revision - Bujedo - Cátedra de Clínica Pediátrica

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INDICACIÓN DE ESTEROIDES SISTÉMICOS EN EL SÍNDROME BRONQUIAL
OBSTRUCTIVO AGUDO DEL LACTANTE
Norma Elizabeth Bujedo
Pediatra neumonóloga. Instructora docente.
Cátedra de Clínica Pediátrica. UNC. Hospital de
Niños de Córdoba. Agosto 2004
Resumen
El principal efecto farmacológico de los
glucocorticoides sistémicos es el de ser potentes
antiinflamatorios e inmunomoduladores. Esta
propiedad ha sido utilizada con éxito para el
control de la inflamación a largo plazo en
numerosas patologías. En enfermedades
respiratorias crónicas como el asma bronquial,
cuya fisiopatogenia se relaciona con gran
inflamación de la vía aérea, el uso de esteroides
ha demostrado controlar los síntomas y
disminuir la hiperreactividad bronquial.
En el Síndrome Bronquial Obstructivo (SBO)
del lactante, cuadro clínico caracterizado por
taquipnea, tiraje o retracción torácica, y
sibilancias, la indicación de esteroides
sistémicos continúa en controversia. Las
evidencias publicadas sobre sus beneficios se
ven sesgadas por la gran heterogeneidad de
entidades clínicas que se presentan como SBO
en este grupo etáreo. Se realizó una revisión
bibliográfica sobre las características de los
esteroides y su utilización por vía sistémica en
las principales entidades clínicas que se
presentan como SBO agudo en el período de
lactante, a partir de bases de datos registradas
en MEDLINE y LILACS, y búsqueda manual
de los últimos 20 años.
Palabras clave: esteroidescorticoides sistémicos
bronquiolitis-
Índice
Resumen...................................................
Introducción.........................................
Esteroides exógenos................................
Estructura química................................
Aspectos fisiológicos................... ……
Aspectos farmacológicos......................
Mecanismos de acción.............................
Efectos Tóxicos....................................
SBO agudo del lactante...........................
Indicaciones de esteroides sistémicos.....
Discusión...............................................
Conclusiones...........................................
Bibliografía............................................
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Introducción
Los glucocorticoides sistémicos
tienen la propiedad de ser potentes
antiinflamatorios e inmunomoduladores (1).
Esta característica ha sido utilizada con éxito
para el control de la inflamación a largo plazo
en
numerosas
patologías
(2).
En
enfermedades respiratorias crónicas como el
asma bronquial, cuya fisiopatogenia se
relaciona con gran inflamación de la vía
aérea, el uso de esteroides ha demostrado
controlar los síntomas y disminuir
la
hiperreactividad bronquial (3). En numerosas
patologías agudas, tanto de adultos como en
pediatría, han demostrado ser suficientemente
efectivos y seguros (1).
El Síndrome Bronquial Obstructivo (SBO) se
caracteriza por presentar taquipnea (aumento
de la frecuencia respiratoria), tiraje
(retracción torácica) y sibilancias. Si bien las
infecciones virales representan la causa
principal de SBO en niños menores de 2 años,
también constituye la forma de presentación
de un grupo heterogéneo de entidades
clínicas. Numerosos estudios evidencian los
beneficios del uso de esteroides sistémicos en
el SBO agudo del lactante (4), así como otros
tantos aseguran lo contrario (5, 6,7). Es
probable que algunos sesgos de selección en
el diseño de los trabajos, puedan contribuir al
desacuerdo.
Estructura de los Esteroides
La estructura del cortisol consta de
21 átomos de carbono, un doble enlace en
posición C4-C5 y una molécula de O2 en C3,
C11 y C20. A partir de la estructura básica
del cortisol se han introducido cambios en la
molécula permitiendo la obtención de
derivados sintéticos de mayor potencia
antiiflamatoria, mayor duración de acción y
una
actividad
glucocorticoide
o
mineralocorticoide más selectiva; por
ejemplo, si a la estructura del cortisol le
introducimos un doble enlace en posición 1 y
2 del anillo A, se obtiene la prednisolona.
1
Esta simple acción nos va a aumentar la
potencia antiiflamatoria y a prolongar la vida
media. (Tabla 1).
Estas diferencias en cuanto a potencia y
equivalencia entre los distintos preparados de
glucocorticoides debe ser tenida en cuenta
para saber cuando estamos ante dosis
fisiológicas y/o farmacológicas.
Hablamos de vida media corta cuando el
efecto biológico dura alrededor de 8 a 12
horas. En este grupo encontramos al cortisol
y cortisona, glucocorticoides naturales. El
cortisol es el glucocorticoide a partir del cual
se comparan los distintos preparados
sintéticos. La cortisona tiene menos efecto
mineralocorticoide y antiiflamatorio. Así, por
ejemplo, 20 mg de cortisol equivalen a 25 mg
de cortisona. Decimos que un corticoide tiene
acción intermedia cuando dura de 12 a 36
horas. Aquí tenemos a la prednisona,
prednisolona y metilprednisolona; éstos
tienen más efecto antiiflamatorio comparado
con
el
cortisol
y
menos
efecto
mineralocorticoide. Finalmente los de acción
larga son denominados así cuando el efecto
dura más allá de 36 horas. La dexametasona y
betametasona tienen mayor actividad
antinflamatoria y cero (casi nada) de acción
mineralocorticoide.
Aspectos fisiológicos y farmacológicos de
los esteroides
La corteza suprarrenal tiene tres
zonas histológicamente bien diferenciadas:
La externa, glomerular, que produce
mineralocorticoides ( aldosterona). La media,
fasciculada, que produce glucocorticoides
(cortisol) y la interna, reticular, responsable
de
la
producción
de
andrógenos
suprarrenales.
La secreción de glucocorticoides y
andrógenos esta regulada por el ACTH
hipofisiario, y la secreción de aldosterona
por el sistema renina-angiotensina. El
principal mecanismo de regulación del eje
hipotálamo-hipofisis-suparrenal (H-H-SR) es
la retroalimentación negativa. Así, ante un
aumento del cortisol plasmático, se inhibe la
ACTH hipofisiario y la hormona liberadora
de corticotrofina (CRH) hipotalámica. Esta
última es sensible a estímulos endócrinos
entre los que se destacan el ciclo del sueño,
vigilia y el estrés. La secreción diaria de
cortisol es 10-12 mg/m2/día. El cortisol se
segrega en pulsos cada 35 minutos, presentan
un
ritmo
circadiano,
con
amplias
fluctuaciones horarias; su máxima secreción
es en las primeras horas del día (8 AM).
El cortisol circula unido a proteínas, 80% a
transcortina y 10% a albúmina. Solo el 10%
está libre y constituye el cortisol
biológicamente activo. La mayor parte se
metaboliza en hígado, por conjugación con
ácido glucorónico, y el 70% se excreta por
orina.
Los
glucocorticoides
son
moléculas
liposolubles, por lo que son fácilmente
absorbidas en cualquier superficie mucosa o
cutánea. Su vida media plasmática es de 90
minutos y la vida media biológica de 8 a 12
horas. Esta es la más importante porque
corresponde a la duración de su efecto y por
lo tanto al período de supresión del eje H-HSR.
Mecanismo de acción de los esteroides
El 10% del cortisol que circula libre
es el que difunde al interior de la célula,
ejerciendo su acción. En el citoplasma se une
a un receptor específico, se dimeriza y ambos
elementos pasan al núcleo donde ejercen su
acción sobre el ADN, uniéndose a secuencias
especificas de bases, denominadas Elementos
de Respuesta a Glucocorticoide(GRE).
Actuando sobre el gen promotor, induce la
síntesis de ARN mensajero que, al salir al
citoplasma, es traducido en los ribosomas, en
proteínas. Estas últimas, ya sean secretadas o
actuando dentro de la misma célula, ejercen
la acción de estas drogas (8)
Otro mecanismo (el que produce mayor
efecto) consiste en la inhibición de la
trascripción de genes que codifican para cito
quinas y otras proteínas inflamatorias.
Algunas de ellas son: IL1, IL6, IL11,IL13,
TNF alfa, GM-GSF, quimoninas, enzimas,
receptores, moléculas de adhesión ICAM o
E-Selectina, etc.
La lipocortina I inhibe a la fosfolipasa A2,
impidiendo la degradación del ácido
araquidónico y la liberación de sus
2
mediadores ( LCT, PG , PAF ) desde células
inflamatorias o endoteliales.
La mayor parte de los efectos metabólicos de
los
corticoides
dependen
de
la
“transactivación” (efectos transcripcionales
positivos), mientras que su actividad
antiinflamatoria depende fundamentalmente
de la “transrepresión” (inhibición de la
transcripción). A partir de este concepto y
trabajando con mutantes del receptor
esteroideo, se encontró que para la
transactivación era necesario el dominio de
unión al DNA, el de unión al esteroideo
(cerca del carboxilo terminal) y el dominio de
activación, cerca del amino terminal. La
capacidad de inhibir la trascripción de genes
dependiente de AP –1 está ligada al dominio
de unión al DNA. La mutación en la zona D
produce un receptor que no dimeriza, no
estimula el EGR del DNA, por lo que no
activa la trascripción de genes estimulada
directamente por corticoides (trasactivación),
pero aún puede transreprimir. Desde un punto
de vista clínico, sería importante lograr
compuestos que mantengan la transrepresión,
perdiendo la capacidad de transactivación.
Hay varios compuestos en estudios en esta
línea de investigación (9, 10,11). Los estudios
con estos compuestos parecen mostrar que
retienen actividad antinflamatoria sin dar
signos de hipercortisolismo (enfermedad de
Cushing), pero sí presentan algunos efectos
esteroideos, por ejemplo, en el tejido óseo, ya
que la inhibición de la síntesis de osteocalcina
parece
depender
de
mecanismo
transrepresivos. Por consiguiente son
necesarios mejores productos para que estas
moléculas
puedan
ser
utilizadas
efectivamente en la clínica sin efectos
secundarios.
Efectos clínicos
Los glucocorticoides juegan un papel
fundamental en la homeostasis, ejerciendo
múltiples acciones a nivel del metabolismo
intermediario
(carbohidratos,
proteínas,
lípidos) equilibrio hidroelectrolítico, como
también en todos los sistemas del organismo
(cardiovascular, renal, músculo esquelético,
nervioso y hematopoyético).
Los glucocorticoides actúan en casi todos los
niveles de la respuesta antiiflamatoria. Sus
principales efectos son:
- Inhibición de la adhesión, migración,
función y sobreviva de los leucocitos
(linfocitos T, eosinófilos, monocitos y
macrófagos)
- Inhibición de la producción de citoquinas
importantes en la diferenciación,
proliferación y activación de células
inflamatorias.
- Inhibición de la producción y /o
liberación de mediadores inflamatorios
lipidicos ( leucotrienos
(LTr), .
prostaglandinas (PG) , factor activador de
plaquetas (PAF) ) y proteínas (Proteína
básica mayor eosinofílica ).
- Tienen propiedades
vasoconstrictoras,
disminuyen la permeabilidad capilar
reduciendo la exudación y concentración
de factores quimiotácticos y células en el
sitio de la inflamación.
Efectos tóxicos de los esteroides exógenos
El efecto antiinflamatorio no está
separado de los efectos metabólicos; es por
esta razón que el uso crónico de los mismos
está asociado a gran variedad de efectos
colaterales
como
hiperglicemia,
hiperlipemia, supresión adrenal, retraso del
crecimiento, miopatías, osteoporosis, etc (3).
La administración de glucocorticoide
exógeno (GCE) produce supresión del eje y
como consecuencia atrofia de la corteza
suprarrenal. Esto depende de la potencia, vida
media, dosis y duración de la terapia. En
general se necesitan más de 15 días de
tratamiento continuo con GCE para producir
inhibición del eje HHA por lo que si lo
utilizamos por menos de este tiempo,
podemos
suspenderlos
sin
mayores
problemas. Entre 15-30 días el retiro debe ser
gradual, reduciendo en un 30% la dosis por
semana hasta llegar a la dosis de sustitución
oral de cortisol equivalente a 10 a 12 mg
/m2/día o a 3 mg /m2/día de prednisona. En
este momento es posible suspender la terapia.
Para tratamientos mayores de un mes, la
reducción debe ser
aún más gradual,
teniendo que medir el cortisol plasmático
antes de retirar el medicamento. Además,
3
debemos tener presente que si durante el
descenso del corticoide el niño sufre
situaciones de stress debemos aumentar la
dosis al doble de la fisiológica mientras dure
la situación que la originó. La inhibición del
eje HHA puede durar hasta un año después
de la suspensión del GCE.
Síndrome Bronquial Obstructivo
Ciertas enfermedades clínicas como
infecciones virales, reagudizaciones de un
asma, cuadros de hiperreactividad
bronquial inespecífica, o exacerbaciones
de un niño con sibilancias recurrentes
(sibilantes transitorios de F MartínezCastro Rodríguez) u otros, pueden
manifestarse
como
SBO.
La
fisiopatogenia de cada una de ellas es
diferente, como así también el grado de
respuesta clínica a la terapia tanto con
broncodilatadora, como esteroidea (12).
Esteroides Sistémicos en Infección
Respiratoria Aguda Baja
Dentro de la patología respiratoria
aguda del lactante, la infecciosa es la más
frecuente. A su vez, la etiología viral
representa el mayor porcentaje de
microorganismos responsables de producir
bronquiolitis y neumonía en los 2 primeros
años de la vida (13)
El uso de los corticoides sistémicos en la
bronquiolitis está basado en la hipótesis de
que su efecto antiiflamatorio podría reducir
el edema bronquiolar, con lo cual disminuiría
la obstrucción bronquial (4). Si bien los
corticoides son ampliamente utilizados en
esta entidad clínica, no hay suficiente
evidencia que demuestre su eficacia en
reducir los síntomas o acortar los días de
hospitalización (5, 6,7).
Un meta-análisis realizado por M Garrison
(14) concluyó que existe un beneficio clínico
en usar esteroides sistémicos solo en aquellos
pacientes que se presentan con mayor
severidad
clínica.
Se
observó
una
disminución en el tiempo de hospitalización
en 0.43 días por paciente, y una reducción de
los síntomas clínicos a las 24 hs de
tratamiento. Este efecto fue mayor en los
pacientes con ventilación mecánica en
quienes se redujo en 6 días la hospitalización
de los pacientes tratados, sobre el grupo
control. El autor estima que si 120.000 niños
son hospitalizados cada año con bronquiolitis
el uso de los corticoides sistémicos podría
reducir los días de hospitalización a > 51.000
días.
El beneficio del uso temprano de corticoides
en pacientes con bronquiolitis fue
recientemente demostrado por Schuh et al
(15). El mismo afirma que los niños que
llegaron a la sala de emergencia
con
diagnóstico de bronquiolitis moderada a
severa que recibieron dexametasona oral a
1mg/kg y fueron controlados durante 4 hs
tuvieron beneficios clínicos importantes y
redujeron el riesgo de internación al ser
estabilizados. Los autores sugieren que este
tratamiento podría disminuir el edema de la
vía aérea dentro de las cuatro primeras horas.
Este intervalo de respuesta fue tomado a
partir de que existen evidencias sobre el
beneficio de los corticoides dentro de las 2 a
4 horas luego de su administración para el
tratamiento del asma (16). El trabajo de
Schub et al, fue analizado por J.T. MC Bride
y T. Stone (17) donde se hace referencia a
que es poco probable que hubiese hecho
efecto tan rápidamente y, de ser así, no se
explica que tal efecto no hubiera beneficiado
a los niños durante el proceso luego de la
internación. También analiza
el efecto
antipirético de los corticoides ya que el 60%
de los pacientes tratados en el estudio de
Schub et al. tenían fiebre cuando fueron
inscriptos; la dexametasona es un antipirético,
y al disminuir la fiebre, disminuye la
frecuencia
respiratoria
mejorando
la
ventilación. Así, la dexametasona podría
haber beneficiado a los pacientes a partir de
la disminución de la temperatura más que el
edema de la vía aérea.
El estudio realizado por Csonka y col (18) es
otra evidencia del efecto beneficioso de los
corticosteroides, el mismo concluyó que tres
días de prednisolona a 2mg/kg son efectivos
en reducir la severidad de la enfermedad, los
días de estadía en el hospital y la duración de
los síntomas en los niños de 6 a 35 meses
4
con infección
origen viral.
respiratoria aguda baja de
Esteroides en la reagudización de un niño
Sibilante Recurrente
La recurrencia de cuadros sibilantes
en niños pequeños es motivo de controversia.
Los nombres dados a lo largo de los años han
sido Bronquitis Obstructiva Recurrente
(BOR), Bronquitis sibilante, Bronquitis
asmática, entre otros. Se utiliza la
denominación de lactante sibilante para
diferenciar el cuadro de asma bronquial de los
niños mayores. Fernando Martínez y Castro
Rodríguez demuestran que el 50% de los
niños pequeños presentará uno o más
episodios de sibilancias durante los primeros
años de vida. El comportamiento de los
distintos subgrupos es diferente, existen
distintos fenotipos (12). La mayoría de las
veces las sibilancias recurrentes en niños
menores de 6 años están relacionadas a
condiciones transitorias asociadas a una
función de la vía aérea disminuída al
nacimiento
y
no
presentan
riesgo
incrementado de asma en etapas más tardías.
Por el contrario, un pequeño con sibilancias
persistentes, que comenzó con síntomas en
etapas tempranas de la vida y continuó con
esta sintomatología a los 6 años o más, tiene
riesgo de desarrollar asma bronquial. En este
último grupo (con características de atopía)
los esteroides
sistémicos podrían tener
efectos beneficiosos en las exacerbaciones
agudas.
Asma
En el último consenso sobre
tratamiento de Asma (GINA 2003) se
propone administrar esteroides sistémicos en
el asma persistente severa que no se controla
con dosis altas de esteroides inhalatorios, en
asma agudo con exacerbaciones de
moderadas a graves y en el grupo de alto
riesgo de muerte por asma (pacientes con
falta de cumplimiento del tratamiento,
antecedentes de hospitalización o atención de
urgencia en los últimos 12 meses, intubación
o ventilación mecánica por asma, más de tres
cursos orales de esteroides en los últimos 12
meses o uso actual o reciente, uso de
esteroides inhalatorios en alta dosis y
patología psiquiátrica o psicosocial). Los
corticoides requieren 4 horas para hacer
efecto, por lo que nunca constituyen la
primera línea de tratamiento de una crisis
asmática (16).
Un meta-análisis demuestra que el uso
temprano de corticosteroides en crisis de
asma es beneficioso y recomienda su
utilización en la primera hora de presentación
en el servicio de emergencia, ya que reduce
significativamente la admisión al hospital.
Este beneficio es aparente después de las dos
primeras horas de la terapia y alcanza su pico
a las 4- 6 horas. (19).
Se ha establecido claramente que los cursos
cortos de esteroides después de una crisis de
asma disminuyen significativamente el
número de recaídas y el uso de B2 agonistas,
sin aparente aumento de efectos colaterales
(20-21)
Discusión y conclusiones
Las evidencias sostienen que los
corticoides sistémicos brindan un beneficio
indiscutible a los niños y adolescentes con
asma persistente severa y en el manejo del
asma agudo durante las exacerbaciones de
moderadas a graves, como así también en la
obstrucción bronquial aguda. En lactantes
con síndrome bronquial obstructivo severo
que no responden al manejo con
broncodilatadores después de la primera hora
y en aquellos que se encuentran recibiendo
esteroides inhalatorios.
A partir de las evidencias encontradas
concluímos que no se deben utilizar
corticoides en el tratamiento de la
bronquiolitis aguda de leve a moderada, así
como tampoco en los niños que presentan
sibilancias recurrentes transitorias sin factores
de riesgo de atopía/asma y sin enfermedad de
las vías respiratorias subyacentes como
enfermedad pulmonar crónica postinfecciosa
(EPCP) o displasia broncopulmonar (DBP).
Se prefiere administrar esteroides de vida
media corta o intermedia, la dosis
recomendada es de 2 mg/k/dosis de
prednisona cada 12 o 24 hs; 5 mg /k / dosis de
hidrocortisona cada 6 a 8 hs y 1 a 2 mg
5
/kg/dosis de metilprednisolona cada 6 a 8 hs.
Se aconseja realizar tratamientos cortos de 5 a
7 días. En cuanto a la vía de administración,
han demostrado ser igualmente eficaces la vía
oral o la parenteral. Esta última solo se
preferirá si el paciente no puede ingerir o está
ya canalizado debiendo pasar cuanto antes a
la vía oral.
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6
Tabla 1. Propiedades Farmacológicas de Los Glucocorticoides
Cortisol
Cortisona
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisolona
Betametasona
Dexametasona
Actividad
antiinflamatoria
Actividad
Mineral
Vida media
(hs)
1
0,8
4
5
5
25
25
1
0,8
0,8
0,8
0,5
0
0
8-12
8-12
12-36
12-36
12-36
36-72
36-72
Vida media
plasmática.
(minutos)
90
90
200
200
200
300
300
Dosis
equivalente
(mg)
20
25
5
5
4
0,75
0,75
7
Descargar