Las glicoesfingolipidosis - Dr. Iván Martínez Duncker

Los glicoesfingolípidos y defectos
lisosomales
Dr. Iván Martínez Duncker R.
Principales estructuras core
Lacto
β3
β3
β4
β1Cer
Lc4Cer
NeoLacto
β4
β3
β4
β1Cer
nLc4Cer
Ganglio
β3
β4
β4
β1Cer
Gg4Cer
Globo
α4
β3
β4
β1Cer
Gb4Cer
isoGlobo
α3
β4
β4
β1Cer
iGb4Cer
α4
β1Cer
S
β1Cer
galactosil
sulfatidil
galactosa
glucosa
mielina
Glycosphingolipids
H or “O”
Blood Group “B”
Blood Group “A”
Microdomains
CD59
Sph
GSL
Las glicoesfingolipidosis
GM1
GM2
GLOBOSIDO
Tay-Sachs/Sandhoff
Gangliosidosis GM1
Sandhoff
Gb3
Fabry
Sialidosis
Galactosialidosis (PPCA)
Leucodistrofia
metacromática
Gaucher
Krabbe
Pathology of Glycosphingolipid Metabolism: The Molecular and Cellular Basis of
Neurodegenerative Disease. Michaela Wendeler, Thomas Kolter and Konrad Sandhoff.
The neuroscientist. Vol 6, 4, 2000
Pathology of Glycosphingolipid Metabolism: The Molecular and Cellular Basis of
Neurodegenerative Disease. Michaela Wendeler, Thomas Kolter and Konrad Sandhoff.
The neuroscientist. Vol 6, 4, 2000
Participantes en la degradación de los GSL
- 10 hidrolasas (solubles en agua)
- Proteínas activadoras
-Necesarias para dar acceso a las hidrolasas
Gangliosidosis GM1
GM1
GM2
GLOBOSIDO
Tay-Sachs/Sandhoff
Gangliosidosis GM1
Sandhoff / Sandhoff AB
Gb3
Fabry
Sialidosis
Galactosialidosis (PPCA)
Leucodistrofia
metacromática
Gaucher
Krabbe
Gangliosidosis GM1
Autosómica Recesiva, cromosoma 3
Mutaciones en β-galactosidasa ácida
Incidencia
1: 100,000 – 300,000, global.
1 en 3700 en Malta
Gangliosidosis GM1
Tipo 1 (infantil)
Neurolipidosis, hepatoesplenomegalia, disostosis
Tipo 2 (juvenil)
Variable
Tipo 3 (adulto)
Desarrollo neurológico normal
Demencia progresiva lenta
Enfermedad Extrapiramidal
Distonia
Gangliosidosis GM1
Keratán Sulfato
Enfermedad de Tay-Sachs
GM1
Hex A
GM2
GLOBOSIDO
Hex B
Sandhoff
Gangliosidosis GM1
Tay Sachs/ Sandhoff/ AB
Gb3
Fabry
Sialidosis
Galactosialidosis (PPCA)
Leucodistrofia
metacromática
Gaucher
Krabbe
Enfermedad de Tay-Sachs
Autosómica Recesiva, cromosoma
15
Deficiencia en subunidad α de la
Hexosaminidasa A
Incidencia:
Portadores
1 : 300 (global)
1 : 30 (judíos)
Enfermedad de Tay-Sachs
Enfermedad de Tay-Sachs
Infantil. Desarrollo normal 0-6 m seguido de
deterioro mental y físico con ceguera, sordera y
problemas en la deglución. Atrofia y parálisis. La
muerte ocurre antes de los 4 años.
Juvenil. 2 - 10 años. Desarrollo de dificultades
motoras y cognitivas, ataxia, espasticidad. La
muerte ocurre entre los 5-15 años.
Adulta. 20-30 años. Dificultad en la marcha y
deterioro neurológico progresivo que incluyen
psicosis esquizofrénica.
Enfermedad de Sandhoff
GM1
Hex A
GM2
GLOBOSIDO
Hex B
Sandhoff
Gangliosidosis GM1
Tay Sachs/ Sandhoff/ AB
Gb3
Fabry
Sialidosis
Galactosialidosis (PPCA)
Leucodistrofia
metacromática
Gaucher
Krabbe
Enfermedad de Sandhoff
Autosómica Recesiva, cromosoma 5
Mutaciones en subunidad beta que forma parte de las
Hexosaminidasas A y B
Cuadro clínico muy similar a Tay-Sachs pero con
hipertrofia de órganos y deformaciones esqueléticas
añadidas.
Enfermedad de Sandhoff, variante AB
GM1
Hex A
GM2
GLOBOSIDO
Hex B
Sandhoff
Gangliosidosis GM1
Tay Sachs/ Sandhoff/ AB
Gb3
Fabry
Sialidosis
Galactosialidosis (PPCA)
Leucodistrofia
metacromática
Gaucher
Krabbe
Sialidosis
GM1
Hex A
GM2
GLOBOSIDO
Hex B
Sandhoff
Gangliosidosis GM1
Tay Sachs/ Sandhoff/ AB
Gb3
Fabry
Sialidosis
Galactosialidosis (PPCA)
Leucodistrofia
metacromática
Gaucher
Krabbe
Galactosialidosis
GM1
Hex A
GM2
GLOBOSIDO
Hex B
Sandhoff
Gangliosidosis GM1
Tay Sachs/ Sandhoff/ AB
Gb3
Fabry
Sialidosis
Galactosialidosis (PPCA)
Leucodistrofia
metacromática
Gaucher
Krabbe
Galactosialidosis
-presentaciones clínicas-
Infantil: edema, ascitis, hepatoesplenomehalia, trastornos
neurológicos y esqueléticos, falla renal, dismorfia facial,
mancha de cereza en retina.
Infantil tardía: estado mental levemente afectado
Adulta: trastorno neurológico de progresión lenta,
dismorfia facial, disostosis múletiple, trastornos
ofatlamolóficos y angiuoqueratomas.
Enfermedad de Fabry
GM1
GM2
GLOBOSIDO
Tay-Sachs/Sandhoff
Gangliosidosis GM1
Sandhoff / Sandhoff AB
Gb3
Fabry
Sialidosis
Galactosialidosis (PPCA)
Leucodistrofia
metacromática
Gaucher
Krabbe
Enfermedad de Fabry
Ligada al X
Deficiencia deα-galactosidasa A (α-Gal A)
Acumulación de Gb3 (globotriaosilceramida)
1:117,000
Generalmente de inicio en la etapa adulta. Dolor severo,
angioqueratomas, opacidad córnea, insuficiencia renal,
cardiopatía y enfermedad cerebrovascular.
Enfermedad de Fabry
Opacidad de la córnea
Enfermedad de Fabry
angioqueratomas
Enfermedad de Fabry
Agalsidase alfa y Agalsidasa beta.
Agalsidase alfa (Replagal®, Shire Human Genetic
Therapies, Inc., Cambridge, MA, USA), producida
en una línea celular humana
Agalsidase beta (Fabrazyme®, Genzyme
Corporation, Cambridge, MA,
USA), producida en CHO.
Enfermedad de Gaucher
GM1
GM2
GLOBOSIDO
Tay-Sachs/Sandhoff
Fabry
Gangliosidosis GM1
Sandhoff / Sandhoff AB
Sialidosis
Galactosialidosis (PPCA)
Leucodistrofia
metacromática
Gaucher
Krabbe
Enfermedad de Gaucher
Autosómica Recesiva, Cromosoma 1
La más frecuente en hombre
Deficiencia en β-glucocerebrosidasa, 1q21
Deficiencia en SapC
Afectación de hígado, médula ósea, bazo y esqueleto.
Sistema fagocítico mononuclear
Judíos Ashkenazi 1/855 comparado con 1/100,000
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Gaucher
Sap C
Enfermedad de Gaucher
La β-glucocerebrosidasa (alglucerase) utilizada
como terapia de reemplazo fue primero extraída de
placenta (Glucerase®).
Enzima recombinante (imiglucerase, Cerezyme®) se
introdujo en 1994 (Genzyme)
Enfermedad de Gaucher
Los heterozigotos para ciertas mutaciones del gen
afectado presentan un riesgo aumentado en 5 veces
de presentar Enfermedad de Parkinson y este
estado de portador es el mayor factor genético de
riesgo para desarrollar dicha enfermedad.
Enfermedad de Krabbe
GM1
GM1
gangliosidosis
GM2
GLOBO
Sandhoff
Tay-Sachs
Sandhoff AB
Sialidosis
Fabry
Galactosialidosis
Leucodistrofia
metacromática
Gaucher
Krabbe
Enfermedad de Krabbe
Deficiencia de galactosilceramidasa, 14q 31
Acumulación de galactosilceramida
Desmielinización periférica y nerviosa debido a una
deficiencia en la formación adecuada de mielina
1 en 6000 judíos y árabes, 1 en 100,000
Leucodistrofia metacromática
Autosómica recesiva
Incidencia: 1 : 40,000
Forma infantil, juvenil temprana y juvenil tardía