SÍNTESIS DE SULFAMIDAS Wilbert Rivera Muñoz

SÍNTESIS DE SULFAMIDAS
Wilbert Rivera Muñoz . [email protected]
Respecto a las sulfonamidas fueron el primer antimicrobiano en ser utilizados en forma sistémica. Su
estructura química es un núcleo de benceno con grupos amino que le brindan su actividad. El grupo
amino es acetilado en el hígado inactivándolo. Según el sustituyente en dicho sector el fármaco es más
activo.
Dada su semejanza con el ácido para-aminobenzoico se comporta como inhibidor competitivo de esta
sustancia que es necesaria junto a la dihidropteridina para sintetizar el ácido dihidrofólico compuesto
intermediario de la vía de síntesis de los folatos.
Las bacterias a diferencia de organismos más avanzados requieren sintetizar sus propios folatos [no lo
adquieren del ambiente], entonces las sulfonamidas al inhibir este proceso inhiben los procesos de
síntesis de ácidos nucléicos y son BACTERIOSTÁTICOS.
TRIMETROPRIM
MeO
H2N
H
H
N
NH2
MeO
H
MeO
N
H
El Trimetroprim es un derivado de la
2,4 diaminopirimidinas tal como la
Pirimetamina y la Tetroxoprima
Este compuesto INHIBE a la enzima dihidrofolato
reductasa e impide que se forme el ácido
tetrahidrofólico, es decir actúan en la misma vía
metabólica que las sulfonamidas, pero en una reacción
enzimática posterior.
El trimetroprim nunca se utiliza solo, mas cuando se
asocia a sulfonamidas se potencian de tal forma que
se hacen BACTERICIDAS, disminuyen la posibilidad
de generar resistencia y aumentan el espectro
antimicrobiano.
La asociación entre sulfametoxazol y trimetroprim es
fija: 1:5 . Por ejemplo las preparaciones comerciales
Cotrimoxazol [forte o no] vienen con esta razón.
Las sulfamidas, generalmente se clasifican según la duración de su acción y la forma de cómo se aplica
el medicamento, así como otras características. Según el modo de acción, las sulfamidas pueden ser:
a) Sulfamidas de acción corta o intermedia.
a. Sulfamidas de uso general
i. Sulfatiazol
ii. Sulfadiazina
iii. Sulfadimidina
iv. Sulfametoxazol (sola o asociada a trimetoprima: cotrimoxazol)
b. Compuestos altamente solubles empleados inicialmente en el tratamiento de las
infecciones urinarias.
i. Sulfisoxazol
ii. Sulfametizol
iii. Sulfasomidina
b) Sulfamidas de acción prolongada.
iv. Sulfametoxipiridazina
v. Sulfadimetoxina
vi. Sulfadoxina
c) Sulfamidas limitadas al tracto gastrointestinal
vii. Sulfaguanidina
viii. Sulfatalidina
ix. Sulfasuxidina
x. Sulfazolazina
d) Sulfamidas tópicas.
xi. Acetato de mafenida
xii. Sulfadiazina argéntica
xiii. Sulfacetamida de sodio
1
Principales sulfas:
………
O
H 2N
O
NH
S
H 2N
O
O
H2N
NH
S
Sulf ametoxazol
CH3
Sulf isomidina
N
H3C
H3C
……..
O
NH
O
H2N
Ph
N
OCH3
N
O
O
S
OCH3
Sulf adoxina
N
Sulf af enazol
NH
S
O
N
O
N
O
O
S
NH
S
N
O
H2N
N
Sulf adiazina
O
H2N
N
O
Sulf apiridina
H2N
NH
S
N
H2N
NH
NH
S
N
O
O
N
N
OCH3
Sulf adimetoxina
Sulf adimidina
N
H3C
H3CO
……..
O
H2N
NH
S
O
O
OCH3
NH
O
N
Sulf aleno
O
N
S
Succinilsulf atiazol
O
NH
S
H2N
H3C
Sulf aperina
……..
O
NH
S
H3C
O
H2N
N
O
N
Sulf isoxaxol
CH3
Sulf ametizol
O
O
N
S
NH
S
N
O
H2N
N
O
O
H2N
NH
S
OH
NH
S
NH
O
N
Sulf aguanidina
H2N
H3C
O
O
H2N
NH
S
CH3
O
R
NH
O
CH3
N
Acilsulf atiazoles
O
H2N
S
N
S
O
NH
O
NH
O
O
Sulf af urazol
S
H2N
N
N
Sulf ametoxipiridazina
S
O
Sulf atiazol
NH
N
S
O CH3
2
Las estructuras que presentan las sulfas, en general exhiben dos partes, una de ellas es la
correspondiente a 4-aminobencensulfamida o el cloruro de 4-aminobencensulfónico, dependiendo de la
reacción utilizada para formar la sulfa y la otra parte generalmente es un heterociclo, que desde luego es
variable según la sulfa particular del que se trate.
O
H2N
O
….
NH2
S
H2N
O
4-aminobencensulfamida
S
Cl
O
Cloruro de 4-aminobencensulfónico
Síntesis de la 4-aminobencensulfamida y
Cloruro de 4-aminobencensulfónico:
Análisis retrosintético:
NH4OH
O
H2N
S
+
NH2
O
O
O
H2N
S
CH3COHN
Cl
S
Cl
O
O
O
(CH3CO)2O
+
H2N
+
CH3COHN
HO S Cl
O
Síntesis:
1) HNO3/H2SO4
2) Fe/HCl
NH2
NHCOCH3
(CH3CO)2O
NHCOCH3
ClSO3H
HO3S
ClSO3H
NH2
NH2
NH4Cl
H3 O
ClO2S
ClO2S
H2NO2S
NHCOCH3
+
Por otro lado también es posible recurrir a cualquiera de las siguientes reacciones, para formar los
sustratos (equivalentes sintéticos) que sean necesarios, para sintetizar las diversas sulfamidas, según
sea la necesidad:
O
Cl S
Cl
O
NHCOCH3
NHCOCH3
H2SO4 conc
NHCOCH3
PCl5
ClSO3H
(Ar)RNH2
NHCOCH3
SOCl2
2
R NH
SO3H
NH3 aq
NHCOCH3
NHCOCH3
SO 2NHR(Ar)
SO 2NR
2
ClSO3H
SO 2Cl
NHCOCH3
SO 2NH2
3
Los aspectos de estrategia utilizados, están relacionado a los siguientes aspectos:
El grupo amino de la anilina es protegido por acilación, para evitar que se formen la amida
sulfónica, con los reactivos utilizados para la sulfonación del benceno: H 2SO4, ClSO3H o
SO2Cl2 y
El grupo acetamido de la (acetanilida), puede hidrolizarse antes de la reacción con el
heterociclo, para formar la sulfa. Alternativamente proceder a la hidrólisis controlada
estereoselectivamente, al final con HCl diluido, debido a que el grupo amida de la acetanilida
es la que primero hidroliza.
Ejemplo. Sintetizar la sulfadiazina (MOb 10), el sulfatiazol (MOb 11) y el sulfisoxazol (MOb 12), a partir
de materiales simples y asequibles.
MOb 10, Análisis retrosintético. La desconexión se inicia por el enlace de la sulfamida, lo cual origina
dos equivalentes sintéticos simples. Uno de ellos es el cloruro 4-aminobencensulfonico, el otro es el 2aminopirimidina, un heterociclo cuya síntesis no presenta mayor dificultad..
O
H2N
S
O
NH
H2N
N
O
S
NH
N
O
N
N
Sulfadiazina (MOb 10)
H2N
O
H2N
S
S
+
N
N
O
O
CH3COHN
Cl
HN
N
N
Cl
O
OHC
HN
O
Cl S
+
NH2
O
Cl
NH3
O
+
NH2
H2N
+
OHC
H2N
NHCOCH3
Síntesis de la MOb 10 (Sulfadiazina). Un buen material de partida para el grupo bencénico sustituido,
es precisamente la anilina y para formar el heterociclo con dos átomos de nitrógeno, se puede utilizar
con buenos rendimientos la úrea y un compuesto 1,3 – dialdehído.
NH2
NHCOCH3
CH3COCl
O
Cl S
NH2
NHCOCH3
Cl
H3 O
O
O
S
O
NH2
+
O
H2N
NH2 NH
3
NH2
H2N
O
N
S
O
HN
N
N
N
O
H2N
HN
OHC
O
Cl
Cl
OHC
S
N
N
NH
MOb 11. Análisis retrosintético: La desconexión genera el cloruro de p-aminobencensulfónico y el
heterociclo 2-amino-1,3,tiazol.
4
O
H2N
S
O
NH
Sulf atiazol
H2N
N
O
N
O
S
S
O
CH3COHN
NH
S
H2N
O
S
H2N
Cl
S
O
+
Cl
N
S
O
H2N
+
NH2
O
+
O
S
Cl
H
OH
2 Cl S
O
NHCOCH3
Síntesis de la MOb 11 (sulfatiazol):
NHCOCH3
NH2
NH2
NHCOCH3
2 ClSO3H
H3O
O
+
O
S
O
Cl
S
O
O
Cl
O
H2N
NH2
S
O Sulfatiazol
HN
Cl
S
H2N
H
N
N
S
S
MOb 12. Análisis retrosintético: La desconección origina un nuevo heterociclo, el 5-amino-3,4-dimetil1,2-oxazol
Cl
O
H2N
S
O
O
+
O
H3C
H2N
O
NH
O
Sulfisoxazol
S
H3C
N
N
H3C
NH2
H3C
Cl
O
S
N
O
H3C
NHCOCH3
CH3CH2Br
OH
+
H3C
N
CH3CHO
+
NH2OH
+ HCN
+ 2 HSO3Cl
NHCOCH3
5
Síntesis de la MOb 12( sulfisoxazol):
NHCOCH3
NHCOCH3
1)HNO3/H2SO4
2) Fe/HCl
NH2
H3 O
2 HSO3 Cl
+
3) CH3COCl
H2N
SO3H
SO3H
OH
CH3CHO
NH2OH
CH3CH2Br
H3C
-78 ºC
15 min
N
NH
Sulfisoxazol
O
4 eq. tBuLi
KCN
O
H2N
N
H3C
O
S
H3C
N
O
N
H3C
H3C
H3C
MOb 13. Síntesis de la Sulfapiridina:
Análisis retrosintético
O
O
S
NH
N
NH2
S
O
O
Br
N
+
H2N
H2N
O
S
N
OH
Br2
+ NH3
O
+
H2N
+ H2SO4
H2N
Síntesis de la sulfapiridina:
O
S
O
H2SO4
H2N
OH
S
NH2
O
NH3
O
H2N
H2N
O
Br
N
S
N
N
O
Br2
calor
NH
H2N
Sulf apiridina
6