Problemas sobre fármacos cardiovasculares 1.-

Problemas sobre fármacos cardiovasculares
1.- La síntesis de compuestos con estructura de ariletanolaminas, grupo al que
pertenecen los neurotransmisores adrenérgicos, puede llevarse por varias vías.
Indicar los reactivos necesarios para realizar las siguientes transformaciones.
O
OH
NEt2
O
OH
O
NHCH3
OH
O
H
NH2
2.- La L-(-)-adrenalina puede obtenerse llevando a cabo los pasos que
corresponden a la siguiente secuencia sintética. Indicar las estructuras de los
compuestos A, B, C, D y E. Explicar con detalle el proceso que permite la
obtención del enantiómero puro R.
O
H3CO
H
H3O+
+
CrO3 / H2SO4
A (C10H11NO3)
KCN
H3CO
O
H2 / cat
E
HBr
D
H3CO
H
N
B
(C10H9NO3)
H2 / cat
HCHO / HCOOH
CH3
H3CO
?
L-(-)-Adrenalina ó R-(-)-Adrenalina
C
(C10H13NO3)
3.- Completar la siguiente secuencia sintética conducente al fármaco
adrenérgico R-(-)-salbutamol con actividad broncodilatadora.
O
O
H3CO2C
H3CO2C
?
PhCH2Br
CH3
CH3
A
Base
HO
PhH2CO
(CH3)3CNH2
i) äcido (+)-tartárico
ii) cristalización
LiAlH4
C
R-C
B
?
OH
H
N
H3CO2C
C(CH3)3
HO
R-(-)-salbutamol
Indicar sobre qué tipo de receptores adrenérgicos actúa el salbutamol.
4.- La prenilamina pertenece al grupo estructural de las 3-arilpropilaminas,
posee actividad como vasodilatador coronario y se usa como antianginoso. La
síntesis del mismo se lleva a cabo a través de la siguiente secuencia sintética.
Indique las estructuras de los compuestos A, B, C, D y E, así como la
estructura de la prenilamina. ¿La prenilamina así obtenida, es
enantioméricamente pura?.
i) PhMgBr
Base
+
+
ii) H3O
A
O
H
H
B C18H17NO2
CN
CO2Et
i) NaOH, H2O
ii) HCl
iii) Calor
CH3
Prenilamina
(C24H27N)
H2 / cat
O
E
H2 / cat
D C15H17N
C C15H13N
¿A qué se debe la acción vasodilatadora de este fármaco?.
5.- El bitartrato de metaraminol que se obtiene mezclando soluciones
equimoleculares de ácido (+)-tartárico y (-)-(1R,2S)-metaraminol(1), es un
potente vasoconstrictor. En su síntesis se parte de 1-(3-hidroxifenil)-1propanona(2) y mediante las etapas indicadas en el esquema se llega a la
obtención de una mezcla de estereoisómeros. Proponer estructuras para los
productos intermedios A, B, C y D. Explicar la estrategia a seguir para obtener
el isómero (1R,2S) puro.
O
CH3
HNO2
PhCH2Cl
A
H2
B (C16H15NO3)
Na2CO3
C (C16H17NO2)
Ni Raney
OH
H2 / Ni Raney
?
(-)-(1R,2S)-metaraminol
D (C9H13NO3)
¿A qué es debida la acción vasoconstrictora?
Comente las características estructurales de este grupo de fármacos y su
relación con la actividad.
6.- La cinarizina (1) es un bloqueante de los canales de calcio que se usa
como vasodilatador. Desarrolle una secuencia sintética para (1) empleando
entre otros los siguientes compuestos.
H
N
O
Cl
N
N
N
H
O
H
cinarizina (1)
7.- El captopril es un peptidomimético inhibidor de ECA con utilidad como
antihipertensor. Se sintetiza a partir del aminoácido L-prolina y se requiere de
protección del grupo carboxilo y del tiol.
O
N
H
+
COOH Cl
?
OCH2Ph
COO C(CH3)3
N
bencilcarbamato
PhH2CO
O
? +
Base
(S)-captopril
i) separación
diastereómeros
ii) NH3 / CH3OH
H3C
O
COOH
N
S
O
CH3
F3CCOOH H3C
O
COO C(CH3)3
N
S
O
CH3
a) Complete la secuencia de su síntesis y comente los grupos
protectores usados y los métodos de desprotección
b) Proponga un método de separación de la mezcla de estereoisómeros
para la obtención del captopril ópticamente puro.
c) ¿Se podría evitar la etapa de separación de la mezcla de
estereoisómeros sin renunciar a obtener el estereoisómero puro del captopril?.
8.- La preparación de 1,4-dihidropiridinas sustituidas de forma no simétrica se
puede llevar a cabo a través de una modificación de las condiciones originales
de Hantzsch. Complete el siguiente esquema correspondiente a la síntesis de
la felodipina.
Cl
Cl
+
CH3COCH2CO2Et
1
CHO
Felodipina
2
CH3COCH2CO2Et + NH3
9.- La actividad como bloqueante -adrenérgico del propranolol está asociada
al enantiómero levógiro (S)-4.
Dicho compuesto se puede preparar por síntesis asimétrica a partir del alcohol
alílico con D-(-)tartrato de diisopropilo según el esquema siguiente:
OH
TsCl
HOO-C(CH3)3 / Ti(O-iPr)4
2
( R )-1
Et3N
D(-)-DIPT
HO
O
i-PrNH3
NaH / DMF
3
1-naftol
H2O
H
NHiPr
(S)-(-)-4
a) Indique los productos intermedios de la síntesis del propranolol.
Tenga en cuenta que la estereoquímica del producto final se fija en la primera
reacción.
b) Indique de qué enantiómero del compuesto 1 será necesario partir
para obtener el (-)-propranolol con la siguiente secuencia de reacciones.
1
NaH / DMF
1-naftol
5
HBR / HOAc
6
NaOH
7
i-PrNH3
H2O
(S)-(-)-4