas que
eliminan los fosfatos que se habían agregado en respuesta a la señal
extracelular. En algunos casos los receptores activados se eliminan en forma
más brusca: son arrastrados hacia el interior de la célula por endocitosis y
luego son destruidos por digestión en los lisosomas.
Si bien los distintos receptores tirosincinasa recluían distintos grupos de
proteínas de señalización intracelular y producen distintos efectos, hay cierto
tipo de componentes que se utiliza en forma más general. Estos componentes
incluyen, por ejemplo, una fosfolipasa que funciona del mismo modo que la
fosfolipasa C para activar la vía de señalización del fosfolípido inositol (véase
fig. 16-25). Los receptores tirosincinasa también pueden activar una importante
enzima señalizadora llamada fosfatidil inositol 3 cinasa (PI3-cinasa), que
fosforila fosfolípidos inositol de la membrana plasmática. Estos se convierten
en sitios de acoplamiento para otras proteínas de señalización intracelular. Una
de estas proteínas señalizadoras es la proteincinasa B (PKB), que fosforila
serinas y treoninas en proteínas diana y es especialmente importante para la
supervivencia y el crecimiento de las células señalizadoras.
Fig. 16-30. La activación de un receptor tirosincinasa estimula la formación de un complejo de
señalización intracelular. La unión de una molécula señalizadora al dominio extracelular de un receptor
tirosincinasa produce la asociación de dos moléculas receptoras en un dímero. La molécula señalizadora
que se muestra en la figura es un dímero y por ende puede entrecruzar dos moléculas receptoras. En
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
otros casos la unión de la molécula señalizadora produce un cambio de conformación en las moléculas
receptoras y las dimeriza. La formación del dímero determina que los dominios con actividad cinasa de las
colas intracelulares de los receptores entren en contacto mutuo; esto activa las cinasas y les permite
fosforilarse una a otra en varias cadenas laterales de tirosina. Cada tirosina fosforilada sirve como sitio
específico de unión para una proteína de señalización ¡ntracelular distinta, que luego transmite la señal al
interior de la célula.
Sin embargo, la principal vía de señalización desde el receptor
tirosincinasa hasta el núcleo sigue otro camino. Esta vía ha llegado a ser muy
conocida por razones siniestras: las mutaciones que activan esta cascada de
señalización -y por ende una división celular inadecuada- contribuyen a la
iniciación de muchos tipos de cáncer. Concluiremos nuestro análisis de los
receptores tirosincinasas con una descripción de la vía que va desde el
receptor hasta el núcleo.
Los receptores tirosincinasa activan a la proteína Ras, una proteína de
unión al GTP
Como ya explicamos, los receptores tirosincinasa activados reclutan
muchos tipos de proteínas de señalización intracelular. Algunas de estas
proteínas funcionan solo como adaptadores físicos; ayudan a construir un gran
complejo señalizador mediante la unión del receptor a otras proteínas, las que
a su vez pueden unirse y activar a otras que continúan la transmisión del
mensaje. Uno de los factores clave en estos complejos de señalización
acoplados a un adaptador es Ras, una proteína pequeña unida por medio de
una cola lipídica a la cara citoplasmática de la membrana plasmática (fig. 1631). Casi todos los receptores tirosincinasa activan a Ras, desde los receptores
del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) que median de la
proliferación celular en la cicatrización de las heridas hasta los receptores del
factor de crecimiento nervioso (NGF) que evitan la muerte de ciertas neuronas
durante el desarrollo del sistema nervioso.
La proteína Ras es miembro de una gran familia de proteínas pequeñas
de unión al GTP que poseen una sola subunidad y que se denominan proteínas
de unión al GTP monoméricas para distinguirlas de las proteínas G triméricas
que ya mencionamos en este capítulo. La proteína Ras, que es similar a la
subunidad α de una proteína G y actúa del mismo modo (como ruptor
molecular), varía entre dos conformaciones distintas -es activa cuando está
unida al GTP e inactiva cuando está unida al GDP (véase 16-15B)-. La
interacción con una proteína activadora estimula el cambio del GDP por GTP y
activa a Ras. Después de un corto lapso Ras se desactiva nuevamente por
hidrolización del GTP a GDP.
En su estado activo Ras promueve la activación de una cascada de fosforilación en la que una serie de proteincinasas se fosforilan y se activan entre
sí en secuencia, como un juego de dominó intracelular (fig. 16-32).
Este sistema de transmisión de información, que transporta la señal
desde la membrana plasmática hacia el núcleo, se denomina cascada de MAP
cinasa, en honor a la cinasa final de la cadena MAP-cinasa (proteincinasa
activada por mitógeno). Esta cascada comienza cuando la proteína Ras activa
a una MAP-cinasa-cinasa-cinasa, que a su vez activa a la enzima MAP -cinasacinasa. Esta enzima fosforila y activa a la MAP-cinasa. Al final de la cascada de
señalización la MAP-cinasa fosforila serinas y treoninas en ciertas proteínas
reguladoras de genes, lo que altera su capacidad para controlar la transcripción
de los genes y produce un cambio en el patrón expresión génica. Este cambio
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
puede estimular la proliferación celular, promover la supervivencia de la célula
o inducir su diferenciación: el resultado preciso dependerá de qué otros genes
estén activos en la célula y de
Fig. 16-31. Los receptores tirosincinasa activan a Ras. Una proteína adaptadora se liga a una
fosfotirosina particular en el receptor activado (para simplificar el esquema se omitieron las otras proteínas
señalizadoras que se muestran unidas al receptor en la figura 16-30). La proteína adaptadora recluta y
estimula a una proteína cómplice que activa a Ras. Esta proteína a su vez estimula el intercambio de
GDP por GTP en Ras. Luego la proteína Ras activada estimula los pasos posteriores de la vía de
señalización, uno de los cuales se muestra en la figura 16-32. Nótese que la proteína Ras contiene un
grupo lipídico unido por enlace covalente (en rojo) que ayuda a anclar a la proteína a la membrana
plasmática.
Fig. 16-32. Ras activa una
cascada de fosforilación
MAP-cinasa. La proteína Ras
activada por el proceso que se
muestra en la figura 16-31
desencadena una cascada de
fosforilación
de
tres
proteincinasas que transmiten
y distribuyen la señal. La
cinasa final de la cascada,
MAP-cinasa, fosforila diversas
proteínas
diana
ubicadas
corriente abajo. Entre la
proteínas diana figuran otras
proteincinasas y, lo que es
más importante aún, proteínas
reguladoras que controlan la
expresión génica. Los cambios
en la expresión génica y en la
actividad de las proteínas
producen
modificaciones
complejas en comportamientos
celulares como la proliferación
y la diferenciación (que son
resultado de la vía de
señalización de Ras/MAP-cinasa).
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
39
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Pregunta 16-9
¿Cree usted que los receptores
asociados con proteínas G y
los receptores tirosincinasas
se activarían si la célula se
expusiera a anticuerpos que
se unieran a las proteínas
respectivas? [Pista: repase en
el panel 4-6 (pp. 164-165),
las propiedades de las moléculas
de anticuerpos.]
qué otras señales reciba ésta. En la sección Biología experimental (pp. 561563) se explica el modo en que los investigadores logran descifrar estas
complejas cascadas de señalización.
La importancia de Ras se demostró de diversas maneras. Por ejemplo si
se inhibe esta proteína por medio de una inyección intracelular de anticuerpos
cuerpos inactivadores de Ras, la célula dejará de responder a algunas de las
señales intracelulares que normalmente reconoce. Por el contrario, si Ras está
en constante actividad la célula actuará como si estuviera siendo bombardeada
en forma continua por señales extracelulares que estimulan la proliferación
(mitógenos). Antes de ser descubierta en las células normales se halló esta
proteína en células cancerosas humanas, en las que una mutación del gen
correspondiente producía una forma hiperactiva de Ras. Esta proteína Ras
mutante ayuda a estimular la división celular incluso en ausencia de mitógenos.
La proliferación descontrolada resultante contribuye al desarrollo del cáncer.
Cerca del 30% de los cánceres humanos contienen este tipo de mutaciones activadoras en los genes ras y muchos otros tipos de cáncer presentan
mutaciones en genes cuyos productos pertenecen a la misma vía de
señalización que Ras. En la búsqueda de oncogenes promotores del cáncer se
logró identificar muchos de los genes que codifican estas proteínas de
señalización intracelular y a ellos nos referiremos en el capítulo 21. Las
versiones normales de los genes -que codifican las proteínas señalizadoras
esencia para el correcto funcionamiento de la célula- se conocen como protooncogenes, porque son capaces de convertirse en oncogenes por mutación.
El cáncer es una enfermedad en la que las células del cuerpo se comportan de manera egoísta y antisocial porque destruyen la armonía del
organismo pluricelular al proliferar cuando no deberían hacerlo e invadir tejidos
en los que no deberían penetrar. Las alteraciones moleculares responsables de
esta conducta descontrolada se explican con mayor detalle en el capítulo 2,
pero nos parece apropiado mencionar aquí que en el cáncer la existencia
frecuente de mutaciones en genes que codifican componentes de señalización
celular refleja una realidad familiar: el mantenimiento del orden en una
comunidad compleja e integrada depende sobre todo de i buena comunicación.
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
40
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Biología experimental: dilucidación de las vías de señalización
de la célula
No es posible dilucidar las vías de señalización intracelulares en único
experimento. En lugar de ello los investigadores descifran pieza por pieza los
eslabones de la cadena -y su contrición a la respuesta de la célula a una señal
extracelular como la hormona insulina-. Este proceso implica descomponer las
grandes preguntas acerca de la forma en que responde una célula a la señal
en preguntas más pequeñas y más fáciles de manejar: ¿Qué proteína es el
receptor de insulina? ¿Qué proteínas intracelulares se activan en presencia de
la insulina? ¿Con qué proteínas interactúan estas proteínas activadas? ¿Cómo
activa una proteína a las otras? Aquí nos referiremos a los tipos de
experimentos que dan respuestas a estos misterios.
Fosforilación estimulada
Cuando las células se exponen a una molécula de señalización extracelular,
uno de los resultados es la fosforilación de numerosas proteínas. Algunas de
ellas serán las proteínas de señalización intracelular responsables de propagar
el mensaje por toda la célula; otras serán las proteínas diana responsables de
Ia respuesta celular. Para determinar cuáles son las moléculas activadas por
fosforilación los investigadores abren la célula la fuerza, separan las proteínas
según su tamaño sobre un geI (como se explica en el capítulo 4, paneles 4-3 a
4-5) y luego detectan las proteínas fosforiladas por medio de anticuerpos.
Otra forma común de visualizar proteínas recién fosforiladas consiste en
marcar a las células con una versión radiactiva del ATP cuando se las expone
a una molécula de señalización extracelular. Las proteincinasas activadas por
la señal transfieren el fosfato radiactivo del ATP marcado a sus sustratos proteicos. Luego se vuelven a separar las proteínas celulares sobre un gel pero
esta vez se expone el gel a una película de rayos X para detectar las proteínas
marcadas.
Encuentros cercanos
Una vez identificadas las proteínas activadas se puede determinar cuáles son
las proteínas que interactúan con ellas. Para identificar las proteínas
interactuantes los científicos a menudo utilizan la coinmunoprecipitación. En
esta técnica se utilizan anticuerpos que se adhieren a una proteína específica y
la arrastran fuera de la solución y hacia la base del tubo de ensayo (según se
explica en el capítulo 4, panel 4-6). Obviamente, también arrastrarán de este
modo a las proteínas que estén unidas a la primera. Con este método los
investigadores pueden identificar las proteínas que interactúan cuando una
molécula señalizadora estimula a la célula.
Una vez que ha determinado que dos proteínas se asocian entre sí el
experimentador puede precisar qué partes de las proteínas son necesarias
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
41
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
para la interacción. Esto a menudo implica el uso de tecnología de DNA
recombinante para construir un conjunto de proteínas mutantes, cada una de
las cuales difiere levemente de la proteína normal. Para determinar con qué
tirosina fosforilada del receptor tirosincinasa se une una proteína señalizadora
intracelular determinada se utiliza una serie de receptores mutantes, cada uno
de los cuales carece de una tirosina diferente de su dominio citoplasmático (fig.
16-33). De este modo se pueden determinar las tirosinas específicas
necesarias para la unión de la proteína. De la misma manera, se puede
determinar si el receptor necesita este sitio de acoplamiento de tirosina para
transmitir una señal a la célula.
Obstrucción de la vía
Por último se trata de determinar la importancia de una proteína particular en el
proceso de señalización. La primera prueba consiste en introducir en la célula
un gen que codifique una forma de la proteína constantemente activa, por
medio de tecnología de DNA recombinante, para comprobar si esto simula el
efecto de la señal extracelular. Tomemos como ejemplo el caso de Ras. La
forma de Ras relacionada con el cáncer humano no está constantemente activa
porque perdió la capacidad de hidrolizar el GTP que la mantiene en estado de
actividad. Esta forma de Ras continuamente activa puede estimular la proliferación de algunas células incluso en ausencia de mitógenos, y así contribuye al
cáncer (fig. 16-34).
La última prueba que permite determinar la importancia de una proteína
intracelular en la vía de señalización consiste en inactivar a la proteína o a su
gen y comprobar si esto afecta la vía de señalización o no. En el caso de Ras,
por ejemplo, se puede introducir en las células una forma mutante de Ras
"negativa dominante". Esta forma defectuosa de Ras se une muy
estrechamente al GDP y por ende no puede activarse. Dado que aun puede
unirse a otros componentes señalizadores de la cadena, obstruye la vía e
impide que las copias normales de Ras realicen su tarea. Estas células no
proliferan en respuesta a las señales de estimulación extracelular, lo que indica
la importancia de las señales de ras normal en la respuesta proliferativa.
Ordenamiento de la vía
Se necesitan décadas para descifrar la mayoría de las vías de señalización.
Aunque la insulina se aisló por primera vez del páncreas del perro a comienzos
de la década de 1920, todavía no se comprende del todo la cadena molecular
de eventos que vinculan la unión de la insulina a su receptor con la activación
de las proteínas transportadoras que se relacionan con la glucosa.
Una estrategia poderosa que utilizan los científicos para identificar las proteínas
que participan en la señalización celular consiste en estudiar una gran cantidad
de animales -por lo general decenas de miles de moscas de la fruta o
nematodos tratados con un mutágeno-. Buscan mutantes en los que no
funciona bien una vía de señalización. Las moscas y los nema-todos son útiles
porque se reproducen con rapidez y pueden mantenerse grandes cantidades
en el laboratorio. Si se examina un número suficiente de animales mutantes se
pueden identificar muchos de los genes que codifican las proteínas que
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
42
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Fig.
16-33.
Las
proteínas mutantes
pueden ayudar a
determinar
con
exactitud el sitio en
el que se une una
molécula
de
señalización
intracelular.
Como
se
muestra en la figura
16-30, al unirse a la
molécula señalizadora
dos
receptores
tirosincinasa se unen
entre sí y cada uno
fosforila
tirosinas
específicas en la cola
citoplasmática del otro.
Estas
tirosinas
fosforiladas
atraen
distintas moléculas de
señalización
intracelular, que luego
se activan y transmiten
la
señal.
Para
determinar cuál es la
tirosina que se une a
una
molécula
de
señalización
intracelular específica se construye una serie de receptores mutantes. En los mutantes que se muestran
se reemplazaron las tirosinas simples (Y1 o Y3) por alanina. Como resultado los receptores mutantes no
se unen a una de las proteínas de señalización intracelular. Luego se puede determinar el efecto sobre la
respuesta de la < célula a la señal. Es importante que el receptor mutante sea evaluado en una célulaj
que no tenga sus propios receptores normales para la molécula señalizadora.
participan en una cascada de señalización, incluidos los receptores, las
proteincinasas, las proteínas reguladoras de los genes y demás.
Estos escaneos genéticos también permiten develar el orden en que
actúan las proteínas intracelulares en la vía de señalización. Imaginemos que
un escaneo genético revela dos proteínas nuevas (X e Y) en la vía de
señalización de Ras (fig. 16-35A). Si la inserción de un gen que codifica una
versión continuamente activa de Ras "rescata" la vía de señalización en las
células en las que una proteína X defectuosa bloqueaba Ia vía Ras debe de
actuar corriente abajo de X en la cascada de señalización (fig. 16-35B). Si ras
actuara corriente arriba de la proteína Y, una forma de Ras con actividad
constante no sería capaz de transmitir una señal más allá de la obstrucción
causada por la proteína Y defectuosa (fig. 16-35C).
Utilizadas en conjunto estas técnicas bioquímicas y genéricas permiten
descifrar incluso las vías de señalización intracelular más complejas.
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
43
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Fig. 16-34. Una forma constitutivamente activa de Ras transmite una señal incluso en ausencia de
una molécula de señalización extracelular. Como se muestra en la figura 16-31, la proteína Ras normal
se activa en respuesta a ciertas señales extracelulares. La forma hiperactiva de Ras que se muestra aquí
perdió su capacidad de hidrolizar el GTP. Por ende, no puede detener su actividad y como resultado de
ello permanece en actividad constante.
Fig. 16-35. El análisis
genético revela el
orden en el que
actúan las proteínas
de señalización
intracelular en una
vía. Una mutación \ en
cualquiera de sus
componentes puede
inactivar una vía de
señalización. Aquí
mostramos cómo una
mutación en la
proteína X (B) o en la
proteína Y (C) puede
anular una vía de
señalización Ras (A).
Si se agrega una forma
constitutivamente
activa de Ras a estas
células se puede
descifrar el lugar de la
vía en el que se
encuentran las
proteínas mutantes.
Si se agrega Ras de
actividad continua a
una célula con una
mutación en X se
restablece la actividad
de la vía y esto permite
la transmisión de la
señal incluso en
ausencia de una
molécula de
señalización
extracelular (B).
Una proteína Ras hiperactiva puede rescatar estas células porque se encuentra corriente abajo de la
proteína X mutante que obstruye la vía. El agregado de una proteína Ras de actividad continua a las
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
44
Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
células con una mutación en la proteína Y no produce ningún efecto porque Ras está ubicada corriente
arriba del bloqueo (C).
Algunos receptores asociados con enzimas activan
una vía rápida hacia el núcleo
No todos los receptores asociados con enzimas desencadenan
cascadas de señalización complejas que requieren la cooperación de una
secuencia de proteincinasas para llevar un mensaje al núcleo. Algunos
receptores utilizan una vía más directa para controlar la expresión de los
genes.
Algunas hormonas y muchos mediadores locales llamados atocinas se
unen a receptores que pueden activar proteínas reguladoras de genes que se
mantienen en estado latente en la membrana plasmática. Una vez activadas
estas proteínas reguladoras se dirigen hacia el núcleo, en donde estimulan la
transcripción de genes específicos. Esta vía de señalización directa es la que
utilizan, por ejemplo, los interferones, que son citocinas que instruyen a las
células para que produzcan proteínas que las tornarán más resistentes a las
infecciones virales. A diferencia de los receptores tirosincinasas que estimulan
cascadas de señalización elaboradas, los receptores de citocinas no tienen
actividad enzimática intrínseca. En lugar de ello se asocian con tirosincinasas
citoplasmáticas llamadas JAK que se activan cuando se une una citocina a su
receptor. Una vez activadas las JAK fosforilan y activan proteínas
citoplasmáticas reguladoras de genes llamadas STAT, que luego migran hacia
el núcleo, en donde estimulan la transcripción de genes diana específicos (fig.
16-36).
Los distintos receptores de citocinas evocan distintas respuestas celulares al activar a distintas STAT. Al igual que toda vía activada por fosforilación,
la señal de citocina se desactiva por la acción de fosfatasas que eliminan los
grupos fosfato de las proteínas de señalización activadas.
Otra clase de receptores asociados con enzimas que se parecen a los
receptores tirosincinasas utilizan una vía de señalización todavía más directa.
Se trata de receptores serin/treonincinasas que fosforilan y activa en forma
directa proteínas citoplasmáticas reguladoras de genes (llamadas SMAD) al ser
estimulados por una molécula de señalización extracelular (fig. 16-37). Las
hormonas y los mediadores locales que activan a estos receptores pertenecen
a la superfamilia TGF-Β de proteínas extracelulares que desempeñan un papel
esencial en el desarrollo animal.
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Fig. 16-36. Los receptores de citocinas están asociados con tirosincinasas
citoplasmáticas. La unión de las citocinas a sus receptores produce la fosforilación cruzada de
las tirosincinasas asociadas (llamadas Janus cinasas o JAK) que se activan entre sí. Las
cinasas activadas fosforilan a las proteínas receptoras de la tirosinas. Las proteínas
reguladoras de la expresión génica (llamadas STAT, sigla que corresponde a la expresión
transductoras de señales y activadoras de la transcripción) presentes en el citosol se unen a
las fosfotirosinas del receptor y las JAK también fosforilan y activan a estas proteínas. Luego
las STAT se disocian de las proteínas receptoras, se dimerizan y migran hacia el núcleo, en
donde activan la transcripción de genes diana específicos.
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
Fig. 16-37. Los receptores TGF-β activan proteínas reguladoras de los genes
directamente en la membrana plasmática.
Estos receptores serin/treonincinasas se autofosforilan y luego recluían y activan
proteínas citoplasmáticas reguladoras de la expresión génica (llamadas SMAD, por las
proteínas relacionadas Sma de los nematodos y Mad de las moscas). Luego las proteínas
SMAD se disocian de los receptores y se unen a otras proteínas SMAD, después de lo cual los
complejos formados migran hacia el núcleo, en donde estimulan la transcripción de genes
diana específicos. TGF-β significa factor de crecimiento de transformación β.
Las redes de proteincinasas integran información
que controla comportamientos complejos de la célula
En este capítulo hemos descrito varias vías importantes para la transmisión de una señal desde la superficie celular hacia el interior de la célula. En
la figura 16-38 se comparan cuatro de estas vías: las vías desde los receptores
asociados con proteínas G a través de la adenililciclasa y a través de la
fosfolipasa C y las vías desde los receptores asociados con enzimas a través
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
de la fosfolipasa C y a través de la proteína Ras. Cada vía difiere de las demás,
aunque utilizan componentes comunes para transmitir sus señales. Como
todas estas vías finalmente activan proteincinasas, parece que cada una es
capaz en principio de regular casi todos los procesos de la célula.
La señalización celular es mucho más compleja que la descrita aquí. En
primer lugar, no hemos presentado todas las vías de señalización intracelular
que posee la célula; en segundo lugar, no hemos descrito los modos de
interacción de las principales cascadas de señalización que hemos presentado.
Estas cascadas conectan por interacciones de diversos tipos pero las
conexiones más extensas son las que median las proteincinasas presentes en
cada una de las vías. Estas cinasas a menudo fosforilan, y por ende regulan,
componentes de otras vías de señalización además de los componentes de la
vía a la que pertenecen. Así, existe una intercomunicación entre las distintas
vías (véase fig. 16-38) y en realidad entre casi todos los sistemas de control de
la célula. Para dar una idea de la escala de estos sistemas de regulación los
estudios de secuencias del genoma sugieren que cerca del 2% de nuestros -30
000 genes codifican proteincinasas; además, se cree que existen centenares
de tipos diferentes de proteincinasas en una sola célula de mamífero. ¿Cómo
podemos entender el sentido de esta compleja red de vías de señalización
interactuantes y cuál es la función de esta complejidad?
Pregunta 16-10
Si los receptores de superficie pueden enviar rápidamente una
señal al núcleo mediante la activación de proteínas reguladoras
de genes latentes como STAT y SMAD en la membrana
plasmática, ¿por qué la mayoría de los receptores de superficie
utilizan cascadas de señalización largas e indirectas para influir
en la transcripción de los genes en el núcleo?
Fig. 16-38. Las vías
de
señalización
pueden estar muy
interconectadas. En
el diagrama se han
trazado las vías que
parten
desde
los
receptores asociados
con proteínas G a
través
de
la
adenililciclasa y de la
fosfolipasa C y de los
receptores asociados
con enzimas a través
de la fosfolipasa C y
de
Ras.
Las
proteincinasas
de
estas vías fosforilan
muchas
proteínas,
incluidas
proteínas
pertenecientes a las
otras vías. Como
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
resultado de ello se forma una densa red de interconexiones reguladoras que se simboliza con
flechas rojas que parten de cada cinasa sombreada en amarillo; algunas cinasas fosforilan las
mismas proteínas diana.
La célula recibe mensajes de muchas fuentes y debe integrar esta información para generar una respuesta apropiada (vivir o morir, dividirse o diferenciarse, cambiar de forma, reubicarse o enviar un mensaje químico propio).
A través de la intercomunicación entre las vías de señalización la célula
es capaz de unir dos o más bits de información y reaccionar frente a esa
combinación. Así, algunas proteínas de señalización intracelular actúan como
integradoras, a menudo por poseer varios sitios posibles de fosforilación, cada
uno de los cuales puede ser fosforilado por una proteincinasa diferente. La
información recibida de distintas fuentes puede convergir en estas proteínas,
que luego convierten la señal recibida en una señal de salida única (fig. 16-39).
Las proteínas integradoras a su vez pueden enviar una señal a muchas
dianas posteriores en la cascada. De este modo, el sistema de señalización
intracelular puede actuar como una red neuronal en el cerebro -o como una
colección de microprocesadores en una computadora- que interpreta
información compleja y genera respuestas complejas.
Nuestra exploración de las vías que utilizan las células para procesar señales de su entorno nos ha llevado desde los receptores de superficie hasta las
proteínas que forman los elaborados sistemas de control que operan en
profundidad en el interior de la célula. Hemos examinado una gran disposición
de redes de señalización que permiten que las células combinen y procesen los
estímulos de distintas fuentes, almacenen información y respondan de una
manera apropiada que beneficie al organismo. Sin embargo, nuestra
comprensión de esta intrincada red aún está en evolución (todavía estamos
descubriendo uniones nuevas en las cadenas, nuevos componentes de
señalización, nuevas conexiones e incluso nuevas vías) y si bien tenemos
mucho que aprender acerca de las vías de señalización en las células animales, sabemos menos aún acerca de estas vías en las plantas.
La pluricelularidad y la comunicación celular
evolucionaron en forma independiente en plantas y animales
Las plantas y los animales evolucionaron en forma independiente durante más de mil millones de años. El último ancestro común fue un organismo
eucarionte unicelular que muy probablemente haya vivido en forma independiente. Como estos reinos se diferenciaron hace tanto tiempo -cuando
todavía "cada célula vivía para sí misma"- cada uno de ellos desarrolló sus
propias soluciones moleculares del funcionamiento pluricelular. Así, los
mecanismos de la comunicación intercelular de los vegetales y los animales
evolucionaron en forma separada por lo que es probable que sean muy
diferentes. Sin embargo, los vegetales y los animales comenzaron con un
conjunto común de genes eucariontes -que incluía algunos utilizados por
organismos unicelulares para comunicarse entre sí- y por ende sus sistemas de
señalización deben de tener algunas similitudes.
En la superficie celular se observa una asombrosa similitud. Al igual que
los animales, los vegetales utilizan en forma amplia los receptores de superficie
anclados en la membrana; en especial los receptores asociados con enzimas.
Editorial Médica Panamericana – 2ª. Edición
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
La hierba Arabidopsis thaliana -una planta estudiada por muchos biólogos
contemporáneos- tiene centenares de genes que codifican receptores serin y
treonincinasa, cuya estructura difiere de la de los hallados en las células
animales (véase fig. 16-37). Se cree que estos receptores desempeñan un
papel importante en una gran variedad de procesos de señalización de las
células vegetales, entre ellos los que gobiernan el crecimiento, el desarrollo y la
resistencia a las enfermedades. A diferencia de las células animales, las
células vegetales no parecen utilizar receptores tirosincinasa, receptores
nucleares de tipo hormonas esferoides, ni AMP cíclico y al parecer utilizan
pocos receptores asociados con proteínas G.
Uno de los sistemas de señalización mejor estudiados en las plantas es
el que media las respuestas de la célula al etileno -una hormona gaseosa que
regula diversos procesos de desarrollo, entre ellos la germinación de las
semillas y la maduración de los frutos-. Los cultivadores de tomates utilizan
etileno para lograr la maduración de los frutos, incluso después de la cosecha.
Los receptores de etileno se relacionan con las proteínas que utilizan
las bacterias para localizar los nutrientes o huir de un veneno. Al igual que las
proteínas bacterianas, funcionan como histidincinasas y son distintos del resto
de las proteínas receptoras conocidas en las células animales. Los receptores
de etileno activados activan una cascada de MAP cinasa que es similar a las
cascadas de MAP cinasa presentes en las células animales -lo que
posiblemente refleje el antepasado común de las plantas y los animales-. Sin
embargo, en la mayoría de los receptores cinasa de las plantas aún se
desconocen las vías de transducción de señales que unen la activación del
receptor con la respuesta celular.
La investigación de las vías de señalización es un área activa y cada día
se efectúan nuevos descubrimientos en los sistemas vegetales y animales. Los
proyectos de secuenciación del genoma proporcionan largas listas de
componentes que participan en la transducción de señales en una gran
variedad de organismos.
Fig. 16-39. Algunas proteínas de señalización intracelular sirven para integrar las señales
recibidas. (A) Las señales A y B pueden activar distintas cascadas de fosforilación de
proteínas, cada una de las cuales produce la fosforilación de la proteína Y en distintos sitios. La
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Introducción a la Biología Celular -Capítulo 16-
Comunicación Celular
proteína Y se activa solo cuando ambos sitios están fosforilados y por ende es activa solo
cuando están presentes las señales A y B en forma simultánea. (B) Las señales A y B pueden
producir la fosforilación de dos proteínas, X y Z, que luego se unen entre sí y crean la proteína
XZ activa.
Aun después de haber identificado todas las piezas, seguirá siendo un
desafío descrifrar exactamente cómo se unen para permitir que las células
integren las diversas señales de su ambiente y respondan a ellas de la manera
apropiada.
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