Síntesis de Derivados de 1,4 Síntesis de Derivados de 1,4

2013 Volumen 5, No 10.
Revista Científica de la Universidad Autónoma de Coahuila
Síntesis de Derivados de 1,41,4-Naftoquinona por Metodologías Verdes y su
Importancia Biológica
Synthesis of 1,41,4-Naphthoquinone Derivatives by Green Methodologies and their
Biological Importance
María Auxiliadora Macias López, Lluvia Itzel López López*, Aidé Sáenz Galindo, Sonia Yesenia Silva
Belmares
Departamento de Investigación en Alimentos. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Autónoma de Coahuila. Blvd. Venustiano Carranza,
s/n, esquina con Lic. Salvador González Lobo, colonia República oriente, C.P. 25,000. Saltillo, Coahuila, México.
*Correo electrónico: [email protected]
Resumen
Las naftoquinonas son un grupo de compuestos distribuidos ampliamente en la naturaleza. Se ha descrito que presentan actividades
biológicas importantes tales como agentes antibacterianos, antifúngicos, antimaláricos y anticancerígenos. Por lo tanto, sus
derivados sintéticos muestran un interés especial en la búsqueda de compuestos bioactivos que potencien las actividades mostradas
o presenten menos efectos secundarios. Son de especial interés los derivados hidroxilados y aminados de la 1,4-naftoquinona. La
síntesis química de estos compuestos utilizando ultrasonido y microondas ha resultado novedosa y con múltiples ventajas a los
métodos convencionales, ya que los rendimientos de reacción aumentan, los tiempos disminuyen, teniendo menor formación de
productos secundarios y por lo tanto, menores residuos tóxicos, actuando bajo los principios que persigue la química verde. En el
presente trabajo de revisión se describe de manera general, la química y síntesis de derivados de 1,4-naftoquinona utilizando la
química verde, como lo es el uso de fuentes alternativas de activación en la síntesis química como el ultrasonido y las microondas.
Además se describe las propiedades farmacológicas que se han descrito para estas moléculas.
Palabras clave: Naftoquinonas, Ultrasonido, Microondas, Antimicrobiano, Química verde.
Abstract
Naphthoquinones are a group of compounds widely distributed in nature. In literature have been reported to have important
biological activities such as antibacterial, antifungal, antimalarial and anticancer agents. Therefore, their synthetic derivatives show
a special interest in the search for bioactive compounds that enhance the activities shown or present less secondary effects. Of
special attention are the hydroxy and amino derivatives of 1,4-naphthoquinone. Chemical synthesis of these compounds using
ultrasound and microwave techniques are novel, resulting with numerous advantages to conventional methods, as reaction yield
increase, time decrease, byproducts formation is reduced and thus less toxic waste, acting under the principles of green chemistry.
In the present review we described, the chemistry and synthesis of 1,4-naphthoquinone derivatives using green chemistry, such as
the use of alternative sources of activation in chemical synthesis as ultrasound and microwaves. Furthermore, pharmacological
properties have been described for these molecules.
Keywords: Naphthoquinones, Ultrasound, Microwaves, Antimicrobial agent, Green chemistry.
INTRODUCCIÓN
Mucho se ha discutido la relación que conlleva el avance de
la ciencia y la tecnología con el impacto que este desarrollo
deja sobre el medio ambiente generando problemas globales.
Sin embargo, en los últimos tiempos a la par del desarrollo
de la ciencia se han generado propuestas dirigidas a
minimizar el impacto de esta actividad, tal es el caso de la
Química verde o Química sustentable. Esto implica el diseño
de productos o procesos químicos que reduzcan o eliminen
el uso y producción de sustancias peligrosas para el medio
ambiente y la salud humana, haciendo un uso sostenible de
los recursos (Rosangel y col., 2008).
Los inicios de la Química verde incluyen la implementación
de procesos innovadores que contribuyan a la sostenibilidad
del Planeta en la sociedad, la economía y el ambiente, estas
fueron propuestas por Paul Anastas y John Warner en su
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libro Green Chemistry, Theory and Practice (Anastas y col.,
1998).
La química verde se basa en doce principios:
1.
Es preferible evitar la formación de residuos a tener que
realizar su tratamiento cuando se han formado.
2.
Los diseños de síntesis deben permitir la máxima
incorporación en el producto final de los materiales a
usar en el proceso.
3.
Diseñar los métodos sintéticos usando o generando
sustancias que tengan baja o ninguna toxicidad para la
salud humana y el medio ambiente.
4.
Los nuevos compuestos químicos deben preservar la
eficacia y reducir su toxicidad.
5.
El uso de sustancias auxiliares (solventes, adsorbentes,
etc.) debe ser mínimo e inocuo.
6.
Los requerimientos energéticos deben considerarse por
su impacto económico y en el ambiente, y deben
minimizarse. Privilegiar métodos a temperatura y
presión ambiente.
7.
Siempre que sea posible, la materia prima debe provenir
de fuentes renovables.
8.
Evitar derivatizaciones innecesarias (bloqueo de grupos,
protección/desprotección, etc.).
9.
Preferir reactivos catalíticos (tan selectivos como sea
posible) a los estequiométricos.
10. Los productos químicos deben diseñarse de manera tal
que al final de su función éstos no persistan en el medio
ambiente y se degraden a productos inocuos.
11. Deben desarrollarse metodologías analíticas que
permitan el monitoreo y control en tiempo real, antes de
la formación de sustancias peligrosas.
12. Las sustancias deben elegirse de modo de minimizar su
potencial riesgo de accidente.
Ahora bien uno de los procesos que pueden implementarse
mediante la química verde es la síntesis de productos, que
permite mediante las condiciones adecuadas reducir los
requerimientos energéticos e incrementar la eficiencia de los
procesos, con la catálisis y el diseño de sustancias químicas
seguras. En la industria química, el uso de rutas alternativas
para la síntesis química, es común para reducir la emisión de
sustancias contaminantes al ambiente mejorando la calidad
de vida de las personas a las que les afecta. Por ejemplo el
uso de materias primas inocuas y renovables, condiciones de
reacción alternas, empleando solventes inofensivos para la
salud y el ambiente, utilización de catalizadores que pueden
ser fácilmente recuperados y reutilizados. De este modo
logran disminuir o suprimir los residuos y las emisiones
contaminantes (Rosangel y col., 2008, Nudelman, 2004).
En la actualidad mas del 80% de las sustancias químicas son
producidas usando catalizadores, lo cual implica que los
catalizadores y solventes empleados pueden ser tóxicos,
carcinógenos y contaminantes ambientales. Uno de los
principios de la química verde es la propuesta del uso de
solventes benignos que no sean inflamables, tóxicos y no
produzcan emisiones de compuestos orgánicos volátiles
derivados de su uso como medio de reacción en la industria
química y farmacéutica, con el fin de minimizar la
producción de contaminantes y subproductos. Por otra parte,
la aplicación de tecnologías catalíticas que reduzcan la
producción de residuos líquidos o sólidos, o su purificación,
proporciona una fácil separación del producto, eliminando la
necesidad de utilizar métodos de separación como la
destilación o la extracción (Pájaro y col., 2011).
GENERALIDADES
Las naftoquinonas se pueden encontrar en un gran número de
compuestos de origen natural y es asociada con diversas
propiedades biológicas. En la mayoría de los casos, la
actividad biológica de las naftoquinonas se ha relacionado
con sus propiedades de oxidación-reducción y ácido-base,
las cuales pueden ser moduladas modificando sintéticamente
los sustituyentes unidos al anillo 1,4-naftoquinona. Su
distribución en la naturaleza es bastante amplia, se
encuentran en mayor proporción, en plantas superiores de
determinadas familias de Angiospermas. También se han
aislado de hongos, bacterias y animales. Además se destacan
sus propiedades tintóreas y biológicas importantes. Su
estructura consta de dos grupos carbonilo frecuentemente en
las posiciones 1,4 y de manera menor en la posición 1,2,
Figura 1 (López y col., 2011).
O
O
O
O
Figura 1. Estructura de la 1,4 y 1,2-naftoquinona.
QUÍMICA DE NAFTOQUINONAS. SÍNTESIS
CONVENCIONAL Y VERDE
La adición conjugada de nucleófilos carbonados a alquenos
electrodeficientes, también denominada adición de Michael
(particularmente en el caso de adiciones de carbaniones πestabilizados) o adición 1,4 (en el caso de adiciones a
compuestos carbonilo α,β-insaturados), constituye uno de los
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al carbono β de un alqueno electrodeficiente, la protonación
o captura de dicho intermedio con un electrófilo conduce a
los productos finales, Figura 2 (Perlmutter y col. 1992).
principales métodos sintéticos para la formación de enlaces
C-C. Esta se caracteriza por la transformación de un carbono
sp2 en un carbono sp3 mediante la adición nucleofílica (Nuc-)
O
O
H
Nuc
H
H
Nuc
H
-
H
ataque al carbono β
-
H
H
protonación
O
H
Nuc
H H H
OH
+
H
Nuc
H
H
(enol)
(ceto)
Figura 2. Esquema de reacción general de adición de Michael.
Se han reportado dos métodos generales para la preparación
de amino derivados de 1,4-naftoquinona. En el primero, la
1,4-naftoquinona puede reaccionar con una amina mediante
adición nucleofílica (Figura 3a). En el segundo método, un
derivado mono ó dihalogenado de la naftoquinona reacciona
con una amina mediante desplazamiento nucleofílico del
halógeno (Figura 3b). Sin embargo, en los reportes se
encuentra que ambos métodos producen bajos rendimientos,
con la formación de diversos productos secundarios,
requiriendo tediosas purificaciones cromatográficas,
especialmente con aminas primarias, lo que da como
resultado una metodología no práctica e ineficiente (Patai,
1974).
O
O
Nuc
+
al irradiar un líquido por US, esto genera temperaturas y
presiones altas definidos dentro del líquido, lo cual nos lleva
a un aumento tanto en la activación de compuestos como en
la velocidad de reacción de los mismos, a este fenómeno se
le conoce como cavitación (Sillanpää, 2011).
En el US, la formación y rendimiento de los compuestos se
ve aumentada de manera considerable. Ejemplo de ello, es en
la preparación de compuestos Al-orgánicos con alquilhaluros
poco activos, los complejos de sodio y naftalina,
benzoquinolina y otros compuestos aromáticos Además, se
ha reportado que la síntesis de amino derivados de la 1,4naftoquinona por reacción con aminas primarias alifáticas
bajo US provee rendimientos mayores, en comparación con
otras metodologías convencionales, Figura 4 (Andrade y
col., 2011).
Nuc
O
O
O
O
O
+ H2N R
O
Cl
CeCl3.7H2O/MeOH
Nuc
+ Nuc
O
Cl
O
H
N
R
))))
O
Cl
O
Nuc= N, O, S.
Figura 3. Reacciones de a) adición y b) sustitución al anillo
1,4-naftoquinona por átomos de N, O y S como nucleófilos
(Nuc).
ULTRASONIDO
Uno de preceptos de la química verde se refiere a la
eficiencia energética, siendo el uso del ultrasonido un
método alternativo de activación en las reacciones químicas,
generando ventajas en comparación con metodologías
convencionales, con rendimientos más altos, disminución de
tiempos de reacción, disminución de subproductos
indeseables, entre otros (Ramírez, 2011).
El ultrasonido (US) es la parte del espectro del sonido de la
frecuencia aproximada a los 16 kHz que esta fuera del rango
de percepción del oído humano. Los efectos químicos
producidos por el US son derivados de la creación,
expansión y destrucción de burbujas pequeñas que aparecen
R = -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -CH2-C6H5
Figura 4. Esquema general de reacción entre la 1,4naftoquinona y las diversas aminas primarias.
Utilizando el US se ha logrado la síntesis de nuevos
derivados de la 1,4-naftoquinona, como es el caso de la
sustitución por la cadena aminocarbohidrato en el C-2 de la
1,4-naftoquinona, esto se llevó a cabo bajo condiciones
suaves de reacción usando US (Franco y col., 2011). La ciclo
adición dipolar de la naftoquinona asistida por US para
producir isoindol-1,2-diazinas dio rendimientos más altos y
los tiempos de reacción decrecieron sustancialmente en
comparación con condiciones normales como el
calentamiento convencional (Bejan y col., 2012). Un
ejemplo más es el caso de la adicción conjugada de aminas
con naftoquinonas catalizadas eficientemente con iodo, bajo
irradiación con US para la formación de derivados 2(amino)-1,4-naftoquinona en el cual se obtuvieron de
moderados a excelentes rendimientos (Liu y col., 2008).
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comparando con la reacción realizada a reflujo, la cual se
considerada un método de calentamiento convencional. El
calentamiento por microondas que es una fuente alternativa y
verde de activación, con lo cual se propone a la radiación por
microondas una alternativa para la preparación de piridino
aminonaftoquinonas y derivados con posible actividad
anticancerígena, Figura 5 (Tapia y col., 2009).
MICROONDAS
La síntesis por microondas representa una técnica alternativa
para proporcionar energía térmica a una reacción con
ventajas interesantes como el ahorro de tiempo y energía, la
generación de menos subproductos, la optimización de
rendimientos, la obtención de productos en un menor
número de pasos, sin contar que es una alternativa que apoya
el desarrollo de nuevas líneas de investigación mediante la
optimización de condiciones.
De igual forma esta reportado la reacción de síntesis asistida
con microondas y catalizadores verdes como es el caso de
los ácidos de Lewis. En la Figura 6 se muestra la reacción de
la 1,4-naftoquinona con una acetofenona sustituida en
presencia de urea, utilizando como catalizador BF3 (un acido
de Lewis). Bajo estas condiciones se lograron mejoras en la
velocidad de reacción así como altos rendimientos. Además
se demostró que es una buena estrategia para la fácil
integración del nitrógeno heterociclo tal como morfolina,
pirrolidina, piperidina en la posición 3 de indoles. Se
comprobó la utilidad de la urea como una fuente de
amoníaco benigna para el ambientalmente en la síntesis de
indoles (Borthakur y col., 2010). Inclusive con el uso de un
microondas comercial casero modificado se ha logrado
buenos rendimientos y disminución en el tiempo de reacción
en comparación con los métodos tradicionales como se
señala en el reporte de la síntesis rápida por acetilación de la
2-metil-5-hidroxi-1,4-naftoquinona usando anhídrido acético
y yodo (Banditpuritat y col., 2009).
La unión de la ausencia de disolventes con la radiación por
microondas, constituye un acercamiento a la química verde,
donde además de las ventajas antes mencionadas se incluyen
la minimización de los residuos y con ello la contaminación.
Para entender un poco este fenómeno consideremos el efecto
de la radiación electromagnética, alrededor de 900 MHz, la
cual provoca la rotación de los dipolos dentro del líquido
causando que las moléculas polares se alineen y luego
relajen en el campo oscilante de la radiación
electromagnética. Cuando la energía de la rotación de esos
dipolos se disipa se produce el calentamiento del líquido.
Se ha reportado en la literatura el uso de microondas en la
reacción de la 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona con 2aminopiridina, se reporta rendimientos mejores y que el
tiempo de reacción disminuye considerablemente
O
O
Cl
O
Cl
EtOH
N
AcOH
+
Cl
reflujo
N
H2 N
NH
calor
N
O
O
O
N
H
O
EtOH, reflujo
O
NaHCO3
N
N
Figura 5. Reacción entre 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona con 2-aminopiridina promovida por microondas.
O
R
HO
O
O
R
+
+
H2N
R
BF3OEt2
R
N
H
NH2 Microondas, 5 min.
O
O
R=
N
O
O
N
HO
N
H
Figura 6. Ejemplo de síntesis asistida por microondas y el uso de catalizadores verdes.
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Otro ejemplo ya reportado en la literatura de síntesis de
derivados de 1,4-naftoquinona disustituidas que involucra la
irradiación con microondas, es la benzanulación de Dötz de
carbenos complejados con cromo y diversos alquinos,
seguida de la oxidación por CAN para la generación de los
compuestos 1,4-naftoquinona, Figura 7 (Shanmugasundaram
y col., 2005).
1,4-naftoquinona en la preparación de naftofuranos bajo
irradiación con microondas en combinación con
enfriamiento constante, teniendo una temperatura no mayor
de 30 ºC (Mohammed y col., 2010). También se ha reportado
la síntesis asistida por microondas de 2-cloro-1,4naftoquinona imido sustituidas con actividad sobre varios
tipos de líneas celulares de cáncer de próstata humano
(Berhe y col., 2008).
Una más de estas aplicaciones es la que involucra la reacción
asistida por microondas es la reacción entre enaminonas y la
R
O
O
R
CH2Cl2,Microondas
Cr(CO)5 +
C5H11
.
Cr(CO)3
85 °C, 20 min
O
NH4NO3,CH2Cl2/H2O
C5H11
OH
R
ta, 12 h
C5H11
R=
O
O
Figura 7. Benzanulación de Dötz en la síntesis de compuestos 2,3-disustituidos de1,4-naftoquinona.
IMPORTANCIA BIOLÓGICA DE LAS
NAFTOQUINONAS
Debido a la urgente necesidad de encontrar moléculas
sintéticas o semisintéticas activas contra microrganismos, las
naftoquinonas, por sus propiedades, constituyen un grupo de
compuestos de importante investigación.
La actividad antiparasitaria de compuestos naturales como
sintéticos de la naftoquinona se ha descrito. Uno de los
parásitos sensibles es Plasmodium, parásito causante de la
malaria. La atovacuona un fármaco usado hoy contra este
parásito presenta en su estructura la 1,4-naftoquinona, Figura
8.
Se ha reportado la actividad antibacteriana de compuestos
hidroxilados como la 5-amino-8-hidroxi-1,4-naftoquinona.
Diversos grupos de micobacterias igual muestran
susceptibilidad por derivados hidroxilados como éste. La
molécula 1,4 -naftoquinona es 8 veces mayor que la 1,2naftoquinona. Los derivados sintéticos como el
benzo[b]carbazol-6,11-diona, han mostrado gran actividad
contra bacterias Gram positivas en comparación con las
Gram negativas, además de propiedades antitumorales.
El compuesto 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona se ha descrito
por poseer actividad antifúngica, se ha usado en la
agricultura. La planta Impatiens balsamina, es usada en
China, en la medicina tradicional por sus propiedades
antibacterianas y antifúngicas y en la parte aérea de esta
planta se aisló el compuesto, 2-metoxi-1,4-naftoquininona
que presentó actividad antifúngica contra 4 cepas de
Candida albicans (también susceptible a la Plumbagina).
Además al incorporar a un grupo arilamino, ariltiol o átomos
de halógeno a la estructura 1,4-naftoquinona aumenta la
eficacia de la actividad biológica. El lapachol también ha
sido descubierto como agente antifúngico ya que
probablemente interactúa con la membrana celular del hongo
(Gibaja y col., 1998).
Se ha investigado la actividad de la β-lapachona sobre
crecimiento celular de la línea HepG2, demostrando que
inhibe la viabilidad de las células por la inducción de la
apoptosis (forma de muerte celular, que está regulada
genéticamente), por lo que es usada como tratamiento para el
cáncer de hígado. La plumbagina también ha demostrado
actividad anticancerígena hacia células del pulmón. La
menadiona, otra naftoquinona natural, mostró actividad
contra la enzima indolamino-2,3-dioxigenasa (que ha sido un
blanco terapéutico en el estudio de diversos tipos de cáncer,
infecciones virales crónicas y otras enfermedades). Se ha
analizado el efecto del lapachol como agente antimetástico y
efectivamente inhibe la invasión celular. También se han
interesado mucho en el estudio de las fosfatasas CDC25 ya
que se sobreexpresan en los tumores y líneas celulares
cancerígenas y se han investigados derivados de la vitamina
K, como inhibidores de las isoformas A y B de las fosfatasas
CDC25 (Gibaja y col. 1998).
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O
OH
O
O
O
Cl
H
O
Cl
O
NH2
H
O
O
O
Cl
atovacuona
5-amino-8-hidroxi1,4-naftoquinona
2,3-dicloro-1,4-naftoquinona
O
O
O
OH
N
H
O
O
benzo[b]carbazol-6,11-diona
2-metoxi-1,4-naftoquinona
lapachona
O
menadiona
Figura 8. Diversas naftoquinonas con propiedades farmacológicas.
CONCLUSIÓN
Todas estas características propias de las naftoquinonas,
representan hoy en día alternativas de enorme potencial. Se
podrían generar en un futuro moléculas con elevado poder de
acción y altamente selectivas, así como su blanco de acción,
para que actuaran directamente células de interés. Además el
hecho de poder lograr la producción y síntesis, no solo de
naftoquinonas si no de otros compuestos de interés tanto
industrial como para la salud, de manera “verde”
constituirían un gran avance en la cuestión de preservación
del medio ambiente. Es ahí donde radica la importancia de
darle difusión a estos temas.
En base a lo expuesto anteriormente, se puede determinar
que el uso técnicas como el ultrasonido o el microondas
representa una gran herramienta de apoyo de manera directa
a la Química Verde, al disminuir los tiempos de reacción,
dirigir procesos sintéticos más selectivos favoreciendo la
formación de los productos deseados y de esta manera la
disminución de subproductos que requieran un proceso de
purificación, así mismo apoya a una buena economía
atómica dentro de los procesos sintéticos.
AGRADECIMIENTOS
Se agradece al CONACyT por la beca para estudios de
maestría No. 353474 y por el apoyo al proyecto de
investigación Ciencia Básica I0017 CB-2011-01-0167668.
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