complejo mayor de histocompatibilidad

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Débora E. Aldana Salguero MD, PhD
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Mackay I. and Rosen F. The HLA System. NEJM ; 2009
1. Genes de clase I (CMH-I): glicoproteínas de membrana que se
encuentran todas las células nucleadas y presentan antígenos
intracelulares (CD8).
2. Genes de clase II (CMH-II): glicoproteínas de membrana que sólo se
expresan en Células Profesionales Presentadoras de antígenos
(linfocitos TH).
3. Genes de clase III (CMH-III): Codifican proteínas que están
relacionadas con el sistema inmune, como proteínas del
complemento, shock térmico, TNF, entre otras
Estructura de las moléculas del CMH
Mackay I. and Rosen F. The HLA System. NEJM ;2009
• Las moléculas de clase III incluyen varios componentes del
complemento (C2,C4A, C4B y factor B) y los factores de
necrosis tumoral α y ß (TNF-α y TNF-ß).
• A diferencia de las moléculas de clase I y II, éstas no
participan en la presentación de antígeno.
• Se especula que la asociación genética de algunos alelos del
CMH con ciertas enfermedades puede, en algunos casos,
reflejar desórdenes en la regulación de la región de clase III.
Clase I y Clase Ib :
•
Los tres loci principales de las MHC de clase I son HLA-A, HLA-B y
HLA-C. Los genes de la clase Ib son HLA-E, HLA-F y HLA-H, también
codifican proteínas de Clase MHC I, son menos polimórficos que los
productos de los locus A, B y C
C l a s e
I I :
Los genes MHC de clase II se localizan en la región HLA-D que
codifica al menos seis genes de la cadena alfa y diez de la cadena
beta. Tres loci (DR, DQ, DP) codifican los productos principales
expresados en la región MHC clase II
•
La designación del locus de las
moléculas Clase II en el cromosoma 6
consiste de 3 letras:
•
•
•
•
La primera (D), indica la clase,
La segunda (M, O, P, Q ó R), la
familia
La tercera (A ó B), la cadena, sea
esta alfa o beta.
Los productos de los genes HLA clase II
son DP, DQ y DR y son heterodimeros de
las cadenas pesada (α) y ligera (β) de las
glucoproteínas.
Polimorfismo
• El polimorfismo del MHC se concentra en y está alrededor del
surco de unión al péptido.
• El haplotipo del MHC de un individuo afecta la susceptibilidad
a la enfermedad, las variantes genéticas afectan:
– la capacidad de producir respuestas inmunitarias
– la resistencia o susceptibilidad a enfermedades infecciosas
– la resistencia o susceptibilidad a las enfermedades inmunitarias y
alérgicas.
H A P L O T I P O S
•
Los genes HLA se encuentran estrechamente unidos y el completo MHC es
heredado como un haplotipo HLA de una manera mendeliana de cada
padre .
•
El estudio de segregación de los haplotipos HLA en una familia: Dos hermanos
tienen el 25% de posibilidades de ser genotipicamente idénticos, un 50% de
posibilidad de ser haploidénticos y un 25% de no compartir haplotipos
•
El complejo HLA es el más polimórfico en el ser humano
Funciones biológicas del MHC
Neefles J. et al; Nature Reviews Immunology, 2011
La vía básica de presentación de antígenos MHC Clase I:
• Es responsable del procesamiento y presentación de
antígenos intracelulares.
• Primero, los antígenos son degradados por el proteosoma,
los péptidos resultantes son transportados a través de una
Vía de transporte asociado a presentación de antígenos
(TAP)
hacia el retículo endoplásmico
y cargado en la
hendidura de la molécula Clase I del MHC.
• El complejo péptido-MHC Clase I es liberado del retículo
endoplásmico y transportado a través del complejo de
Golgi a la membrana citoplasmática para la presentación
a los linfocitos TCD8.
Β2m: beta dos microglobulina
ERAD, proteínas asociadas al retículo endoplásmico
TCR: receptor de célula T
Neefles J. et al; Nature Reviews Immunology, 2011
La vía básica de presentación de antígenos
MHC
Clase II:
• Las cadenas alfa y beta son ensambladas en el
retículo endoplásmico donde forman un complejo
con la cadena invariable (Li).
• El heterodiímero es transportado a través del
Complejo de Golgi al compartimento de MHC
Clase II (MIIC). Aquí, proteínas endocitadas y la
cadena invariable son degradados por proteasas
residentes
• Un fragmento de Li (péptido asociado a MHC
Clase II (CLIP) permanece en el sitio de unión del
péptido para bloquearlo hasta ser intercambiado
por un antígeno externo (chaperona HLA-DM)
• Luego
el
membrana
complejo
es
transportado
citoplasmática
para
a
la
presentar
antígenos a los LT CD4
Neefles J. et al; Nature Reviews Immunology, 2011
Fases en la Presentación de Antígenos:
1. Adherencia
2. Activación Específica de Antígeno
3. Co-estimulación
4. Señalización de Citocinas
• Para que una proteína extraña sea reconocida por un
linfocito T, debe ser degradada en péptidos pequeños que
luego tienen que formar complejos con moléculas de clase I
y/o II. Esta transformación de las proteínas en péptidos
asociados
al
CMH
es
denominada
“procesamiento
antigénico”.
•
El que un antígeno sea procesado y presentado junto a una
molécula de clase I o una molécula de clase II está
determinado por la ruta por la que el antígeno penetra en la
célula ( “antígeno endógeno” y “antígeno exógeno”)
•
“ANTÍGENO ENDÓGENO” es producido dentro de la célula del
hospedero. Pueden ser propios o extraños (ante lo propio, los
linfocitos T no reaccionan debido a la Tolerancia)
•
•
Las células “alteradas” expresan Ag diferentes:
–
las proteínas víirales
–
las proteínas sintetizadas por una célula tumoral
Estos antígenos se degradan en péptidos que se unen a las
moléculas de clase I, para ser presentados a los linfocitos T.
•
Los linfocitos T CD8+ reconocen antígenos asociados a moléculas de
clase I.
•
“ANTÍGENO EXÓGENO”: penetra en la célula mediante endocitosis y/o
fagocitosis. Las células presentadoras de antígeno procesan este
antígeno exógeno en péptidos, a través de la ruta endosómica
•
Los péptidos producidos se unen a la hendidura de las moléculas de
clase II. El conjunto CMH II-péptido es exportado a la superficie celular.
•
Como la expresión del CMH de clase II está limitada a las CPA, la
expresión de estos complejos está limitada a este tipo de células.
CPA: Clase I y Clase II?
• CMH Y ENFERMEDAD:
• Ciertas
enfermedades
se
determinados alelos del CMH.
asocian
– Procesos autoinmunes
– Susceptibilidad a infecciones virales
– Alteraciones neurológicas y del
complemento
– Algunos tipos de alergias.
sistema
con
del
• No obstante, en casi todos los casos están
implicados otros genes no situados en el
complejo CMH, además de factores ambientales.
Estimulación y activación…………
Anergia clonal
Es la tolerancia persistente
sin muerte celular.
Por falta de co-estimulación
de B7 en células TH.
Sinapsis inmunológica
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Débora E. Aldana Salguero MD, PhD