Manifestaciones neurológicas del paciente con infección por VIH

Manifestaciones neurológicas del paciente con infección por VIH
María Velasco Arribas, Juan Emilio Losa García, Leonor Moreno Núñez, Rafael Hervás
Gómez
Sección de Infecciosas, Área de Medicina, Hospital Universitario Fundación Alcorcón,
Madrid
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Introducción
Dolor
Alteraciones intracraneales
Alteraciones de la médula espinal
Alteraciones neuromusculares
Miopatía
Bibliografía recomendada
Introducción
Epidemiología
Las manifestaciones neurológicas en el paciente con infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) son muy frecuentes, ya que el virus puede afectar a
todas las áreas del sistema nervioso. Aunque desde la introducción de los tratamientos
de alta eficacia (TARGA) ha cambiado el perfil epidemiológico de las alteraciones
neurológicas, disminuyendo drásticamente casi todas las manifestaciones neurológicas,
éstas todavía suponen la primera manifestación sintomática de la infección por el VIH en
un alto porcentaje de pacientes, y todavía aparecen en el transcurso de la evolución en
un alto número de pacientes sin que esté clara la causa. Estimaciones recientes de
prevalencia hablan de casi un 50% de individuos afectados, bien naif o en tratamiento
antirretroviral. El riesgo de trastornos neurológicos continúa ligado con la infección más
avanzada por el VIH, con lo que se podría pensar que el TARGA podría preservar la
función cognitiva. Pero incluso cuando se ha iniciado el tratamiento, hasta una cuarta
parte de los pacientes con infección por el VIH desarrollarán algún trastorno. En un
reciente estudio neuroepidemiológico, se puso de manifiesto que sólo el 22% de los
cerebros estudiados en autopsias de pacientes con infección por el VIH eran normales.
En algunos trabajos, hasta el 69% de los sujetos tienen alteraciones en los test
neuropsicológicos, y en otra serie, los pacientes tuvieron algún déficit hasta en el 44%
de los pacientes. Este hecho tiene especial relevancia, entre otros motivos porque el
deterioro neurocognitivo empeora la adherencia antirretroviral y acorta la supervivencia.
En los países donde el tratamiento antirretroviral está disponible, la demencia asociada
a sida y la neuropatía periférica constituyen la mayor proporción de enfermedades
neurológicas. Sin embargo, en los países en vías de desarrollo, las enfermedades
oportunistas del SNC constituyen la mayor carga de morbimortalidad de causa
neurológica: la meningitis criptocócica, la meningitis bacteriana fulminante, la
tuberculosis con afectación del SNC, la toxoplasmosis y la neurosífilis son frecuentes en
los pacientes con infección por el VIH de Asia y África.
El TARGA aumenta la supervivencia gracias a la restauración inmunológica frente a
patógenos diferentes al VIH, pero no previene la afectación que el VIH produce
directamente sobre el cerebro. Hay que destacar que después de 15 años de TARGA,
los pacientes con infección por el VIH continúan presentando daño en el SNC en el
contexto de una infección por VIH crónica y estable.
Conceptos fisiopatológicos
El VIH cruza la barrera hematoencefálica y entra en el sistema nervioso a través de los
monocitos, muy temprano en el curso de la infección, probablemente de forma
concomitante con la infección sistémica inicial. El virus puede dañar o matar neuronas
bien por replicación viral o por los efectos tóxicos de las proteínas virales gp120 y Tat
sobre estas células. La siembra inicial del VIH en el sistema nervioso suele ser
asintomática, aunque, en ocasiones, pueden aparecer meningitis, encefalitis y
polineuropatía inflamatoria. El VIH permanece latente en el sistema nervioso debido a la
infección de células de la estirpe mononuclear-fagocítica. Este hecho puede provocar
manifestaciones que se desarrollan de forma indirecta, como la desregulación de
citocinas y quimiocinas o la secreción de neurotoxinas por macrófagos activados; ambos
se han considerado efectores del daño que produce el VIH en el sistema nervioso.
Durante la etapa temprana de la infección, la hipergammaglobulinemia policlonal
inducida por el virus provoca una enfermedad desmielinizante tanto a nivel central como
periférico. Según progresa la infección, el efecto tóxico disminuye para dar paso a un
daño directo del sistema nervioso central y periférico. A pesar de que el VIH invade el
sistema nervioso de forma muy precoz, las manifestaciones aparecen de forma tardía en
la evolución, asociadas generalmente a una inmunodepresión grave.
La primoinfección por VIH se acompaña en ocasiones de complicaciones neurológicas,
siendo la meningitis aséptica una de las más frecuentes. En otros casos, puede producir
meningoencefalitis aguda; aunque esta es una entidad que tiende a la resolución
espontánea, no está bien establecido el uso de tratamiento antirretroviral y algunos
datos sugieren un posible beneficio.
El líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes con infección por VIH siempre
permanecerá alterado, aunque no tengan síntomas de enfermedad neurológica. Por ello,
es necesario cambiar el dintel de normalidad para valorar el líquido en estos pacientes:
es posible encontrar hasta 10 leucocitos/cc y la proteinorraquia puede estar ligeramente
elevada.
En la era previa al TARGA se observó una correlación entre la cantidad de virus en LCR
y el grado de deterioro cognitivo, y su supresión se asociaba con mejoría significativa.
Sin embargo, en la actualidad, pacientes con carga viral suprimida todavía pueden
desarrollar alteraciones neurológicas, por lo que otros factores están influyendo en este
proceso. Estos se detallan a continuación.
1)
Factores del virus
Las cepas de virus muy neurotrópicos se replican con menor dependencia de los
linfocitos CD4 y un gran tropismo por los macrófagos, así como mayor facilidad para
infectar la neuroglia. Hay algunos tipos de virus que tienen una mutación en la serina de
la posición 5 de V3 del VIH-1 gp160 (N300S) env gen que se ha relacionado con los
trastornos neurocognitivos asociados al VIH, de forma más frecuente que los que no
tienen la mutación.
Los virus que tienen tropismo dual mixto usan el receptor CCR5 en el cerebro de forma
predominante, lo que podría implicar que los fármacos inhibidores de CCR5 como
maraviroc y vicriviroc fueran neuroefectivos incluso cuando la población del VIH en
plasma fuera dual o mixta.
Asimismo, se ha comunicado que no todos los subtipos del VIH tienen el mismo
neurotropismo. Por ejemplo, el subtipo D y el CRF01_AE tendrían un perfil más
neuropatogénico que el A, y el B, más que el C. Los virus del tipo C tienen una proteína
Tat que ocasiona menos daño directo neuronal que otros tipos.
Algunas de las mutaciones que confieren resistencia son menos neuropatogénicas que
otras. Por ejemplo, la mutación M184V/I se asocia con menores concentraciones de
ARN de VIH en LCR (aunque no en plasma) y con mejores resultados
neuropsicológicos.
2)
Factores del huésped
Los factores del huésped también pueden desempeñar un papel importante en la
vulnerabilidad selectiva del sistema nervioso, aunque todavía no están todos bien
caracterizados. Recientemente, se ha establecido que algunos alelos de clase I del
complejo MHC juegan un papel neuroprotector en la infección del SNC por lentivirus.
En algunos trabajos, las concentraciones de citocinas proinflamatorias se asociaron
estrictamente con el desarrollo de trastornos cognitivos. Hay datos contradictorios sobre
el control del TARGA sobre la expresión de citocinas y quimiocinas en LCR.
La inmunosupresión también juega un papel importante en la aparición de trastornos
neurocognitivos. Entre los pacientes que han sufrido mayor inmunosupresión (nadir
<200 linfocitos CD4/cc) hay mayor prevalencia de estos trastornos. De igual forma, el
tener un recuento bajo de linfocitos CD4 se asocia con deterioro neurológico sostenido.
La mejoría neuropsicológica es menor en aquellos pacientes con nadires bajos de
linfocitos CD4, niveles altos de carga viral en LCR y con un mayor aumento en sangre
de linfocitos CD8 durante el tratamiento. La expansión de los linfocitos CD8 después del
inicio del TARGA puede conducir a una respuesta inmunitaria robusta frente a los
antígenos del VIH en el cerebro, lo que también da lugar a lesiones neurológicas. Los
hallazgos de 2 estudios sugieren que los linfocitos CD8 ayudan al control de la
replicación del VIH en el SNC de forma temprana en el transcurso de la enfermedad,
pero cuando la enfermedad por el VIH avanza hasta los últimos estadios, aumenta la
frecuencia y la activación de estas células en el SNC, posiblemente inclinando la
balanza hacia el daño más que hacia el control. Las comorbilidades también influyen. La
coinfección por virus de la hepatitis C aumenta el riesgo de trastornos neurocognitivos,
ya que podría infectar las células gliales directamente. El uso de estimulantes y drogas
de recreo (metanfetamina) son factores de riesgo para la aparición de trastornos
neurocognitivos.
Con la introducción del TARGA, los pacientes viven más y la edad avanzada es un
factor de riesgo muy importante para el desarrollo de trastornos cognitivos asociados al
VIH. Los trastornos neurocognitivos son más frecuentes en los pacientes VIH de más
edad que en la población general de edad similar. Algunas observaciones han puesto de
manifiesto que quizá exista una conexión entre la demencia de tipo Alzheimer y la
asociada con el sida. Se ha objetivado un depósito de β-amiloide similar al que se ve en
las placas seniles de la demencia tipo Alzheimer en el 50% de los cerebros de pacientes
con infección por VIH. Este depósito de amiloide es multifactorial, y podría estar
relacionado con el TARGA y con la toxicidad de la proteína Tat.
Efecto del tratamiento antirretroviral
En la era previa al TARGA, los trastornos neurológicos se debían al daño directo del
virus o de las coinfecciones. Sin embargo, en la era TARGA, la disfunción de las células
nerviosas está producida por una activación celular crónica de bajo nivel.
Se ha observado que a pesar de un tratamiento efectivo con TARGA durante más de 4
años, con niveles mantenidos de carga viral <50 copias/ml, una proporción importante
de pacientes continúa mostrando signos de activación de la microglia y los macrófagos,
así como la producción de inmunoglobulinas en el SNC. Esto indica que a pesar del
TARGA, se produce una replicación viral de muy bajo nivel que conlleva la disfunción de
las células nerviosas mediante una respuesta inflamatoria mantenida, gliosis astrocítica
y un efecto tóxico de TNF α y de la proteína MCP-1.
La carga viral presenta una disminución diferente en plasma y en LCR, lo que apoya la
hipótesis de la compartimentalización de la replicación del VIH en la enfermedad
avanzada. Estudios genéticos en algunos pacientes con infección por el VIH avanzada
también han demostrado que pueden existir cepas diferentes en el cerebro/LCR y
sistémico.
La recuperación de los trastornos neurocognitivos asociados al VIH puede estar limitada
por un proceso neuroinmunitario dirigido contra los antígenos del VIH, y que es similar al
síndrome de reconstitución inmunitaria. Por eso, el TARGA puede ser una espada de
doble filo, que puede beneficiar o dañar el cerebro dependiendo de las circunstancias
clínicas.
La cohorte CHARTER ha aportado información muy valiosa sobre la efectividad
neurológica del tratamiento antirretroviral, elaborando una puntuación para cada
fármaco según sea la penetración efectiva de cada uno de ellos (CPE score). Este rango
se ha realizado teniendo en cuenta las propiedades químicas de los antirretrovirales, los
datos sobre su concentración en LCR y la efectividad del TARGA en estudios clínicos
para lograr una mejoría cognitiva. Los fármacos con rangos CPE más altos se asocian
con una mejoría neuropsicológica mayor. Asimismo, los regímenes con una mayor
penetración en LCR pueden conseguir una mayor supresión de la carga viral del VIH en
LCR y un mayor beneficio cognitivo. En otro ámbito, se ha objetivado que los no
análogos de nucleósidos se asocian con una menor aparición de patología cerebral
asociada a VIH en necropsias (12% frente al 22% de los regímenes sin no análogos, p =
0,03).
En las Tablas 1 y 2 se resumen la penetración de los antirretrovirales en LCR y el rango
CPE.
Tabla 1. Clasificación de antirretrovirales según la penetración en el SNC y motivo
de la misma.
Categoría
Baja penetración
Fármaco
Enfuvirtida
Nelfinavir
Didanosina
Motivo
Las propiedades químicas apoyan una escasa
penetración en el SNC
Concentración en LCR indetectable en estudios
en humanos o animales
Concentración LCR detectable pero <IC50 para
la cepa salvaje del VIH
Saquinavir
Ineficaz para reducir la CV en LCR o lograr
mejoría cognitiva en estudios clínicos
Nevirapina
Las propiedades moleculares y farmacológicas
apoyan una alta penetración en el SNC
Alta penetración
Ritonavir/Lopinavir
Abacavir
Zidovudina
Concentración en LCR detectable y >IC50 para
la cepa salvaje del VIH
Eficaz para reducir la CV en LCR y lograr
mejoría cognitiva en estudios clínicos
Intermedios
Atazanavir
Estavudina
Efavirenz
Concentración en LCR no consistentemente
indetectable en estudios en humanos o animales
Concentración en LCR detectable pero no
consistentemente >IC50 para la cepa salvaje del
VIH
Las propiedades químicas no apoyan claramente
una alta penetración en el SNC
Tabla 2. Clasificación de los antirretrovirales según la puntuación del grado de
penetración en el SNC derivado de la cohorte CHARTER.
0
Aumento de la penetración en el SNC →
0,5
1
Análogos
Didanosina
Emtricitabina
Abacavir
nucleósidos
Tenofovir
Lamivudina
Zidovudina
Zalcitabina
Estavudina
No análogos
Efavirenz
nucleósidos
Delavirdina
Nevirapina
Inhibidores de la
Nelfinavir
Amprenavir
Amprenavir
proteasa
Ritonavir
Atazanavir
Atazanavir
Saquinavir
Fosamprenavir
Fosamprenavir
Saquinavir
Indinavir
Indinavir
Tipranavir
Otros
Lopinavir
Enfuvirtida
Dolor
El dolor aparece en una gran variedad de patologías que complican la infección por el
VIH. El dolor que sufren los pacientes con sida se puede comparar con el que aparece
en enfermedades como el cáncer, aunque la conciencia de la existencia de este dolor en
los pacientes con sida es menor, y en muchas ocasiones, éstos están tratados
insuficientemente. Algunos estudios han demostrado que menos de la cuarta parte de
los pacientes reciben un tratamiento adecuado para el dolor. La etiología puede ser
tanto neuropática como somatovisceral.
El enfoque terapéutico del dolor en los pacientes con sida debe seguir la clásica escala
de utilización de analgésicos descrita por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Se inicia con fármacos no opioides y coadyuvantes como los antiinflamatorios no
esteroideos y los analgésicos convencionales, pasando posteriormente a los opioides
débiles y fuertes, en sus diversas formas de administración, así como la utilización
intraespinal de analgésicos. Hay que tener en cuenta que los opioides pueden ser
ineficaces en el dolor neuropático, a no ser que se utilicen en altas dosis, y los
tratamientos coadyuvantes pueden tener más éxito (tricíclicos, anticomiciales, etc.).
Alteraciones intracraneales
A continuación se recogen las diferentes alteraciones intracraneales que complican la
infección por el VIH (Tabla 3).
Tabla 3. Alteraciones intracraneales.
Patología
Hallazgo radiológico
Localización
Fiebre
Aparición
Toxoplasmosis cerebral
Efecto masa, realce en anillo
Ganglios basales Frecuente
Días
Meningitis criptocócica
Dilatación perivascular
Ganglios basales Frecuente
Días
Tuberculosis
Realce meníngeo, masa
Base craneal
Frecuente
Semanas
Encefalitis por CMV
Aumento de señal en T2
Periventricular
Frecuente
Semanas
Infecciones oportunistas
Lúes
Posible
Leucoencefalopatía multifocal
Sin efecto masa; sin realce
progresiva
Sustancia blanca Ausente
Semanas
subcortical
Neoplasias
Linfoma cerebral primario
Efecto masa, irregular,
Metástasis
escaso realce
Periventricular
Posible
Semanas
Sepsis
Frecuente
Días
Encefalopatía hipóxica
Ausente
Días
Ausente
Días
Alteraciones metabólicas
Isquemia cerebral
Infarto
Múltiple
Atrofia cerebral
Sustancia blanca Ausente
Otras
Complejo demencia-sida
central
Demencia asociada al VIH
Epidemiología
Meses
La alteración neurológica cerebral más frecuente está causada por el propio VIH. La
demencia asociada al VIH se define como un conjunto de cambios emocionales y en el
comportamiento, alteraciones motoras y deterioro cognitivo (atención/concentración,
velocidad de procesamiento, lenguaje, abstracción, memoria, habilidades visuoespaciales). Es una demencia subcortical. Desde el punto de vista patogénico, la
enfermedad está relacionada con la encefalitis por el VIH-1. Antes del uso del TARGA,
la incidencia de la enfermedad era del 20-30%; después del inicio de la era TARGA,
esta enfermedad afectaba a menos del 10% de los infectados. Sin embargo, en los
últimos años, la prevalencia ha aumentado dada la mayor supervivencia, de 6,6 a 10,1
por 100 personas/año desde 1994 a 2000. Además, la demencia es la enfermedad
diagnóstica de sida entre un 5 y un 6% de pacientes, un porcentaje que está en
aumento tras la era TARGA. Se han barajado varias causas de este hecho: la edad
cada vez más avanzada de los pacientes, la comorbilidad (por ejemplo la coinfección
con hepatitis C y la diabetes) o el uso de antirretrovirales poco neuroprotectores. El virus
de la hepatitis C se ha detectado en LCR y tejido cerebral.
Por otro lado, el hecho de que exista una elevada prevalencia a pesar del TARGA
sugiere que hay un componente de daño neural irreversible.
En la era posterior al TARGA se ha observado que existe una importante proporción de
casos nuevos de demencia asociada al VIH que ocurren en pacientes con recuentos de
linfocitos CD4 más altos (200-350 cél/cc).
Los factores predictivos para demencia asociada a sida según algunos trabajos son la
edad superior a 40 años y el diagnóstico de sida antes del inicio del TARGA. Por el
contrario, el uso de AZT y de no análogos de nucleósidos son factores protectores.
El papel de la edad como factor clave en la patogénesis de las enfermedades
neurodegenerativas no se había tenido en cuenta hasta ahora, dado que los pacientes
eran jóvenes. En la actualidad, la proporción de mayores de 65 años es cada vez mayor
y existe una conexión indudable entre la edad avanzada y la aparición de trastornos
neurológicos, especialmente demencia. En el estudio Sigma recientemente comunicado,
se ha evidenciado que los pacientes de edad avanzada con infección por el VIH tienen
mayor probabilidad de tener trastornos neurocognitivos que la población general de
edad similar.
Otros trabajos han evidenciado que la depresión es un factor de riesgo para el desarrollo
de demencia y que la alteración en la velocidad de respuesta en test psicomotores
también es predictora. Sin embargo, el valor predictivo de los niveles de carga viral en
plasma/LCR es menor debido al uso de TARGA.
Manifestaciones
La demencia asociada al sida es un trastorno subcortical de aparición insidiosa. Los
síntomas neurológicos que aparecen de forma precoz en la evolución son de intensidad
moderada e incluyen bradipsiquia (enlentecimiento cognitivo), olvidos y dificultades para
la concentración. Entre los síntomas motores más frecuentes figuran la alteración de la
marcha y las alteraciones de la coordinación (dificultades para la escritura manual o a
máquina). Los cambios del comportamiento incluyen apatía, anhedonia y marginación
social.
Hay que destacar que el tipo de daño neuropsicológico está cambiando desde la
introducción del TARGA: un estudio demostró mejoría en la atención, la fluidez verbal y
en los defectos de viso-construcción, pero un deterioro en la eficacia del aprendizaje y la
atención. Esto se ha observado también en personas con supresión virológica.
Todos los síntomas son invariablemente progresivos, a distinta velocidad, hacia la
demencia profunda, con incomprensión del paciente de su entorno, mutismo y
paraparesia.
En pacientes con infección avanzada por el VIH, la demencia asociada al sida es un
factor predictor independiente del tiempo de supervivencia.
Anatomía patológica
La encefalitis por VIH se caracteriza, desde el punto de vista histológico, por la
vacuolación dendrítica y la pérdida neuronal. Además, es típico que exista astrocitosis
reactiva y microgliosis, que aparecen junto con la infiltración cerebral de los monocitos
macrófagos, y también es habitual la formación de nódulos microgliales en las
proximidades de la vasculatura. La presencia de palidez de mielina representa una
rotura de la barrera hematoencefálica y es un reflejo de la acumulación de líquidos en el
cerebro. Hallazgos recientes han evidenciado un acúmulo de beta-amiloide, que se ha
puesto en relación con la demencia de tipo Alzheimer (ver Introducción). Las células
gigantes multinucleares constituyen el hallazgo más frecuente y son el resultado de la
fusión de los fagocitos mononucleares cerebrales con células no infectadas. La
formación de células gigantes se observa en todo el cerebro, pero es característica de
las estructuras cerebrales profundas y de la sustancia blanca subcortical. Por último, la
pérdida neuronal puede llegar al 40% en las zonas temporales y frontales. Aunque el
impacto es sobre todo subcortical, la expansión en la corteza es evidente con la
evolución. Cabe destacar que los pacientes asintomáticos desde el punto de vista
neurológico presentan cambios inflamatorios difusos en el cerebro.
Aunque el TARGA reduce el ARN del VIH en LCR, una proporción importante de
pacientes continua presentando datos de activación de macrófagos y microglia incluso
con carga viral suprimida en plasma. Los mecanismos de la inflamación persistente son
desconocidos. Un reciente estudio implica a la osteopontina en su génesis, una proteína
extracelular que contribuye a la activación celular inmunitaria y cuyos niveles están
elevados en los pacientes con demencia en comparación con los VIH sin demencia.
Diagnóstico
El diagnóstico de la demencia asociada al sida debe establecerse después de excluir
infecciones oportunistas, enfermedades malignas y alteraciones metabólicas o
psiquiátricas. Para ello, debe descartarse el efecto de drogas y hay que realizar una
exploración física completa, un estudio del líquido cefalorraquídeo y una resonancia
magnética nuclear con contraste con gadolinio. También hay que excluir
meningoencefalitis bacterianas o fúngicas, así como infecciones víricas oportunistas
como citomegalovirus (CMV), herpesvirus, leucoencefalopatía multifocal progresiva
(LMP) y toxoplasmosis. Todas estas afecciones pueden confundir el diagnóstico o
aparecer simultáneamente con la demencia asociada al sida.
La demencia asociada al sida se establece mediante un diagnóstico de exclusión. No se
dispone de ninguna prueba definitiva, aunque existen algunas que refuerzan la
probabilidad de diagnóstico.
Pruebas neuropsicológicas
Estas pruebas ayudan a valorar la extensión del daño neuropsicológico, ayudan a
diferenciarlo de otras entidades como ansiedad y depresión y demuestran la existencia
de déficit de atención, memoria, flexibilidad mental y velocidad motora. Sin embargo, los
test neuropsicológicos son costosos y requieren profesionales cualificados para su
administración e interpretación. Además, parece que no existe un único y prototípico
patrón de daño neuropsicológico asociado con el VIH.
Entre las pruebas útiles para detectar la demencia asociada al sida se incluyen el Trail
Making Test (A y B), Digit Symbol Substitution, cuya sensibilidad para detectar
trastornos neurológicos relacionados con el VIH se ha demostrado. También son útiles
el Grooved Pegboard y test computarizados del tiempo de reacción. Un inconveniente
de este tipo de pruebas es que a la hora de interpretarlas, hay que considerar la
influencia de la edad, la educación y las enfermedades concomitantes. Además, aunque
estas pruebas son el patrón oro, el médico no siempre dispone de ellas. Otros test más
simples, como la Escala de Demencia por VIH Modificada, son útiles para establecer el
diagnóstico y se pueden realizar a la cabecera del paciente. El Profile of Mood States
puede ayudar a distinguir la depresión del complejo demencia-sida. Recientemente, se
ha comunicado que la HDMS HIV-Dementia Motor Scale puede ser especialmente útil
para calibrar el daño neuropsicológico en la población con VIH.
Neuroimagen
Ayuda a delimitar los efectos metabólicos y estructurales de la enfermedad en el
cerebro. La tomografía axial computarizada (TAC) muestra atrofia cerebral cortical en la
mayoría de los pacientes con demencia de moderada a grave, aunque los cambios
atróficos pueden estar presentes en personas asintomáticas. La resonancia magnética
nuclear (RMN) es más sensible, en general, y puede captar alteraciones en la sustancia
blanca. Otras técnicas más avanzadas valoran los cambios funcionales en el
metabolismo cerebral: tomografía por emisión de positrones (PET), RMN funcional y
resonancia magnética espectroscópica. Estas técnicas tienen la ventaja de definir de
forma precoz las alteraciones funcionales antes de que se produzcan cambios
morfológicos. La resonancia magnética espectroscópica, por ejemplo, demuestra la
pérdida neuronal en el tiempo y el grado de pérdida se correlaciona con el deterioro
neurológico. El AIDS Clinical Trial Group 700 fue el primer estudio multicéntrico que
utilizó esta técnica in vivo y demostró que su fiabilidad es excelente. Además, reveló
diferencias significativas en los metabolitos regionales cerebrales en los pacientes con
demencia asociada al sida.
LCR
Suele existir elevación de proteínas y pleocitosis. Como ya se ha comentado, hay que
excluir otras causas de alteración neurológica mediante la realización de antígeno de
criptococo, RPR y PCR para otros virus, que incluya herpesvirus y CMV. También
resulta imprescindible para descartar la sífilis terciaria. Los métodos cuantitativos de
medida de la carga viral han puesto de manifiesto que la presencia de ARN del VIH en
el LCR indica la existencia de concentraciones elevadas en todo el cerebro, y las cifras
de ARN en el LCR se correlacionan mejor con las alteraciones neurológicas que las
concentraciones en plasma. Aunque la carga viral en el LCR no es diagnóstica de
demencia asociada al sida, puede utilizarse para diferenciarla de otras enfermedades
psiquiátricas, así como para monitorizar la respuesta al tratamiento antirretroviral.
Además, las concentraciones de VIH en LCR sirven para identificar un escape en el
sistema nervioso central; en este caso, las cifras plasmáticas de carga viral pueden ser
muy bajas o indetectables, incluso en presencia de síntomas neurológicos, mientras que
las concentraciones de ARN de VIH en LCR pueden estar muy elevadas.
Tratamiento antirretroviral
A pesar de los avances en el tratamiento de la enfermedad, las opciones terapéuticas
eficaces para la demencia asociada al sida continúan siendo deficientes. Dado que la
replicación viral productiva en el sistema nervioso central es importante en la patogenia
de la demencia asociada al sida, es importante conseguir una supresión de la carga viral
en el LCR. Por tanto, es conveniente la inclusión en el TARGA de un fármaco con buena
penetración en el LCR y conseguir un TARGA con un rango CPE alto.
Aunque el TARGA no prevenga el daño neurológico, puede cambiar el tipo de daño y
retrasar la aparición de la demencia. Independiente de la penetración del TARGA en el
SNC, los pacientes mejoran clínicamente y tienen mejoría en los marcadores
subrogados de demencia asociada al VIH. Sin embargo, el TARGA tiene poco efecto si
se inicia una vez que ya han aparecido las alteraciones neurológicas, sobre todo si
persiste inmunosupresión. No está claro si se debe al daño neuronal irreversible, a la
pobre penetración de los antirretrovirales en el SNC o falta de adherencia por el
deterioro cognitivo.
Algunas investigaciones han evidenciado que la capacidad de penetrar en el SNC de
algunas drogas se asocia con la mejoría cognitiva. Los antirretrovirales con mejor
penetración en el SNC son el AZT, d4T, lamivudina, abacavir, nevirapina, indinavir,
lopinavir y ritonavir (Tablas 1 y 2). Sin embargo, no se sabe la correlación con la
concentración en parénquima cerebral.
Se ha establecido un rango de penetración de antirretrovirales en el SNC (CPE score)
como ya se comentó anteriormente. En un estudio transversal se evidenció que aunque
una puntuación de CPE más baja se asociaba con mayor probabilidad de aislar el VIH
en el SNC, el rango CPE explicaba sólo el 12% de la variación de las cargas virales.
La zidovudina (AZT) es el antirretroviral que ha demostrado mayor eficacia en el
tratamiento de la demencia. Atraviesa muy bien la barrera hematoencefálica y alcanza
buenas concentraciones en el LCR, que representan hasta un 20% de la concentración
plasmática. El abacavir también atraviesa bien la barrera y alcanza concentraciones
similares a la AZT. Un ensayo sobre el uso de abacavir en la demencia asociada al sida
no encontró diferencia al añadir este fármaco al TARGA cuando este último es eficaz.
Se ha observado también que los pacientes que utilizan TARGA con no análogos tienen
la mitad de probabilidades de tener patología cerebral que los que usan inhibidores de la
proteasa.
El TARGA suprime la viremia plasmática por debajo del límite de detección, aumenta las
cifras de CD4 y mejora la morbilidad y la mortalidad. A pesar de ello, se han publicado
algunos casos de pacientes con la carga viral suprimida y alteraciones en el sistema
nervioso central, lo cual apoya la compartimentalización del virus con una evolución
independiente en LCR y en plasma. Algún estudio ha demostrado un cambio en la
sensibilidad en el fenotipo virtual entre los virus del plasma y del LCR. Una explicación a
este hecho es que los niveles bajos de antirretrovirales en el LCR podrían ocasionar la
aparición de resistencias en el compartimento cerebral. Un reciente estudio ha puesto
de manifiesto que más del 25% de los pacientes que reciben TARGA y tienen carga viral
indetectable tienen niveles medibles de VIH en LCR de entre 2 y 50 cop/ml. La
persistencia del VIH en el LCR se asociaba a TARGA menos penetrantes en LCR y
estos pacientes tenían peores resultados neurocognitivos que aquellos con carga viral
plasmática suprimida.
Sin embargo, otros estudios sugieren que la compartimentalización de la infección y la
limitada penetración en tejido cerebral pudieran no ser tan importantes. Por ejemplo, un
trabajo comparó la carga viral en LCR entre los pacientes con TARGA con y sin éxito
virológico y los pacientes sin TARGA. La carga viral del VIH en LCR era menor en los
pacientes con TARGA que en los que no lo recibían, incluso aunque no tuvieran fracaso
virológico y no tengan suprimida la carga viral en plasma. Este hecho se ha puesto en
relación con la disminución de la activación de los linfocitos T.
Otros tratamientos
El ensayo ACTG5090 no demostró eficacia de la selegilina, un inhibidor de la MAO ni
tampoco se encontró efecto beneficioso en el seguimiento después de 6 meses.
Igualmente, la memantina se asocia con una mejoría en el metabolismo neuronal y
parece tener un efecto beneficioso, pero no se han encontrado resultados positivos
estadísticamente significativos en los ensayos clínicos.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Incidencia
La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) afectaba a entre el 4 y 8% de los
pacientes con enfermedad avanzada por el VIH en la época anterior al TARGA y no
solía ser la primera enfermedad definitoria de sida. Su incidencia en la actualidad ha
disminuido de forma considerable, aunque lo ha hecho menos que otras afectaciones
intracraneales como la infección por Toxoplasma. En concreto, se han comunicado
descensos en la tasa de incidencia desde 0,24 casos por 100 pacientes-año en la era
previa al TARGA hasta 0,06 casos por 100 pacientes-año. Sin embargo, la cifra de
linfocitos CD4 al diagnóstico es similar en los periodos previo y posterior al TARGA.
Patogenia
La leucoencefalopatía multifocal progresiva está causada por el virus JC, que es un
poliomavirus ubicuo. La viremia durante la infección primaria produce una siembra renal,
donde se establece una infección crónica latente. Se desconoce si la leucoencefalopatía
multifocal progresiva es el resultado de una primoinfección por el virus JC, una
reactivación de la infección nerviosa latente o de la infección renal latente con posterior
viremia. El virus JC puede detectarse en las células sanguíneas periféricas y se postula
que la infección de las células mononucleares es importante para transportar el virus al
sistema nervioso central. Las alteraciones neurológicas parecen ser una consecuencia
de la infección directa de los oligodendrocitos.
Manifestaciones
Es una enfermedad subaguda o crónica, generalmente caracterizada por focalidad
neurológica como hemiparesia, alteraciones de la marcha, déficit visuales, alteración del
estado mental o cambios de personalidad. La demencia, la encefalopatía y el coma
pueden aparecer en la forma fulminante de la enfermedad. Las crisis comiciales son
infrecuentes, aunque pueden presentarse. Cuando los déficits neurológicos focales no
son importantes, puede ser difícil distinguir esta infección oportunista de la demencia
asociada al sida.
Diagnóstico
La TAC o la RMN normalmente muestran lesiones en la sustancia blanca, difusas o
focales, sobre todo en la región parietooccipital. El tronco cerebral o cerebelo puede
estar afectado de forma única hasta en el 15% de los casos. Las lesiones únicas no son
infrecuentes en los pacientes con VIH. También se ha descrito la afectación de la
sustancia gris. Las lesiones no suelen captar contraste, ni causar edema ni efecto masa.
La evaluación rutinaria del LCR no es diagnóstica y suele mostrar cambios no
específicos como pleocitosis mediana o elevación de proteínas. La detección del ADN
del virus JC mediante la PCR es fundamental en el diagnóstico. La biopsia ofrece un
diagnóstico definitivo con una sensibilidad del 85%, pero es una maniobra cruenta.
La LMP diagnosticada en los 6 meses siguientes de iniciar TARGA se denomina LMP
desenmascarada. Es diferente al síndrome de reconstitución inmunológica y tiene un
pronóstico relativamente bueno. Curiosamente, tiene tendencia a localizarse en la fosa
posterior, sin que se conozca la causa de esta predilección.
Tratamiento y pronóstico
La LMP continúa siendo una de las enfermedades diagnósticas de sida con peor
pronóstico vital. Actualmente no existe tratamiento eficaz específico para el virus JC
aunque el TARGA reduce la mortalidad. La supervivencia al año de diagnóstico en los
pacientes diagnosticados de LMP en la era TARGA (a partir de 1996) es más del doble
respecto a los años previos (54% respecto al 20% de supervivientes según la cohorte
francesa de hospitales). Sin tratamiento, lo normal es que continúe el deterioro
neurológico en el curso de 2 a 5 meses hasta la muerte del paciente. Sin embargo,
según el grado de inmunodepresión, la evolución de la enfermedad tiene un espectro.
Con la introducción del TARGA y la mejoría de la inmunidad, los síntomas pueden
estabilizarse en ocasiones en los pacientes con recuentos de linfocitos CD4 mayores de
200/cc.
Recientes estudios de la cohorte suiza y de la cohorte francesa de hospitales ponen de
manifiesto que el TARGA disminuye la incidencia de mortalidad al año atribuible a LMP
de forma independiente de la cifra basal de linfocitos CD4. Sin embargo, en estos
trabajos, la mortalidad por cualquier causa después del diagnóstico de LMP dependía
tanto del uso de TARGA como de la cifra basal de linfocitos CD4: a mayor
inmunosupresión, peor pronóstico. El tipo de TARGA también es importante en la
mejora de la supervivencia, ya que los pacientes con los regímenes más neuroefectivos
(rango CPE de al menos 1,5) tienen una probabilidad de morir 6 veces menor.
Otros factores que afectan la supervivencia son el momento de aparición de la LMP y la
respuesta neurorradiológica: los pacientes que empiezan TARGA después del
diagnóstico de LMP tienen mejor pronóstico que aquellos en los que aparece la LMP
mientras están recibiendo TARGA. De igual modo, los pacientes que tienen respuesta
detectable en la RMN el año siguiente al diagnóstico tienen mejor pronóstico.
Se han evaluado varios tratamientos con actividad antiviral frente al virus JC. De entre
ellos, el cidofovir (análogo nucleósido) es uno de los más utilizados y los resultados son
poco esperanzadores de forma global. A pesar de ello, es una opción a considerar en
los pacientes en los que existe deterioro neurológico. Recientemente, se ha comunicado
mejoría clínica y radiológica con el uso de mirtazapina oral, pero el número de pacientes
en los que se ha utilizado es demasiado pequeño, por lo que no es posible extraer
conclusiones.
Reconstitución inmunológica
Se han descrito varios casos de síndrome de reconstitución inmunológica (SRI) en la
LMP en relación con la introducción de TARGA. Hay dos reacciones patológicas
asociadas con el deterioro clínico paradójico: 1) se acentúa la infección por el virus JC e
incluso se puede hacer detectable nuevamente y 2) aparece una leucoencefalitis aguda
perivenosa no específica. Algunos trabajos sugieren que se debe a una desregulación
del balance de linfocitos CD8/CD4 y posterior infiltración masiva del parénquima
cerebral de linfocitos citotóxicos CD8.
El SRI puede aparecer tanto en pacientes ya diagnosticados previamente de LMP que
empiezan tratamiento antirretroviral como en pacientes en los que el diagnóstico de LMP
se hace de forma simultánea al inicio del TARGA. Puede retrasarse entre una semana y
26 meses después del inicio del TARGA. Los pacientes que desarrollan el SRI más
tempranamente suelen tener más lesiones en la RMN y mayor mortalidad. El espectro
clínico es variado, desde un aumento de los síntomas, hasta una leucoencefalopatía
inflamatoria fulminante. La mortalidad puede ser elevada. El tratamiento temprano y
prolongado con esteroides puede ser beneficioso, pero no hay estudios sistemáticos al
respecto.
Alteraciones de la médula espinal
Las alteraciones de la médula espinal son menos comunes que la afectación del sistema
nervioso central. Además, los signos de mielopatía (aumento de tono, hiperreflexia,
Babinski) pueden pasar desapercibidos si el paciente no presenta síntomas que
obliguen a realizar una exploración específica. En la mayoría de los casos en los que
existen signos, cuando el paciente está asintomático, la enfermedad de la médula
espinal asociada al VIH es leve y puede progresar o no. Los pacientes que sí tienen
síntomas suelen aquejar alteraciones urinarias. En la exploración, se observa debilidad
simétrica de las piernas, pérdida de sensibilidad vibratoria y posicional, espasticidad e
hiperreflexia en ambas piernas, junto con presencia del signo de Babinski.
Es importante diferenciar la forma aguda de la crónica. En los procesos en que aparece
déficit neurológico rápidamente progresivo, especialmente si existe dolor de espalda o
sobre la columna vertebral, y que se acompañan de un grado sensitivo, es obligatorio
descartar compresión medular mediante RMN, TAC o mielograma.
Mielopatía vacuolar subaguda
Incidencia
La mielopatía vacuolar es un diagnóstico patológico que se realiza en un examen post
mórtem hasta en el 30% de los pacientes. La mielopatía clínica es mucho más
infrecuente y aunque no hay muchos datos fiables, se podría hablar de <5% de
pacientes sintomáticos en la fase avanzada de la infección por el VIH. Puede aparecer
en cualquier estadio de la infección por el VIH. En la infección avanzada (<200 CD4/cc)
puede aparecer al mismo tiempo que la demencia asociada al sida.
Etiopatogenia
Uno de los hallazgos característicos de la mielopatía vacuolar es la vacuolización de la
mielina con o sin inflamación, sobre todo en las columnas laterales y posteriores de la
médula en las zonas torácicas superiores; también se ha descrito afectación cervical. No
se ha objetivado una invasión directa de las neuronas de la médula espinal por parte del
VIH, ni siquiera en los casos graves. No hay correlación entre la gravedad de la
vacuolización y la carga viral del VIH en el LCR. Se desconoce el mecanismo fisiológico,
aunque como en el caso de la demencia asociada al sida, los productos que segregan
los macrófagos activados pueden estar implicados en el cuadro. El factor de necrosis
tumoral (TNF) alfa, por ejemplo, es una molécula neurotóxica proinflamatoria que puede
desempeñar un papel importante en la enfermedad medular espinal asociada al VIH.
Curiosamente, la mielopatía asociada al VIH es casi idéntica a la observada en el déficit
grave de vitamina B12 (degeneración combinada subaguda). Sin embargo, y a pesar de
que hasta en el 20% de los pacientes con sida las cifras de vitamina B12 son bajas,
aquellos que padecen mielopatía asociada al VIH rara vez presentan déficit de vitamina
B12. No existen datos que indiquen que la administración sistemática de vitamina B12 en
estos pacientes mejore su cuadro clínico. La deficiencia de metionina o de Sadenosilmetionina también se ha asociado con la mielopatía vacuolar. También se han
descrito casos de mielopatía vacuolar motivada por el síndrome de reconstitución
autoinmunológica.
La causa directa de la enfermedad se ha relacionado, además de con el VIH, con la
coinfección por HLTV-I y II, citomegalovirus, herpes simples, varicela zóster y
Treponema pallidum.
Manifestaciones
El cuadro clínico incluye, típicamente, déficits motores y sensitivos de progresión
subaguda en el curso de semanas a varios meses. Entre los síntomas frecuentes están
la rigidez y debilidad de extremidades inferiores con alteraciones en la sensibilidad,
trastornos de la marcha, disfunción eréctil y trastornos de vejiga, hiperreflexia y signo de
Babinski, paraparesia espástica, pérdida de sensibilidad vibratoria y propioceptiva. Las
parestesias o la ataxia en las extremidades pueden ser difíciles de distinguir de los
síntomas de neuropatía periférica. Además, es frecuente que coexistan los dos
trastornos en los pacientes infectados por el VIH. La presencia de reflejos miotácticos
vivos sugiere la existencia de una afectación medular o cerebral, mientras que en la
neuropatía periférica los reflejos están disminuidos, especialmente los aquíleos. Un
paciente con ambos trastornos puede mostrar un reflejo rotuliano vivo y un reflejo
aquíleo ausente. El curso clínico es lentamente progresivo, aunque también se ha
detectado alguna variedad más fulminante (necesidad de silla de ruedas en pocos
meses). Las extremidades superiores se afectan de forma muy tardía, si es que llegan a
afectarse.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de mielopatía vacuolar en un paciente con infección por el VIH se realiza
por exclusión. La mielopatía vacuolar también aparece en pacientes con complejo
demencia-sida, y ambos trastornos causan espasticidad y paraparesia, por lo que puede
ser difícil separar la afectación medular de la afectación de las vías motoras cerebrales.
Los cambios extensos en la sustancia blanca van a favor de una etiología cerebral.
Entre las entidades que hay que descartar están el déficit de vitamina B12 y/o fólico,
compresión medular (neoplasia, absceso epidural, enfermedades del disco
intervertebral) y la mielitis infecciosa.
La evaluación debe incluir (además del estudio serológico y de niveles de vitaminas)
imágenes de la médula espinal y, en ocasiones, del cerebro. En raras ocasiones, en la
RMN pueden existir áreas de aumento de señal en T2, aunque en la mayoría de los
casos esta exploración es normal. EL LCR puede ser normal o con anomalías no
específicas, tales como una pleocitosis mononuclear de bajo grado y una elevación
moderada del contenido de proteínas. Este tipo de cambios también se ven en pacientes
con VIH asintomáticos y tienen poca sensibilidad y especificidad.
Tratamiento
El tratamiento es sintomático. Se puede disminuir la espasticidad de las piernas y los
calambres musculares con baclofeno (entre 10 y 30 mg cada 12 horas por vía oral). Si
aparecen disestesias dolorosas, se pueden tratar con neurolépticos. El uso de
esteroides y metionina no está indicado.
Mielopatía aguda
Las causas de la mielopatía aguda abarcan desde la compresión medular hasta la
metástasis linfomatosa, el absceso tuberculoso o bacteriano y las infecciones agudas
por herpes zóster u otros virus ADN. Además, también se ha descrito una mielopatía
aguda en el momento de la seroconversión del VIH. La compresión medular es una
emergencia neurológica y hay que descartarla en los pacientes con dolor de espalda
agudo y déficits neurológicos de rápida progresión o alteraciones vesicales o
intestinales.
La exploración neurológica debe incluir el examen del tronco para descartar la existencia
de un grado de sensibilidad térmica o algésica, así como para establecer el grado
probable de la lesión. La RMN de los segmentos adecuados o la mielografía con TAC
son los métodos diagnósticos de elección. Si los estudios radiológicos son negativos,
debe analizarse el LCR para descartar enfermedades infecciosas o neoplásicas. Es
importante realizar también cultivos para micobacterias y examen citológico para
descartar malignidad. El estudio de ADN (PCR) para CMV, varicela zóster, herpesvirus y
tuberculosis es importante, ya que estas infecciones pueden ser tratables. El pronóstico
de recuperación depende de la función neurológica en el momento de iniciar el
tratamiento. Se han descrito casos de recuperación con TARGA.
Alteraciones neuromusculares
Incidencia
Según la población que se evalúe, las manifestaciones clínicas, electrofisiológicas o
patológicas de la neuropatía periférica pueden presentarse entre un tercio y la mayoría
de los pacientes con infección por el VIH. La incidencia de neuropatía aumenta según
descienden los linfocitos CD4 y avanza la enfermedad sistémica por el VIH, por lo que la
introducción del TARGA ha ayudado en su control. Sin embargo, la prevalencia de todas
las neuropatías asociadas al VIH se ha incrementado desde 17,3 eventos por 1000
personas-año en 1994 hasta 31,1 eventos por 1000 personas-año en el 2000.
Etiología
Existe una amplia gama de enfermedades que afectan al sistema nervioso periférico en
el paciente con infección por el VIH y que pueden llevar a la aparición de síntomas
sensoriales o de debilidad muscular. Además de la enfermedad asociada a la infección
primaria por el VIH y las secundarias a procesos oportunistas, los tratamientos
antirretrovirales también pueden causar o exacerbar las neuropatías periféricas. Entre
los fármacos que producen neuropatía se encuentran la didesoxicitidina (ddC), que
produce neuropatía periférica en el 17% a 31% de los casos. Suele ser sensitivomotora
y cursa con ardor y dolor. La didesoxiinosina (ddI) lo produce en un porcentaje que
oscila entre el 5 y 12%; esta frecuencia aumenta si la ddI se asocia a estavudina (d4T) o
hidroxiurea. El inicio suele ser a los 2-6 meses de tratamiento. La incidencia de
neuropatía periférica por d4T puede variar, según los ensayos clínicos, entre el 5 y el
24%. Es necesario ajustar las dosis si el paciente ha tenido un episodio de neuropatía.
Por último, el amprenavir puede producir parestesias en el 0,6% de los casos. Otras
causas exclusivas de neuropatía, como los déficits nutricionales, la diabetes mellitus,
etc., aparecen sólo en un pequeño porcentaje de pacientes, aunque si coexisten,
contribuyen a la patogenia.
Clasificación de las enfermedades neuromusculares
Existen diferentes tipos de alteración del nervio periférico, cuya distinción es esencial
para el tratamiento del paciente (Tabla 4). Excepto en el caso de determinadas
neuropatías, la clasificación de la mayoría de las alteraciones se basa en las
características clínicas: la velocidad de progresión de los síntomas, el grado de pérdida
sensorial y la gravedad de la inmunosupresión. Las características electrofisiológicas y
los estudios electromiográficos se consideran el patrón de oro para el diagnóstico y
pueden dar lugar a diferentes opciones terapéuticas.
Tabla 4. Alteraciones de los nervios periféricos.
Patología
Infecciones oportunistas
Polirradiculopatía y mononeuritis por CMV
Enfermedades autoinmunes
Síndrome de Guillain-Barré
Polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica
Alteraciones metabólicas y tóxicas
Sepsis
Hipoxia
Isquemia
Fármacos
Otras (VIH)
Polineuropatía distal simétrica
Existen cuatro tipos de neuropatía que son importantes en la práctica clínica, bien por su
prevalencia o por sus repercusiones terapéuticas. Éstas se enumeran a continuación:




Polineuropatía distal simétrica
Mononeuritis múltiple
Polineuropatía inflamatoria desmielinizante
Polirradiculopatía progresiva lumbosacra
Existen algunas comunicaciones sobre casos de enfermedad de la neurona motora con
manifestaciones similares a la esclerosis lateral amiotrófica, aunque son poco frecuentes
y no está documentada su asociación con la infección por el VIH.
Polineuropatía distal simétrica
Epidemiología
La polineuropatía distal simétrica (PDS) es la neuropatía más frecuente en la
enfermedad por el VIH. Aparece con mayor frecuencia en la enfermedad avanzada, en
la que se ha comunicado una incidencia de entre el 30 y el 35%. Incluso en los
pacientes infectados por el VIH asintomáticos, los estudios electrofisiológicos pueden
demostrar polineuropatía hasta en un 16% de los casos. Aunque el tratamiento
antirretroviral ha contribuido a disminuir mucho su incidencia, en la era TARGA la
prevalencia de la PDS continúa siendo muy alta; en una serie reciente de 1539
pacientes alcanza el 57%.
La prevalencia de PDS aumenta con el tiempo de uso de TARGA en pacientes naif, a
pesar del control virológico e inmunitario y el menor uso de nucleósidos. La edad
avanzada y el uso de nucleósidos (actual o pasado) son factores de riesgo importantes
para la PDS. Otros factores predictores son un bajo nadir de CD4, el uso actual de
TARGA, e historia de abuso o dependencia de opiáceos. También existen factores
genéticos que contribuyen al riesgo como ser heterocigoto para el alelo ε4 de la
apoproteína E o tener más propensión al daño mitocondrial; por ejemplo, los pacientes
de raza negra del ACTG 384 y con sub-haplo-grupo mitocondrial L1c tienen más riesgo
de desarrollar neuropatía periférica durante el TARGA.
Patogenia
Se cree que el efecto indirecto de la infección por el VIH-1 puede ser una de las causas
principales de la polineuropatía distal simétrica, ya que los viriones se detectan muy rara
vez en el tejido nervioso periférico, incluso en los pacientes con neuropatía grave. Al
igual que en la demencia asociada al sida y en la mielopatía asociada al VIH-1
(vacuolar), las teorías sobre la patogenia se han centrado en la posibilidad de que
algunos productos de activación celular sean neurotóxicos. En este sentido, se han
implicado el TNF, la interleucina 1 y 6 y otras moléculas proinflamatorias.
Al parecer, existe una asociación entre la densidad de las fibras nerviosas
intraepidérmicas y el desarrollo de la neuropatía. De hecho, la disminución de las fibras
aumenta el dolor neuropático y se asocia a recuentos de linfocitos CD4 más bajos y a
cifras de carga viral más altas.
Desde el punto de vista anatomopatológico, se observa que tanto las fibras mielínicas
como las que carecen de mielina están dañadas, lo que justifica los signos y los
síntomas de la pérdida de reflejos y el dolor, respectivamente.
Otros factores que contribuyen al daño y que se han implicado en la patogénesis son las
carencias vitamínicas (B12), las coinfecciones (CMV), el daño mitocondrial de los
didesoxinucleósidos y otros fármacos utilizados concomitantemente en el paciente con
VIH (como la isoniazida).
Manifestaciones
Los síntomas típicos son entumecimiento, parestesias y disestesias en forma de
hormigueo y dolor tipo quemazón en los dedos y en la planta de los pies (en guante y
calcetín), a veces con tendencia ascendente. El dolor asociado y la hipersensibilidad
pueden ser intensos y no es infrecuente que estos pacientes estén tratados
insuficientemente. La polineuropatía distal simétrica puede incapacitar a los pacientes
con VIH.
La exploración neurológica muestra una disminución bilateral del reflejo aquíleo (en el
66% de los casos) y un aumento del umbral vibratorio en los dedos. A menudo,
disminuye la percepción de la temperatura de forma distal. La presencia de un reflejo
aquíleo muy vivo sugiere otro diagnóstico diferente a la neuropatía, o al menos, la
presencia de una enfermedad de la neurona motora superior coexistente (médula
espinal o cerebro). La sensibilidad propioceptiva no suele estar afectada. Si existe
debilidad, suele ser moderada, aparece en PDS evolucionada y se limita a los músculos
distales (especialmente pies), donde se puede apreciar atrofia muscular. También puede
existir debilidad proximal en otros tipos de polineuropatía, miopatía u otras
enfermedades neurológicas. En general, las asimetrías significativas sugieren una
neuropatía focal (por ejemplo, síndrome del túnel carpiano u otras mononeuropatías) u
otras enfermedades sobreañadidas. El EMG y los estudios de conducción nerviosa
pueden ser cruciales para sugerir etiologías y para localizar la enfermedad.
Diagnóstico diferencial
La polineuropatía distal simétrica asociada al VIH-1 es un diagnóstico de exclusión. El
síndrome clínico de la polineuropatía distal simétrica es una manifestación común de
muchas enfermedades sistémicas: alcoholismo crónico, neurotoxicidad de los fármacos,
uremia, déficit de vitamina B12, diabetes mellitus, etc. (todas ellas pueden causar una
polineuropatía similar, a menudo dolorosa). Los fármacos como vincristina, ddC, ddI, y
d4T también son causas comunes, como ya se ha comentado. La relación temporal
entre el desarrollo de los síntomas y el uso del fármaco puede ayudar a sospechar una
neuropatía tóxica. En este caso, los síntomas pueden tener un inicio más rápido y
progresivo que en los casos debidos al VIH. No es posible distinguir otras causas de
polineuropatía distal simétrica basándose únicamente en la anamnesis.
Los pacientes con enfermedad avanzada por el VIH pueden presentar concentraciones
bajas de vitamina B12 sérica hasta en un 15% a 20% de los casos. Dado que el déficit de
esta vitamina puede causar o exacerbar tanto la mielopatía como la neuropatía, es
conveniente descartarlo en los pacientes con estas enfermedades.
Los estudios de conducción nerviosa y electromiográficos en la polineuropatía distal
simétrica muestran, típicamente, una polineuropatía sensitivomotora, de predominio
sensitivo. El hallazgo más frecuente es la ausencia de potenciales de acción en el nervio
sural. Otros estudios como el test de sensibilidad cuantitativa pueden ayudar al
diagnóstico. Las biopsias del nervio o la piel también pueden contribuir pero
generalmente no son necesarias, y el análisis del LCR está indicado si se sospecha
coinfección concomitante (por ejemplo CMV).
Estos estudios ayudan a confirmar el diagnóstico y a valorar la gravedad de la
enfermedad, aunque a veces no pueden distinguir entre la polineuropatía distal simétrica
idiopática y la polineuropatía secundaria a toxicidad farmacológica, déficit de vitamina B
u otras causas.
Tratamiento
El tratamiento de los pacientes con polineuropatía distal simétrica está dirigido a evitar el
dolor neuropático que genera importante incapacidad, reduce la calidad de vida y
precisa de abundante analgesia. Ello contribuye a aumentar la carga de pastillas, las
interacciones medicamentosas y los potenciales efectos secundarios.
En primer lugar, hay que considerar los factores que exacerban la enfermedad, los
déficits nutricionales y el control de la infección por el VIH, aunque el control virológico
satisfactorio y la restauración inmunitaria después del TARGA no siempre controlan o
mejoran la PDS.
El tratamiento del dolor se puede hacer según la escala recomendada por la OMS: 1)
analgésicos primarios, 2) tratamiento adyuvante con antidepresivos (por ejemplo,
nortriptilina, desipramina, duloxetina) y anticomiciales (gabapentina, pregabalina,
lamotrigina), 3) agentes tópicos con escaso efecto sistémico (parches de lidocaína y
capsaicina).
Los fármacos coadyuvantes proporcionan un alivio parcial en hasta dos tercios de los
pacientes con neuropatía. Como tratamiento de primera línea se puede administrar
desipramina (25 mg a 250 mg al acostarse). La amitriptilina (25 mg a 150 mg al
acostarse) también es un fármaco útil, aunque la sedación que produce y los efectos
anticolinérgicos pueden limitar la dosis. Otros fármacos como la mexiletina (600 mg a
1200 mg al día), la gabapentina y otros anticonvulsivos tienen utilidad en el tratamiento.
Cabe considerar que pueden existir interacciones farmacológicas con los inhibidores de
la proteasa y es necesario controlar la leucopenia y la hepatotoxicidad. El tratamiento se
inicia con una dosis baja y se va aumentando a lo largo de varios días o semanas, hasta
conseguir el efecto terapéutico o hasta la aparición de efectos secundarios limitantes.
Un reciente ensayo clínico ha encontrado que los parches de capsaicina tienen un
efecto beneficioso en el control del dolor. Otro ensayo con la L-acetil-carnitina no
encontró diferencias significativas.
Mononeuritis múltiple
Incidencia
La mononeuritis múltiple aparece, de forma más característica, en los pacientes con
infección por el VIH sintomática o avanzada, aunque también puede aparecer en
pacientes con >200 linfocitos CD4. Este síndrome es infrecuente, aunque no se dispone
de datos sólidos de su incidencia.
Se puede asociar con la crioglobulinemia, la hepatitis C, la vasculitis, la infección por
CMV o el linfoma.
Patogenia
La patogenia de este síndrome no se conoce con certeza. Existen dos enfermedades
diferentes. Los pacientes que padecen infección por el VIH no avanzada (>200 CD4)
pueden desarrollar una mononeuropatía autolimitada, que suele afectar únicamente a
uno o dos nervios, posiblemente de etiología autoinmunitaria. Sin embargo, la
mononeuritis que aparece en los pacientes muy inmunosuprimidos (<200 CD4) es, a
menudo, el resultado de la infección de los nervios o de su aporte vascular por el CMV.
Manifestaciones
Los pacientes con mononeuropatía múltiple presentan síntomas de forma subaguda,
con déficits motores y sensitivos multifocales o asimétricos, en la distribución de los
nervios periféricos o las raíces espinales. Los reflejos osteotendinosos mediados por los
nervios afectados están disminuidos o ausentes, pero no existe arreflexia difusa. Las
neuropatías de los pares craneales pueden aparecer al inicio de la enfermedad.
La mononeuritis múltiple asociada a CMV puede ser extensa, afectar a varios miembros
o pares craneales, o afectar preferentemente al nervio laríngeo recurrente, lo que
ocasiona una paresia de las cuerdas vocales. Los estudios electrofisiológicos muestran,
de forma característica, desmielinización y pérdida axonal.
En los casos con afectación tardía, la mononeuritis puede superponerse a otros
procesos neuropáticos, como la polineuropatía distal simétrica o la polirradiculopatía
progresiva.
Diagnóstico diferencial
Los signos neurológicos asimétricos y la importante debilidad ayudan a diferenciar esta
patología de la polineuropatía distal simétrica. Otras etiologías causantes de este cuadro
son la infección por hepatitis B, la diabetes, el herpes zóster y la infiltración neoplásica
de los nervios. Las neuropatías por atrapamiento (cubital, carpiano y síndrome del túnel
del tarso) aparecen con frecuencia en los pacientes con gran pérdida de peso y hay que
considerarlas en el diagnóstico diferencial de los procesos que afectan a los nervios
cubital, mediano o tibial.
El trabajo diagnóstico incluye varias pruebas. El estudio electrofisiológico confirmará una
afectación multifocal y una degeneración axonal, el análisis de LCR puede ser normal o
inespecífico (elevación de proteínas y pleocitosis moderada), es necesario realizar un
cultivo de LCR para CMV y por último, una biopsia del nervio afectado.
Tratamiento
Los pacientes con recuentos de linfocitos CD4 superiores a 200/cc presentan,
generalmente, una enfermedad benigna, con extensión limitada de la afectación
nerviosa y con un curso autolimitado. En el caso de que estos enfermos no reciban un
tratamiento específico, es necesario realizar una vigilancia clínica estrecha. La debilidad
generalizada y progresiva aparece en los pacientes con recuentos muy bajos de CD4
(generalmente menores de 50/cc). Aunque la administración de ganciclovir, cidofovir o
foscarnet en estos pacientes solamente está respaldada por comunicaciones
anecdóticas. Su uso está recomendado en casos de infección confirmada por CMV. Los
agentes inmunomoduladores pueden tener un papel (corticoides, inmunoglobulinas
intravenosas, plasmaféresis).
Polineuropatía inflamatoria desmielinizante
Incidencia
Es raro que los pacientes con infección por el VIH desarrollen polineuropatía inflamatoria
desmielinizante o síndrome de Guillain-Barré, o polineuropatía inflamatoria
desmielinizante crónica. La incidencia de estas neuropatías es desconocida, aunque es
probable que el síndrome de Guillain-Barré sea más frecuente en los pacientes con VIH
que en la población general. Se han documentado algunos casos de síndrome de
Guillain-Barré durante la seroconversión y asociados con el síndrome de reconstitución
inmunológica, aunque esto es poco frecuente. La incidencia de la forma crónica se ha
documentado entre un 1 y un 4% en los pacientes con <200 linfocitos CD4.
Patogénesis
Es desconocida. En estadios iniciales de la infección por VIH, puede deberse a
mecanismos autoinmunes (anticuerpos dirigidos contra la mielina de nervios periféricos)
o inmunomediados (interacción virus-huésped). En estadios avanzados, las infecciones
concomitantes, especialmente el CMV pueden tener un papel relevante.
Manifestaciones y diagnóstico
Los síntomas suelen ser debilidad progresiva, generalmente simétrica, en las
extremidades superiores e inferiores, normalmente con arreflexia. También se puede ver
neuropatía craneal y pérdida moderada de la sensibilidad. En el caso del síndrome de
Guillain-Barré, los síntomas son monofásicos y alcanzan la máxima disfunción en el
primer mes. En el caso de que los síntomas progresen después de 4-6 semanas, debe
considerarse en el diagnóstico la polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica. En
los estudios de conducción nerviosa se objetiva un enlentecimiento de la conducción
multifocal. El EMG muestra signos de desnervación en los músculos con debilidad
clínica. En el LCR, las proteínas están elevadas (50-200 mg/dl) y se puede observar, al
contrario que en la población general, una pleocitosis mononuclear de hasta 50 cél/mm
en algunas ocasiones. En los pacientes con <50 linfocitos CD4, está indicado descartar
la presencia de CMV con PCR en LCR.
Tratamiento
No se dispone de datos objetivos sobre la eficacia del tratamiento en los pacientes con
infección por el VIH. En la mayoría de los casos, estos pacientes se tratan de manera
similar a aquellos sin infección por VIH, con gammaglobulina (400 mg/kg/día durante
cinco días) o plasmaféresis (5-6 recambios en dos semanas). En los pacientes con
polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica puede ser necesario repetir el
tratamiento cada mes hasta alcanzar la estabilidad clínica.
Polirradiculopatía lumbosacra progresiva
La polirradiculopatía lumbosacra progresiva se debe a la infección por CMV. Es una
enfermedad tratable, pero sin tratamiento puede ser devastadora e incluso mortal. A
diferencia de otras complicaciones neurológicas del sida, la polirradiculopatía
lumbosacra progresiva causada por CMV se puede diagnosticar y tratar.
Incidencia
La polirradiculopatía por CMV aparece en los pacientes con enfermedad por el VIH
avanzada, con recuentos muy bajos de células CD4 (<50/mm). La enfermedad es rara;
se diagnostica en menos del 2% de los pacientes seropositivos que consultan por
alteraciones neurológicas. En los pacientes con cifras más altas de linfocitos CD4, se
puede encontrar una forma limitada de polirradiculopatía lumbosacra limitada, con un
LCR no inflamatorio. El uso de TARGA ha frenado la aparición de polirradiculopatía por
CMV.
Patogenia
Los estudios de necropsia demuestran que existen inclusiones por CMV en las áreas de
necrosis, alrededor de las raíces lumbosacras y de la cola de caballo. El CMV se puede
recuperar a menudo del LCR, especialmente en aquellos pacientes con pleocitosis
polimorfonuclear.
Manifestaciones clínicas
La polirradiculopatía lumbosacra progresiva tiene una curiosa predilección por las raíces
lumbosacras, lo que conduce a un déficit neurológico limitado a las piernas en las
etapas tempranas de este síndrome. La consulta inicial suele ser debilidad bilateral en
las piernas y dificultad en la marcha aunque el dolor en la parte inferior de la espalda
puede ser uno de los primeros síntomas. Los síntomas progresan rápidamente en varias
semanas; en algunos pacientes puede aparecer paraplejía flácida en 1 o 2 semanas. La
debilidad en las extremidades superiores, si aparece, lo hace en una etapa tardía de la
enfermedad. La retención urinaria y el estreñimiento pueden ser síntomas prominentes y
sugieren afectación de las raíces sacras bajas con alteración esfinteriana. La pérdida de
sensibilidad en el perineo o en las áreas perineales (por ejemplo, dermatomas sacros
bajos), es característica de este síndrome. Los reflejos osteotendinosos en las
extremidades inferiores están disminuidos o ausentes desde el inicio de la enfermedad.
Son frecuentes el dolor en la espalda, el acorchamiento y las parestesias, aunque los
déficits sensitivos no suelen ser graves.
Diagnóstico diferencial
Otras enfermedades que pueden confundirse con este síndrome son la neurosífilis, la
toxoplasmosis del cono medular, el linfoma primario del sistema nervioso central y las
metástasis leptomeníngeas de un linfoma sistémico. La pérdida de los reflejos
osteotendinosos diferencia esta enfermedad de otras como la debilidad muscular
secundaria a miopatía. Las alteraciones esfinterianas y la ausencia de afectación de las
extremidades superiores distinguen esta enfermedad de la mononeuropatía múltiple, la
neuropatía inflamatoria crónica y el síndrome de Guillain-Barré.
La polirradiculopatía por CMV se puede diagnosticar con cierta seguridad basándose en
las características del LCR (pleocitosis polimorfonuclear) y clínicas (presentación clínica
progresiva, con debilidad arrefléxica en extremidades inferiores, alteraciones intestinales
y del esfínter vesical). La punción lumbar es el método diagnóstico más importante. En
la mitad de los pacientes, los estudios del LCR muestran un recuento celular mayor de
500 cél/mm, con un 40-50% de polimorfonucleares, y suele existir hiperproteinorraquia e
hipoglucorraquia. El CMV se cultiva hasta en la mitad de los casos. En otros pacientes
en que el curso clínico es más benigno, el LCR se caracteriza por una pleocitosis
mononuclear en el rango de 5-50 células blancas/mm y los cultivos para CMV son
negativos en la mayoría de los casos. Los estudios diagnósticos deben incluir PCR para
CMV, cultivos virales, VDRL y examen citológico para valorar las diversas causas
conocidas que se asocian a este síndrome.
Deben realizarse pruebas de imagen, sobre todo la RMN, para excluir lesiones
compresivas u ocupantes de espacio en la cola de caballo o en la médula espinal
torácica baja. La RMN a menudo revela un aumento y un ensanchamiento de las raíces
espinales. El EMG y los estudios de conducción nerviosa revelan denervación axonal
difusa y severa en las raíces lumbosacras. Son útiles para localizar la lesión en las
raíces espinales y excluir otras causas neurológicas de debilidad.
Tratamiento
No hay ensayos clínicos controlados que documenten la eficacia de ganciclovir, cidofovir
o de foscarnet, o su asociación, aunque es muy frecuente su uso empírico. El
tratamiento empírico precoz está justificado para intentar preservar la función
neurológica, sobre todo en los pacientes con debilidad rápidamente progresiva en las
piernas o presencia de pleocitosis polimorfonuclear en el LCR. Si se identifican otras
causas de polirradiculopatía diferentes al CMV, deben tratarse de acuerdo con la
etiología. Es recomendable no iniciar TARGA de forma simultánea por el riesgo de
reconstitución inmunológica.
Miopatía
Incidencia
La enfermedad muscular primaria es infrecuente en los pacientes con infección por el
VIH. La miopatía secundaria, atribuible a la toxicidad primaria de la AZT, apareció a
finales de la década de 1980 con el amplio uso de este fármaco. Los pacientes que
reciben este fármaco de forma continuada pueden presentar una elevación persistente
de la creatincinasa en el 16% de los casos y miopatía sintomática en el 6%.
Patogenia
La AZT causa toxicidad mitocondrial en los músculos a través de la inhibición de la
enzima mitocondrial -ADN polimerasa. Se desconoce cuál es la causa de las miopatías
que no están asociadas a AZT, pero los hallazgos patológicos incluyen cuerpos de
inclusión, tanto en la miopatía necrotizante como en la inflamatoria no necrotizante, y
atrofia de las fibras musculares de tipo 2. Probablemente, los factores inmunológicos
desempeñan un papel importante en la polimiositis asociada al VIH-1. En los pacientes
que desarrollan miopatía por zidovudina, las anomalías mitocondriales se detectan con
la tinción de tricrómico de Gomori (fibras rojas deshilachadas) o con microscopia
electrónica. En los casos de miopatía por zidovudina, la infiltración inflamatoria es nula o
muy escasa. Las fibras rojas deshilachadas aparecen como resultado de la acumulación
de mitocondrias anormales que se tiñen intensamente de rojo con el tricrómico, aunque
se ignora si es específico de la miopatía asociada a AZT.
Manifestaciones clínicas
En esta miopatía es característica la debilidad, simétrica y difusa, de los músculos
proximales (cadera u hombros), sin afectación de la sensibilidad ni de la función
autonómica. La dificultad para caminar, levantarse de una silla o subir escaleras pueden
ser los síntomas iniciales de esta miopatía. Algunos pacientes tienen también mialgias.
La exploración neurológica revela una debilidad proximal de las extremidades, aunque
en algunos casos puede existir debilidad distal. Los datos analíticos son similares a los
hallazgos en los casos de miopatía en la población general sin VIH. La creatincinasa
está elevada, el EMG muestra potenciales de fibrilación en los músculos afectados, con
ondas agudas positivas, descargas repetitivas de complejos con reclutamiento completo
y potenciales de acción de la unidad motora de corta duración. En las miopatías, el
patrón electromiográfico es típico y su interpretación sirve para establecer el diagnóstico.
Diagnóstico diferencial
La ausencia de afectación de los reflejos miotáticos y de la sensibilidad distingue la
miopatía de la polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica y de otras causas de
neuropatía y debilidad. Las cifras de creatincinasa pueden ser normales. No hay que
olvidar que, con frecuencia, existe más de un problema neurológico asociado. En la
mayoría de los casos, el EMG y la biopsia muscular confirman la presencia de una
enfermedad primaria del músculo. La biopsia puede ayudar en el diagnóstico diferencial
de las miopatías.
Tratamiento
La interrupción de la administración de AZT puede ser suficiente para solucionar el
problema. Inicialmente, desaparecen las mialgias y disminuye la creatincinasa, y
posteriormente, aumenta la fuerza muscular de forma progresiva. En algunos pacientes,
entre los que se incluyen aquellos que presentan una biopsia muscular con fibras rojas
deshilachadas, el deterioro clínico continúa a pesar de la interrupción del tratamiento
con AZT. Estos casos pueden responder a esteroides, lo que sugiere que existe un
mecanismo inmunológico sobreañadido.
La prednisona también se ha usado para tratar a pacientes con polimiositis y miopatías
por cuerpos de inclusión, a veces con éxito, aunque la historia natural de estas
miopatías es desconocida y la relación del tratamiento con la mejoría es incierta. La
dosis de prednisona que se puede utilizar oscila entre 60 y 80 mg al día hasta que
mejore la fuerza muscular; la dosis se disminuye posteriormente hasta la retirada del
tratamiento, en caso de no haber recaída.
Bibliografía
1.
Aboulafia DM, Taylor L. Vacuolar myelopathy and vacuolar cerebellar
leukoencephalopathy: A late complication of AIDS after highly active antiretroviral
therapy-induced immune reconstitution. AIDS Patient Care STDS 2002;16:579-84.
2.
Aksamit AJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy. Curr Treat Options
Neurol. 2008;10:178-85.
3.
Ammassari A, Cingolani A, Pezzotti P, et al. AIDS-related focal brain lesions in
the era of highly active antiretroviral therapy. Neurology 2000;55:1194-1200.
4.
Ammassari A, Scoppettuolo G, Murri R, Pezzotti P, Cingolani A, Del Borgo C et
al. Changing disease pattern in focal brain lesion-causing disorders in AIDS. J Acquir
Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998;18:365-71.
5.
Ances BM, Clifford DB. HIV-associated neurocognitive disorders and the impact
of combination antiretroviral therapies. Curr Neurol Neurosci Rep. 2008;8:455-61.
6.
Antinori A, Ammassari A, De Luca A, Cingolani A, Murri R, Scoppettuolo G et al.
Diagnosis of AIDS-related focal brain lesions: A decision-making analysis based on
clinical and neuroradiological characteristics combined with polymerase chain reaction
assay in cerebrospinal fluid. Neurology. 1997;48:687-94.
7.
Arribas JR, Storch GA, Clifford DB et al. Cytomegalovirus encephalitis. Ann Intern
Med. 1996;125:577-87.
8.
Aweeka F, Jayewardene A, Staprans S Bellibas SE, Kearney B, Lizak P et al.
Failure to detect nelfinavir in the cerebrospinal fluid of HIV-1 infected patients with and
without AIDS dementia complex. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol.
1999;20:39-43.
9.
Bacellar H, Muñoz A, Miller EN, Cohen BA, Besley D, Selnes OA et al. Temporal
trends in the incidence of HIV-1-related neurologic diseases: Multicenter AIDS Cohort
Study, 1985-1992. Neurology 1994;44:1892-1900.
10.
Beau Ances, D.R., Vaida, F., Marquie-Beck, J., CNS HIV ART Effects Res
Metabolic Study Group. Metabolic Syndrome Components as Risk Factors for Distal
Sensory Polyneuropathy. En: 16 CROI Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections Montreal, Canada, Febrero 8-11, 2009; Abstract 463.
11.
Beau Ances, J., Yeh, F., Vaida, C. y cols. Additive Effects of Aging and HIV
Serostatus on Cerebral Blood Flow. En: 16 CROI Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections Montreal, Canada, Febrero 8-11, 2009; Abstract 157.
12.
Belzunegui J, González C, López L, Plazaola I, Maiz O, Figueroa M.
Osteoarticular and muscle infectious lesions in patients with the human
immunodeficiency virus. Clin Rheumatol. 1997;16:450-3.
13.
Berger AR, Arezzo JC, Schaumburg HH, Skowron G, Merigan T, Bozzette S et
al. 2',3'-Dideoxycytidine (ddC) toxic neuropathy: A study of 52 patients. Neurology.
1993;43:358-62.
14.
Blum AS, Dal Pan GJ, Feinberg J, Raines C, Mayjo K, Cornblath DR et al. Lowdose zalcitabine-related toxic neuropathy: frequency, natural history, and risk factors.
Neurology. 1996; 46:999-1003.
15.
Bottiggi KA, Chang JJ, Schmitt FA, Avison MJ, Mootoor Y, Nath A et al. The HIV
Dementia Scale: Predictive power in mild dementia and HAART. J Neurol Sci.
2007;260:11-5.
16.
Brodt HR, Kamps BS, Gute P, Knupp B, Staszewski S, Helm EB. Changing
incidence of AIDS defining illness in the era of antiretroviral combination therapy. AIDS.
1997;11:1731-38.
17.
Burdo TH, Ellis RJ, Fox HS. Osteopontin is increased in HIV-associated
dementia. J Infect Dis. 2008;198:715-22.
18.
Cettomai D, McArthur JC. Mirtazapine use in human immunodeficiency virusinfected patients with progressive multifocal leukoencephalopathy. Arch Neurol.
2009;66:255-58.
19.
Chiesi A, Vella S, Dally LG, Pedersen C, Danner S, Johnson AM et al.
Epidemiology of AIDS dementia complex in Europe. AIDS in Europe Study Group. J
Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1996;11:39-44.
20.
Childs EA, Lyles, RH, Selnes OA, Chen B, Miller EN, Cohen BA et al. Plasma
viral load and CD4 lymphocytes predict HIV-associated dementia and sensory
neuropathy. Neurology. 1999;52:607-13.
21.
Cinque P, Vago L, Marenzi R, Giudici B, Weber T, Corradini R et al. Herpes
simplex virus infections of the central nervous system in human immunodeficiency virusinfected patients: clinical management by polymerase chain reaction assay of
cerebrospinal fluid. Clin Infect Dis. 1998;27:303-9.
22.
Clifford DB. AIDS dementia. Med Clin North Am. 2002;86:537-50.
23.
Clifford DB. Human immunodeficiency virus-associated dementia. Arch Neurol.
2000;57:321-4.
24.
Clifford DB, Jacoby RG, Miller JP, Seyfried WR, Glicksman M.
Neuropsychometric performance of asymptomatic HIV-infected subjects. AIDS.
1990;4:767-74.
25.
Clifford DB, McArthur JC, Schifitto G, Kieburtz, McDermott MP, Letendre S et al.
A randomized clinical trial of CPI-1189 for HIV-associated cognitive-motor impairment.
Neurology. 2002;59:1568-73.
26.
Clifford DB, Yiannoutsos C, Glicksman M, Simpson DM, Singer EJ, Piliero PJ et
al. HAART improves prognosis in HIV-associated progressive multifocal
leukoencephalopathy. Neurology. 1999;52:623-25.
27.
Corti ME, Villafañe MF, Baré P, Alves Rosa F, Cermelj M, Candela M et al.
Cerebrospinal fluid viral load in HIV-1 positive hemophilic patients treated with HAART.
Medicina (B Aires). 2001;61:821-24.
28.
Cysique LA, Maruff P, Brew BJ. Antiretroviral therapy in HIV infection: are
neurologically active drugs important? Arch Neurol. 2004;61:1699-704.
29.
Cysique LA, Maruff P, Brew BJ. Prevalence and pattern of neuropsychological
impairment in human immunodeficiency virus-infected/acquired immunodeficiency
syndrome (HIV/AIDS) patients across pre- and post-highly active antiretroviral therapy
eras: a combined study of two cohorts. J Neuroviro.l 2004;10:350-7.
30.
Dal Pan GJ, Glass JD, McArthur JC. Clinicopathological correlation of HIV-1
associated vacuolar myelopathy: An autopsy based case-control study. Neurology.
1994;44:2159-64.
31.
Dawes S, Suárez P, Casey CY, Cherner M, Marcotte TD, Letendre S et al.
Variable patterns of neuropsychological performance in HIV-1 infection. J Clin Exp
Neuropsychol. 2008;30:613-26.
32.
De Luca A, Giancola ML, Ammassari A, Grisetti S, Cingolani A, Larussa D et al.
Potent anti-retroviral therapy with or without cidofovir for AIDS-associated progressive
multifocal leukoencephalopathy: Extended follow-up of an observational study. J
Neurovirol. 2001;7:364-368.
33.
De Luca A, Giancola ML, Ammassari A, Grisetti S, Cingolani A, Paglia MG.
Cidofovir added to HAART improves virological and clinical outcome in AIDS-associated
progressive multifocal leukoencephalopathy. AIDS. 2000;14:F117-21.
34.
De Luca A, Giancola ML, Ammassari A, Grisetti S, Paglia MG, Gentile M et al.
The effect of potent antiretroviral therapy and JC virus load in cerebrospinal fluid on
clinical outcome of patients with AIDS-associated progressive multifocal
leukoencephalopathy. J Infect Dis. 2000;182:1077-83.
35.
Di Rocco A. Diseases of the spinal cord in human immunodeficiency virus
infection. Semin Neurol. 1999;19:151-5.
36.
Diesing TS, Swindells S, Gelbard H, Gendelman HE. HIV-1-associated dementia:
A basic science and clinical perspective. AIDS Read. 2002;12:358-68.
37.
Dore GJ, Correll PK, Li Y, Kaldor JM, Cooper DA, Brew BJ. Changes to AIDS
dementia complex in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS. 1999;13:124953.
38.
Evans SR, Yeh TM, Sacktor N, Clifford DB, Simpson D, Miller EN et al. Selegiline
transdermal system (STS) for HIV-associated cognitive impairment: Open-label report of
ACTG 5090. HIV Clin Trials. 2007;8:437-46.
39.
Dore GJ, McDonald A, Li Y, Kaldor JM, Brew BJ, National HIV Surveillance
Committee. Marked improvement in survival following AIDS dementia complex in the era
of highly active antiretroviral therapy. AIDS. 2003;17:1539-45.
40.
Dulioust, A., Lerolle, N., Dolphin, P. y cols. High frequency of neurocognitive
disorders in older HIV-infected patients despite a sustained virological and
immunological response on cART: The Sigma Study. En: 16 CROI Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections Montreal, Canada, Febrero 8-11, 2009.
41.
Dunfee RL, Thomas ER, Wang J, Kunstman K, Wolinsky SM, Gabuzda D. Loss
of the N-linked glycosylation site at position 386 in the HIV envelope V4 region enhances
macrophage tropism and is associated with dementia. Virology. 2007;367:222-234.
42.
Edén A, Price RW, Spudich S, Fuchs D, Hagberg L, Gisslén M. Immune
activation of the central nervous system is still present after >4 years of effective highly
active antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2007;196:1779-83.
43.
Ellis RJ, Hsia K, Spector SA, Nelson JA, Heaton RK, Wallace MR et al.
Cerebrospinal fluid human immunodeficiency virus type 1 RNA levels are elevated in
neurocognitively impaired individuals with acquired immunodeficiency syndrome. Ann
Neurol. 1997;42:679-88.
44.
Estanislao LB, Morgello S, Simpson DM. Peripheral neuropathies associated with
HIV and hepatitis C co-infection: A review. AIDS. 2005;19:S135-9.
45.
Ferrari S, Vento S, Monaco S, Cavallaro T, Cainelli F, Rizzuto N et al. Human
immunodeficiency virus-associated peripheral neuropathies. Mayo Clin Proc.
2006;81:213-9.
46.
Foudraine NA, Hoetelmans RM, Lange JM, de Wolf F, van Benthem BH, Maas JJ
et al. Cerebrospinal-fluid HIV-1 RNA and drug concentrations after treatment with
lamivudine plus zidovudine or stavudine. Lancet. 1998;351:1547-51.
47.
Gartner S. HIV infection and dementia. Science. 2000;287:602-4.
48.
Gendelman HE. Biomarkers, laboratory, and animal models for the design and
development of adjunctive therapies for HIV-1 dementia and other neuroinflammatory
disorders. J Neuroimmune Pharmacol. 2007;2:8-13.
49.
Glynn SL, Yazdanian M. In vitro blood-brain barrier permeability of nevirapine
compared to other HIV antiretroviral agents. J Pharm Sci. 1998;87:306-10.
50.
Gonzalez E, Rovin BH, Sen L, Cooke G, Dhanda R, Mummidi S et al. HIV-1 infection
and AIDS dementia are influenced by a mutant MCP-1 allele linked to increased
monocyte infiltration of tissues and MCP-1 levels. Proc Natl Acad Sci USA.
2002;99:13795-800.
51.
Goodkin K, Wilkie FL, Baldewicz TT, Concha M, Tyl MD, Lopiccolo CJ et al . Aging
and neuro-AIDS conditions and the changing spectrum of HIV-1 associated morbidity
and mortality. J Clin Epidemiol. 2001;54:S35-S43.
52.
Gray F, Bazille C, Adle-Biassette H, Mikol J, Moulignier A, Scaravilli F. Central
nervous system immune reconstitution disease in acquired immunodeficiency syndrome
patients receiving highly active antiretroviral treatment. J Neurovirol. 2005;11:16-22.
53.
Haworth SJ, Christofalo B, Anderson RD, Dunkle LM. A single-dose study to
assess the penetration of stavudine into human cerebrospinal fluid in adults. J Acquir
Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998;17:235-8.
54.
Herrmann D, DeMarcaida J, Akowah K et al. Epidermal nerve fiber density,
quantitative sensory testing, and virologic and immunologic measures as predictors of
symptomatic HIV associated distal symmetrical polyneuropathy. Ann Neurol. 2001;50:
S33.
55.
Hogg RS, Heath KV, Yip B, Craib KJ, O'Shaughnessy MV, Schechter MT et al .
Improved survival among HIV-infected individuals following initiation of antiretroviral
therapy. JAMA. 1998;279:450-4.
56.
Ian Everall DL, Letendre S, Ellis R et al. The Neuro-epidemiology of HIV in the
United States in the Era of ART, from the National NeuroAIDS Tissue Consortium. En:
16 CROI Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Montreal, Canada,
Febrero 8-11, 2009; Abstract 155.
57.
Canter, J., Robbins, G., Selph, D. y cols., ACTG Study 384 and New Work
Concept Sheet 273 Teams. Mitochondrial sub-haplogroups and peripheral neuropathy
during ART among non-hispanic black participants in AIDS Clinical Trials Group Study
384. En: 16 CROI Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Montreal,
Canada, Febrero 8-11, 2009; Abstract 160.
58.
Jevtović D, Vanovac V, Veselinović M, Salemović D, Ranin J, Stefanova E. The
incidence of and risk factors for HIV-associated cognitive-motor complex among patients
on HAART. Biomed Pharmacother. 2008;63:561-5.
59.
Kelder W, McArthur JC, Nance-Spronson T, McClernon D, Griffin DE. Betachemokines MCP-1 and RANTES are selectively increased in cerebrospinal fluid of
patients with human immunodeficiency virus-associated dementia. Ann Neurol. 1998;44:
831-5.
60.
Robertson KR, Smurzynski M, Parsons TD, Wu K, Bosch RJ, Wu J et al. The
prevalence and incidence of neurocognitive impairment in the HAART era. AIDS.
2007;21:1915-21.
61.
Khanna N, Elzi L, Mueller NJ, Garzoni C, Cavassini M, Fux CA et al. Incidence
and outcome of progressive multifocal leukoencephalopathy over 20 years of the Swiss
HIV Cohort Study. Clin Infect Dis. 2009;48:1459-66.
62.
Kraemer C, Evers S, Nolting T, Arendt G, Husstedt IW. Cidofovir in combination
with
HAART
and
survival
in
AIDS-associated
progressive
multifocal
leukoencephalopathy. J Neurol. 2008;255:526-31.
63.
Kravcik S, Gallicano K, Roth V, Cassol S, Hawley-Foss N, Badley A et al.
Cerebrospinal fluid HIV RNA and drug levels with combination ritonavir and saquinavir. J
Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1999;21:371-75.
64.
Lanier ER, Sturge G, McClernon D, Brown S, Halman M, Sacktor N et al . HIV-1
reverse transcriptase sequence in plasma and cerebrospinal fluid of patients with AIDS
dementia complex treated with abacavir. AIDS. 2001;15:747-51.
65.
Letendre S, Marquie-Beck J, Capparelli E, Best B, Clifford D, Collier AC et al.
Validation of the CNS Penetration-Effectiveness rank for quantifying antiretroviral
penetration into the central nervous system. Arch Neurol. 2008;65:65-70.
66.
Letendre S, Paulino AD, Rockenstein E, Adame A, Crews L, Cherner M et al. HIV
Neurobehavioral Research Center Group. Pathogenesis of hepatitis C virus coinfection
in the brains of patients infected with HIV. J Infect Dis. 2007;196:361-70.
67.
Letendre, S., Paulino, A.D., Rockenstein, E. y cols. Pathogenesis of hepatitis C
virus coinfection in the brains of patients infected with HIV. J Infect Dis 2007;196: 361370.
68.
Lipton SA, Gendelman HE. Dementia associated with the acquired
immunodeficiency syndrome. N Engl J Med. 1999;332:934-40.
69.
Magnuson DS, Knudsen BE, Geiger JD Brownstone RM, Nath A. Human
immunodeficiency virus type 1 Tat activates non-N-methyl-D-aspartate excitatory amino
acid receptors and causes neurotoxicity. Ann Neurol. 1995;37:373-80.
70.
Major EO, Rausch D, Marra C, Clifford D. HIV-associated dementia. Science.
2000;288:440-2.
71.
Mamidi A, DeSimone JA, Pomerantz RJ. Central nervous system infections in
individuals with HIV-1 infection. J Neurovirol. 2002;8:158-67.
72.
Mankowski JL, Queen SE, Fernandez CS, Tarwater PM, Karper JM, Adams RJ et al.
Natural host genetic resistance to lentiviral CNS disease: A neuroprotective MHC class I
allele in SIV-infected macaques. PLoS One. 2008;3:e3603.
73.
Marder K, Liu X, Stern Y, Dooneief G, Bell K, Schofield P, et al. Neurologic signs
and symptoms in a cohort of homosexual men followed for 4.5 years. Neurology.
1995;45:261-7.
74.
Marra CM, Boutin P, Collier AC. Screening for distal sensory peripheral
neuropathy in HIV-infected persons in research and clinical settings. Neurology. 1998;51:
1678-81.
75.
Marra CM, Rajicic N, Barker DE, Cohen BA, Clifford D Donovan Post MJ et al. A
pilot study of cidofovir for progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS. AIDS.
2002;16:1791-7.
76.
Martin C, Sönnerborg A, Svensson JO, Ståhle L. Indinavir-based treatment of
HIV-1 infected patients: Efficacy in the central nervous system. AIDS 1999;13:1227-32.
77.
Vassallo, M., A Harvey Langton, A., C Pradier, C. y cols.. Neuradapt: A
prospective study concerning HIV-related neurocognitve impairment. En: 16 CROI
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Montreal, Canada, Febrero 811, 2009; Abstract 464.
78.
McArthur JC, McClernon DR, Cronin MF, Nance-Sproson TE, Saah AJ St Clair M
et al. Relationship between human immunodeficiency virus-associated dementia and
viral load in cerebrospinal fluid and brain. Ann Neurol. 1997;42:689-98.
79.
McArthur JC, Yiannoutsos C, Simpson DM, Adornato BT, Singer EJ, Hollander H et
al. A phase II trial of nerve growth factor for sensory neuropathy associated with HIV
infection. AIDS Clinical Trials Group Team 291. Neurology. 2000;54:1080-8.
80.
McGuire D, Barhite S, Hollander H, Miles M. JC virus DNA in cerebrospinal fluid
of human immunodeficiency virus-infected patients: Predictive value for progressive
multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 1995;37:395-9.
81.
Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration (ART-CC), Mocroft A, Sterne JA, Egger
M, May M, Grabar S et al. Variable impact on mortality of AIDS-defining events diagnosed
during combination antiretroviral therapy: Not all AIDS-defining conditions are created
equal. Clin Infect Dis. 2009;48:1138-51.
82.
Airoldi M, Suardi E, Soria A.. Intrathecal Immune Activation and Viral Changes in
HIV-infected Naïve Patients with Advanced Disease after Short-term HAART
Introduction. En: 16 CROI Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
Montreal, Canada, Febrero 8-11, 2009; Abstract 483.
83.
Navia BA, Jordan BD, Price RW. The AIDS dementia complex: I. Clinical
features. Ann Neurol. 1986;19:517-524.
84.
Pezzotti P, Dal Maso L, Serraino D, Franceschi S, Rezza G. Has the spectrum of
AIDS-defining illnesses been changing since the introduction of new treatments and
combination treatments? J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1999;20:515-6.
85.
Polk S, Muñoz A, Sacktor NC, Jenkins FJ, Cohen B, Miller EN et al. A casecontrol study of HIV-1-related dementia and co-infection with HHV-8. Neurology.
2002;59:950-3.
86.
Polydefkis M, Yiannoutsos CT, Cohen BA, Hollander H, Schifitto DB, Clifford DB
et al. Reduced intraepidermal nerve fiber density in HIV-associated sensory neuropathy.
Neurology. 2002;58:115-9.
87.
Post MJ, Yiannoutsos C, Simpson D, Booss J, Clifford DB, Cohen B et al.
Progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS: Are there any MR findings useful to
patient management and predictive of patient survival? AIDS Clinical Trials Group, 243
Team. Am J Neuroradiol. 1999;20:1896-906.
88.
Price RW, Yiannoutsos CT, Clifford DB, Zaborski L, Tselis A, Sidtis et al.
Neurological outcomes in late HIV infection: Adverse impact of neurological impairment
on survival and protective effect of antiviral therapy. AIDS Clinical Trial Group and
Neurological AIDS Research Consortium study team. AIDS. 1999;13:1677-85.
89.
Resnick L, Berger JR, Shapshak P, Tourtellotte WW. Early penetration of the
blood-brain-barrier by HIV. Neurology. 1988;38:9-14.
90.
Riedel DJ, Pardo CA, McArthur J, Nath A. Therapy Insight: CNS manifestations
of HIV-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. Nat Clin Pract Neurol.
2006;2:557-65.
91.
Robinson-Papp J, Byrd D, Mindt MR, Oden NL, Simpson DM, Morgello S et al. Motor function
and human immunodeficiency virus-associated cognitive impairment in a highly active
antiretroviral therapy-era cohort. Arch Neurol. 2008;65:1096-101.
92.
Ellis R, Rosario D, Clifford D et al. Persisting high prevalence of HIV distal
sensory peripheral neuropathy in the era of combination ART: Correlates in the
CHARTER Study. En: 16 CROI Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
Montreal, Canada, Febrero 8-11, 2009; Abstract 461.
93.
Sacktor N. The epidemiology of human immunodeficiency virus-associated
neurological disease in the era of highly active antiretroviral therapy. J Neurovirol.
2002;8:115-21.
94.
Sacktor N, Lyles RH, McFarlane G et al. HIV-1-related neurological disease
incidence changes in the era of highly active antiretroviral therapy. Neurology 1999; 52:
A252-A253.
95.
Sacktor N, Lyles RH, Skolasky R, Kleeberger C, Selnes OA, Miller EN et al . HIVassociated neurologic disease incidence changes: Multicenter AIDS Cohort Study, 19901998. Neurology. 2001;56:257-60.
96.
Sacktor N, McDermott MP, Marder K, Schifitto G, Selnes OA, McArthur JC et al . HIVassociated cognitive impairment before and after the advent of combination therapy. J
Neurovirol. 2002;8:136-42.
97.
Sacktor N, Schifitto G, McDermott MP, Marder K, McArthur JC, Kieburtz K.
Transdermal selegiline in HIV-associated cognitive impairment: Pilot, placebo-controlled
study. Neurology. 2000;54:233-35.
98.
Sacktor N, Tarwater PM, Skolasky RL, McArthur JC, Seines OA, Becker J et al.
CSF antiretroviral drug penetrance and the treatment of HIV-associated psychomotor
slowing. Neurology. 2001;57:542-4.
99.
Sacktor NC, Lyles RH, Skolasky RL, Anderson DE, McArthur JC, McFarlane et
al. Combination antiretroviral therapy improves psychomotor speed performance in HIVseropositive homosexual men. Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). Neurology.
1999;52:1640-7.
100. Sacktor NC, Skolasky RL, Lyles RH, Esposito D, Selnes OA, McArthur JC.
Improvement in HIV-associated motor slowing after antiretroviral therapy including
protease inhibitors. J Neurovirol. 2000;6:84-8.
101. Schifitto G, Barbano RL, Kieburtz KD, Cohn SE, Zwillich SH. HIV related
vasculitic mononeuropathy multiplex: A role for IVIg? J Neurol Neurosurg Psychiatry.
1997;63:255-6.
102. Schifitto G, Kieburtz K, McDermott MP, McArthur J, Marder K, Sacktor N et al.
Clinical trials in HIV-associated cognitive impairment: Cognitive and functional outcomes.
Neurology. 2001;56:415-418.
103. Schifitto G, McDermott MP, McArthur JC, Marder K, Sacktor N, Epstein L et al.
Incidence of and risk factors for HIV-associated distal sensory polyneuropathy.
Neurology. 2002;58:1764-68.
104. Schifitto G, Sacktor N, Marder K, McDermott MP, McArthur JC, Kieburtz K et al .
Randomized trial of the platelet-activating factor antagonist lexipafant in HIV-associated
cognitive impairment. Neurological AIDS Research Consortium. Neurology. 1999;53:3916.
105. Schifitto G, Yiannoutsos C, Simpson DM, Adornato BT, Singer EJ, Hollander H et al .
Long-term treatment with recombinant nerve growth factor for HIV-associated sensory
neuropathy. Neurology. 2001;57:1313-6.
106. Schifitto G, Zhang J, Evans SR, Sacktor N, Simpson D, Millar LL et al. A multicenter
trial of selegiline transdermal system for HIV-associated cognitive impairment.
Neurology. 2007;69:1314-21.
107. Evans S, Clifford D, Chen H. et al. HIV-associated peripheral neuropathy in the
HAART era: Results from AIDS Clinical Trials Group Longitudinal Linked Randomized
Trials Protocol A5001. En: 16 CROI Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections Montreal, Canada, Febrero 8-11, 2009; Abstract 462.
108. Scott JC, Woods SP, Matt GE, Meyer RA, Heaton RK, Atkinson JH et al.
Neurocognitive effects of methamphetamine: A critical review and meta-analysis.
Neuropsychol Rev. 2007;17:275-97.
109. Segarra-Newnham M, Vodolo KM. Use of cidofovir in progressive multifocal
leukoencephalopathy. Ann Pharmacother. 2001;35:741-4.
110. Sepkowitz KA. AIDS - the first 20 years. N Engl J Med. 2001;344:1764-72.
111. Sidtis JJ, Dafni U, Slasor P Hall C, Price RW, Kieburtz K et al. Stable neurological
function in subjects treated with 2', 3'-dideoxyinosine. J Neurovirol. 1997;3:233-40.
112. Sidtis JJ, Gatsonis C, Price RW, Singer EJ, Collier AC, Richman DD et al .
Zidovudine treatment of the AIDS dementia complex: Results of a placebo-controlled
trial. Ann Neurol. 1993;33:343-9.
113. Simpson DM, Brown S, Tobias J. Controlled trial of high-concentration capsaicin
patch for treatment of painful HIV neuropathy. Neurology. 2008;70:2305-13.
114. Simpson DM, Haidich AB, Schifitto G, Yiannoutsos CT, Geraci AP, McArthur JC.
Severity of HIV-associated neuropathy is associated with plasma HIV-1 RNA levels.
AIDS. 2002;16:407-12.
115. Simpson DM, Katzenstein DA, Hughes MD, Hammer SM, Williamson DL, Jiang Q.
Neuromuscular function in HIV infection: Analysis of a place controlled combination
antiretroviral trial. AIDS Clinical Group 175/801 Study Team. AIDS. 1998;12:2425-32.
116. Simpson DM, Tagliati M. Nucleoside analogue-associated peripheral neuropathy
in human immunodeficiency virus infection. J Acquir Immune Defic Syndr Hum
Retrovirol. 1995;9:153-61.
117. Staprans S, Marlowe N, Glidden D Novakovic-Agopian T, Grant RM, Heyes M et
al. Time course of cerebrospinal fluid responses to antiretroviral therapy: Evidence for
variable compartmentalization of infection. AIDS. 1999;13:1051-61.
118. Staudinger R, Henry K. Remission of HIV myelopathy after highly active
antiretroviral therapy. Neurology. 2000;54:267-8.
119. Stern Y, McDermott MP, Albert S, Palumbo D, Selnes OA, McArthur J et al . Factors
associated with incident human immunodeficiency virus-dementia. Arch Neurol.
2001;58:473-9.
120. Tagliati M, Grinnell J, Godbold J, Simpson DM. Peripheral nerve function in HIV
infection: Clinical, electrophysiologic and laboratory findings. Arch Neurol. 1999;56:84-9.
121. Tan K, Roda R, Ostrow L, McArthur J, Nath A. PML-IRIS in patients with HIV
infection. Clinical manifestations and treatment with steroids. Neurology. 2009;72:145864.
122. Tashima KT, Caliendo AM, Ahmad M, Gormley JM, Fiske WD, Brennan JM.
Cerebrospinal fluid human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) suppression and
efavirenz drug concentrations in HIV-1-infected patients receiving combination therapy. J
Infect Dis. 1999;180:862-4.
123. Thomas ER, Dunfee RL, Stanton J, Bogdan D, Taylor J, Kunstman K et al.
Macrophage entry mediated by HIV Envs from brain and lymphoid tissues is determined
by the capacity to use low CD4 levelsand overall efficiency of fusion. Virology.
2007;360:105-19.
124. Travis J, Varma A, duPlessis D, Turnbull I, Vilar FJ. Immune reconstitution
associated with progressive multifocal leukoencephalopathy in human immunodeficiency
virus: A case discussion and review of the literature. Neurologist. 2008;14:321-6.
125. Treisman GJ, Kaplin AI. Neurologic and psychiatric complications of antiretroviral
agents. AIDS. 2002;16:1201-15.
126. Valcour V, Paul R. HIV infection and dementia in older adults. Clin Infect Dis
2006;42:1449-54.
127. Vendrely, A., Bienvenu, B., Gasnault, J., Thiebault, J.B., Salmon, D., Gray, F.
Fulminant inflammatory leukoencephalopathy associated with HAART-induced immune
restoration in AIDS-related progressive multifocal leukoencephalopathy. Acta
Neuropathol. 2005;109:449-55.
128. Villar Del Saz S, Sued O, Falco V, Aguero F, Crespo M, Pumarola T. Acute
meningoencephalitis due to human immunodeficiency virus type 1 infection in 13
patients: Clinical description and follow-up. J Neurovirol. 2008;26:1-6.
129. Von Giesen HJ, Hefter H, Jablonowski H, Arendt G. HAART is neuroprophylactic
in HIV-1 infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000;15:380-5.
130. Welch K, Morse A. The clinical profile of end-stage AIDS in the era of highly
active antiretroviral therapy. AIDS Patient Care STDS. 2002;16:75-81.
131. Zehender G, Colasante C, Santambrogio S, De Maddalena C, Massetto B, Cavalli B
et al. Increased risk of developing peripheral neuropathy in patients coinfected with HIV-1
and HTLV-2. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;31:440-7.