Diferenciación celular La célula muscular como modelo - U

Diferenciación celular
La célula muscular como modelo
Dra. Andréa Paula-Lima
Facultad de Odontología
Bases Celulares y Moleculares de la Organización de los sistemas Vivos
Kinesiología
20 de mayo de 2011
LAS CÉLULAS VIVAS TIENEN PROPIEDADES BÁSICAS SIMILARES
Todos
Una misma maquinaria
bioquímica básica ha servido
para generar todos los
distintos organismos vivos.
Figure 1-3 Essential Cell Biology (© Garland Science 2010)
Organismos multicelulares - mecanismos para:
1)  diversificar los tipos celulares
2)  coordinar la producción de células
3)  regular el tamaño y la forma celular
4)  organizar sus células en tejidos
5)  eliminar células senecentes (viejas) o extrañas
NACIMIENTO, LINAJE Y MUERTE DE LAS CÉLULAS
Células hijas idénticas
(provenientes de división
simétrica) expuestas a
señales distintas siguen
distintos destinos
PROLIFERACIÓN
NACIMIENTO, LINAJE Y MUERTE DE LAS CÉLULAS
MUERTE
Células hijas idénticas
(provenientes de división
simétrica) expuestas a
señales distintos siguen
distintos destinos
NACIMIENTO, LINAJE Y MUERTE DE LAS CÉLULAS
Células hijas idénticas
(provenientes de división
simétrica) expuestas a
señales distintos siguen
distintos destinos
DIFERENCIACIÓN
Diferenciación y diversidad celular
Bdellovibrio
bacteriovorus
Células vegetales
Paramecium
Celulosa, pectina
DIFERENCIACIÓN CELULAR: proceso
mediante el cuál una célula adquiere
carácterísticas morfológicas y
funcionales particulares y
especializadas
Neutrófilo fagocitando un
eritrocito
Neurona cerebelar
Eritrocitos
Astrocitos
Linfocitos
Célula beta
UN GENOMA:
DIVERSOS TIPOS CELULARES
Fibroblastos
Ovocito y espermatozoides
Neuronas
La diferenciación celular lleva a la generación y desarrollo de células
fenotipicamente distintas a su progenitor pese a que llevan la misma
información genética.
El patrón de genes que se expresan
en cualquier célula eucariota es un
reflejo del espectro de productos
génicos funcionales – normalmente
proteínas, pero en algunos casos
RNAs – producidos por esa célula.
El patrón general de expresión
génica se determina por diferentes
niveles de control (regulación).
UNA CÉLULA PUEDE CONTROLAR
EL PATRÓN
DE LA EXPRESIÓN
GÉNICA:
Una célula
puede controlar
lo que sintetiza:
1)  Controlando cuándo y con que frecuencia se transcribe un gen
2)  Controlando cómo se corta y se empalma o se procesa de algún modo el transcrito de rRNA
3)  Seleccionando cuáles mRNA se exportan del núcleo al citosol.
4)  Degradando en forma selectiva algunas moléculas de mRNA.
5)  Seleccionando cuáles mRNA son traducidos por los ribosomas.
6)  Activando o inactivando en forma selectiva las proteínas después de su traducción.
FACTORES QUE REGULAN LA DIFERENCIACIÓN CELULAR
La célula cambia su patrón de expresión génica
según las señales que reciba
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FACTORES INTRÍNSECOS (INTERNOS, ENDÓGENOS):
1)  Información genética: memoria celular: Los patrones de expresión génica,
activados por señales que actúan durante el desarrollo embrionario, se
mantienen en forma estable a lo largo de la vida, de modo que las células
preservan su naturaleza específica en forma autónoma y la transmiten a su
descendencia)
2) Relojes biológicos: las células poseen la información del numero de divisiones
celulares que debe ocurrir hasta la diferenciación completa. Están involucradas
proteínas promotoras y inhibidoras del ciclo celular y la longitud de los
telómeros (reducen de tamaño con la senescencia)
FACTORES EXTRÍNSECOS (EXTERNOS, EXÓGENOS):
1.  Comunicación celular: la célula señalizadora produce una molécula señalizadora
que es detectada por la célula diana. Ej: factores de crecimiento, diferenciación o
muerte
Factores de sobrevivencia y muerte celular en el ajuste del número de células
nerviosas en desarrollo para la cantidad de tejido blanco
2. Adesión intercelular selectiva: las moléculas de adhesión, como las caderinas y
selectinas, permiten la adhesión selectiva entre las células y impiden la combinación
caótica de los diferentes tipos celulares que componen un tejido
Diversos eventos morfogenéticos dependen
de la contracción de anillos apicales de
actina anclados a las uniones adherentes
FACTORES DE CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIÓN
PROTEÍNAS DE ADHESIÓN CÉLULA-CÉLULA Y PROTEÍNAS
REGULADORAS DE LA EXPRESIÓN GÉNICA (PROTEÍNAS
DE UNIÓN AL DNA) SON DETERMINANTES EN EL
DESARROLLO DE LAS ESPÉCIES.
EMBRIOGENESIS EN DIFERENTES ESPECIES ANIMALES
Las proteínas que controlan los patrones de expresión génica
durante el desarrollo son altamente conservadas en las especies.
Ej. Englailed-1 (desarrollo del cerebelo).
Proteínas homólogas funcionando de forma intercambiable en el desarrollo de
ratones y moscas
4 PROCESOS BÁSICOS QUE DETERMINAN LA FORMACIÓN DE UN
ORGANISMO MULTICELULAR
LAS CÉLULAS FORMAN TEJIDOS ANIMALES Y VEGETALES
Las células diferenciadas de
los seres pluricelulares están
organizadas en tejidos:
células especializadas en
realizar una función concreta
Las distintas variedades de
tejidos se asocian para
realizar funciones aún más
especializadas y complejas:
los órganos
Células del extremo de
la raíz de uh helecho
Células de los túbulos
colectores del riñón
LA PIEL HUMANA: FORMADA POR DISTINTOS TEJIDOS
LAS CÉLULAS QUE FORMAN LOS TEJIDOS TIENEN VELOCIDADES
Y PATRONES DE RECAMBIO MUY DIFERENTES
Recambio tissular: involucra proliferación, diferenciación y muerte celular
Células epiteliales intestinales
Células sanguíneas
Recambio de eritrocitos: 120 días
Recambio: 1011 células/día
Células nerviosas
La mayoría dura toda la vida
del individuo sin ser
sustituida
CÉLULAS MADRE O TRONCALES (STEM CELLS)
Reposición de las células en diferenciación terminal
Células capaces de dividirse
ilimitadamente y de diferenciarse
en muchos tipos celulares
Para una populación estable de células
troncales, 50% de las células hijas en
cada generación deben mantenerse
como células troncales.
DIVISIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE
DOS FORMAS DE PRODUCIR HIJAS CON
DIFERENTES DESTINOS
1) Asimetría ambiental: las células hijas nacen
iguales y el medio externo determina destinos
diferentes.
2) Asimetría divisional: las células hijas nacen
diferentes. Una des las hijas hereda una
determinada característica de la célula madre y
otra hereda un factor que determina su
diferenciación.
DIVISIÓN ASIMÉTRICA DE LA CÉLULA GERMINATIVA DEL GUSANO C. elegans
División asimétrica de los gránulos P (ribonucleoproteínas)
Caenorhabditis elegans
hermafrodita
TIPOS DE CÉLULAS MADRE
•  Células madre totipotentes: pueden formar un organismo completo, tanto los
componentes embrionarios (como por ejemplo, las tres capas embrionarias, el linaje
germinal y los tejidos que darán lugar al saco vitelino), como los extraembrionarios
(como la placenta). Es decir, pueden formar todo los tipos celulares.
•  Células madre pluripotentes: no pueden formar un organismo completo, pero sí
cualquier otro tipo de célula correspondiente a los tres linajes embrionarios
(endodermo, ectodermo y mesodermo), así como el germinal y el saco vitelino.
Pueden, por tanto, formar linajes celulares.
•  Células madre multipotentes: son aquellas que sólo pueden generar células de
su misma capa o linaje de origen embrionario (por ejemplo: una célula madre
mesenquimal de médula ósea, al tener naturaleza mesodérmica, dará origen a
células de esa capa como miocitos, adipocitos u osteocitos, entre otras).
•  Células madre unipotentes: pueden formar únicamente un tipo de célula
particular.
ORÍGENES DE LAS CÉLULAS MADRE
1) CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS
Espermatozoides y óvulo
(células germinativas)
Huevo o zigoto
Blastocisto
Célula totipotente
Células pluripotentes
Embrión
Origen de
todas las
células
somáticas
PRODUCCIÓN DE DISTINTAS CÉLULAS DIFERENCIADAS A PARTIR DE CÉLULAS
MADRE EMBRIONARIAS DE RATÓN EN CULTIVO.
1997: EL CLON DOLLY ES PRODUCTO DE LA
TRANSFERENCIA DEL NÚCLEO DE UNA CÉLULA DE LA
GLÁNDULA MAMÁRIA DE UNA OVEJA ADULTA AL OVOCITO
PROVENIENTE DE OTRA OVEJA AL CUAL SE LE EXTRAJO
SU NÚCLEO (TANSFERIENCIA DE NÚCLEOS)
ORÍGENES DE LAS CÉLULAS MADRE
2) CÉLULAS MADRE ADULTAS
•  Sistema hematopoyético
•  Intestino
•  Epidermis
•  Cérebro
•  Mesenquimales
• Epitelio del ducto mamario
CÉLULAS MADRE NEURONALES
PROLIFERACIÓN DEL TEJIDO GRANULAR EN LA GLÁNDULA MAMÁRIA
CÉLULAS MADRE DEL EPITÉLIO DEL DUCTO MAMÁRIO
CÉLULAS PROGENITORAS
EN VÁRIOS TEJIDOS, LAS
CÉLULAS MADRE SE DIVIDEN
RARAMENTE
PERO DAN ORIGEN A
PROGENITORES
COMPROMETIDOS CON UN
TIPO CELULAR, QUE SE
DIVIDEN RAPIDAMENTE UN
NÚMERO DETERMNADO DE
VECES ANTES DE TERMINAR
SU DIFERENCIACIÓN
DISTRIBUCIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE EN LA EPIDERMIS HUMANA
HEMATOPOYESIS
FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO
iPS CELLS (INDUCED PLURIPOTENT STEM CELLS): CÉLULAS MADRE INDUCIBLES
Células somáticas pueden ser desprogramadas a
células pluripotentes por la adición de cuatro factores de
transcripción (Oct4,Sox2,Klf4,and c-Myc).
Bang and Carpenter, 2009
Science
PRODUCCIÓN DE DISTINTAS CÉLULAS DIFERENCIADAS A PARTIR DE CÉLULAS
MESENQUIMALES (ADIPOCITOS): 2001
LA CÉLULA MUSCULAR: UN TIPO MUY PARTICULAR
Nuclei, F-actin, skeletal myosin I
Mioblastos: Precursores mononucleados.
FIbras musculares esqueléticas: Son
multinucleadas y se forman a partir de la
fusión de muchos mioblastos, célular
precursoras musculares
ORGANIZACIÓN DE LA FIBRA MUSCULAR
FACTORES DE SEÑALIZACIÓN Y EVENTOS CELULARES INVOLUCRADOS EN
LA FORMACIÓN DEL MUSCULO ESQUELÉTICO EMBRIONARIO
PROCESO DE REPARO DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO
Caracterizado por una fase degenerativa seguida de una fase regenerativa
Fase degenerativa
Fase regenerativa
Injuria del músculo tibial anterior por
cardiotoxina: necrosis rápida de las
miofibras y activación de respuesta
inflamatoria con pérdida de la
arquitectura del músculo.
Regeneración de las miofibras:
activación de la proliferación y
diferenciación
de
las
células
miogénicas y de su fusión a las fibras
necróticas para la formación de
nuevas
fibras.
Las
fibras
en
regeneración son caracterizadas por
su pequeño calibre y sus miocnúcleos
centralizados.
LA REGENERACIÓN DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO ADULTO INVOLUCRA LA
ACTIVACIÓN, PROLIFERACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS SATÉLITE
Células satélite: células madre tejido-específicas quiescentes, que ocupan un
nicho especializado ubicado debajo de la lámina basal de las miofibras.
Célula satélite
Interelaciones de linaje entre células madre, células progenitoras y su progenie
relacionada. Las células madre tanto se autorrenuevan cmo generan
progenitoras, que tipicamente sufren varios ciclos de división
CÉLULAS SATELITE: MARCADORES
Pax7 (verde, A) y CD34
(roja, B): marcadores de
las células satélite
destacan una células
satélite quiescente en la
superficie de un miotubo.
D) Detección por
manipulación génica de
los mionucleos en azul y
de la célula satelite en
salmón.
E) Célula satélite
activada, que
rapidamente co-expresa
MyoD (verde, E) con
CD34 (rojo, E).
F, G) Pax7 también es
usada para identificar
células satélite.
Halevy et al., 2004
Fin