hepatotoxicidad-de-las

Actualización
Médica Periódica
Número 111
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Agosto 2010
ACTUALIZACIÓN EN FARMACOTERAPIA
Dr. José Agustín Arguedas Quesada
LA HEPATOTOXICIDAD DE LAS ESTATINAS
Justificación general del problema
L
as estatinas constituyen el principal recurso terapéutico disponible en la actualidad para
reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares en los pacientes que tienen
elevaciones del colesterol LDL; además, se ha planteado que su eficacia podría también
relacionarse con acciones extra-lipídicas.
Desde el punto de vista de la seguridad, las estatinas son generalmente bien toleradas. Sin
embargo, desde hace varios años se ha mencionado que el uso de este tipo de fármacos se
puede asociar con manifestaciones de lesión hepática. Esto plantea algunas consideraciones
de aplicación práctica en la consulta médica general que es importante revisar por la elevada
frecuencia con la que se administran esas drogas en la medicina contemporánea.
Las lesiones hepáticas asociadas al uso de las estatinas
Diversas alteraciones hepáticas se han asociado con el uso de las estatinas. La severidad y
las repercusiones clínicas de esas alteraciones pueden ser muy variadas.
La alteración hepática más frecuente ha sido la elevación asintomática de las
aminotransferasas, especialmente de la alanino-transferasa (ALT). En los ensayos clínicos
controlados la frecuencia con la que se detecta la triplicación de los niveles de
aminotransferasas por encima del límite superior normal ha variado generalmente desde
menos de 1% hasta 3% de los pacientes tratados, dependiendo de la dosis de la estatina
utilizada; en algunos de esos estudios la diferencia no ha sido significativa en relación con
placebo. Por lo general se trata de un acontecimiento transitorio, que suele aparecer durante
los primeros meses de uso del fármaco, que no se relaciona con cambios histopatológicos en el
hígado y que no tiene una trascendencia clínica real. Se desconoce el mecanismo responsable
de este proceso, pero se ha planteado que pudiera tratarse de una alteración reversible en la
permeabilidad de la membrana celular del hepatocito; de hecho, se ha observado que en cerca
del 70% de los casos la elevación de las aminotransferasas se resuelve espontáneamente.
Para distinguirlo de las lesiones hepáticas reales, algunos autores se refieren a este hallazgo
como “transaminitis”.
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Con muy poca frecuencia las estatinas producen elevaciones de ALT mayores a 10 veces el
límite superior normal. Por lo general cuando eso ocurre existe de fondo un trastorno hepático
que no había sido diagnosticado previamente, y que se hace evidente en el transcurso de las
primeras semanas después del inicio de la terapia. Por lo tanto, cuando eso ocurra debe
evaluarse exhaustivamente al paciente en busca de hepatitis viral crónica, hepatitis autoinmune
u otras enfermedades hepáticas que hayan cursado clínicamente silentes hasta entonces.
Los verdaderos casos de hepatotoxicidad provocada por una estatina ocurren con muy poca
frecuencia. Al parecer se trata de una reacción de tipo idiosincrática, que puede presentar
características de lesión hepatocelular y/o de colestasis. Se han reportado incluso algunos
casos de fallo hepático agudo, con una incidencia de 1 caso por más de 100.000 años/paciente
tratados.
Controversias clínicas
La preocupación por el potencial efecto nocivo de las estatinas sobre el hígado trae consigo
ciertos dilemas de orden práctico. Uno de los más frecuentes se refiere al uso de esos
fármacos en el paciente que tenga concentraciones sanguíneas elevadas de colesterol LDL,
pero que además presenta elevaciones en los niveles séricos de las aminotransferasas antes
de iniciar el tratamiento hipolipemiante. Esta situación no es infrecuente, debido a que muchos
de los pacientes con dislipidemia también sufren de condiciones concomitantes, de alta
prevalencia, que pueden elevar las aminotransferasas; entre esas condiciones puede
mencionarse, entre otras, al alcoholismo, a las hepatitis virales crónicas, y al hígado graso no
alcohólico relacionado con la obesidad, la prediabetes y la diabetes mellitus. Ante esa
situación, el clínico se enfrenta con la disyuntiva de tratar con estatinas a un paciente de riesgo
cardiovascular, o de omitir dicha terapia por temor a agravar el trastorno hepático.
Otra situación potencialmente conflictiva se refiere a los pacientes que desarrollan una
elevación discreta y asintomática de los niveles de aminotransferasas al inicio del tratamiento
con una estatina, lo que plantea la duda de si suspender la droga o continuar el tratamiento
En la actualidad no existe un consenso sobre la forma óptima de resolver esas controversias,
debido a la ausencia de grandes ensayos clínicos aleatorizados que hayan evaluado
específicamente esas cuestiones. Algunos datos obtenidos de diversos estudios clínicos han
permitido definir algunas sugerencias al respecto, o cuestionar las normativas que han estado
vigentes durante mucho tiempo, pero sin un sustento científico sólido.
Implicaciones prácticas
De acuerdo con las recomendaciones de las guías clínicas, se debe realizar una medición de
los niveles plasmáticos de aminotransferasas antes de iniciar el tratamiento con una estatina y
durante las primeras 12 semanas de seguimiento. De manera tradicional se ha establecido
arbitrariamente que una elevación de 3 veces sobre el límite superior normal en los niveles de
aminotransferasas indica la conveniencia de suspender el uso de la estatina para observar el
comportamiento clínico; por el contrario, el fármaco debe continuarse con monitoreo de la
bioquímica hepática en el transcurso de las próximas 3 a 6 semanas, si la elevación de las
aminotransferasas no alcanza el triple del límite superior normal. A pesar de esa normativa,
algunos autores han propuesto que, para diferenciarlo de la “transaminitis”, el criterio debería
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ser una elevación mayor de 10 veces el límite superior normal, o la combinación del triple de
los valores de ALT junto con el doble de los valores de bilirrubina total.
Por otra parte, debido a la baja incidencia de lesión hepática real inducida por las estatinas, y a
la poca eficacia del monitoreo periódico para detectar los casos idiosincráticos de fallo hepático
agudo, en los años recientes se ha cuestionado la necesidad y la conveniencia de realizar de
manera rutinaria la medición de las aminotransferasas al inicio del tratamiento con estatinas en
los pacientes sin enfermedad hepática de fondo.
De cualquier manera, dado el comportamiento de la “transaminitis”, se recomienda reevaluar el
nivel de transaminasas unas semanas después de suspender el fármaco, y si los niveles de
aminotransferasas se han normalizado se considera poco probable que exista una lesión
hepática relacionada al uso de las estatinas; ante esa situación parece lógico intentar de nuevo
el tratamiento con la misma estatina a dosis menores de las usadas con anterioridad, o probar
con otra droga de la misma clase, vigilando las pruebas bioquímicas del funcionamiento
hepático. La persistencia de elevación en las aminotransferasas aún después de haber
suspendido el fármaco obliga a descartar otras condiciones subyacentes, tales como hepatitis
viral, alcohólica o autoinmune, enfermedades del tracto biliar, efectos de otros fármacos o
sustancias exógenas, etc.
Otra circunstancia especial ocurre cuando el paciente candidato a recibir una estatina presenta
niveles basales elevados de aminotransferasas; en ese caso es necesario considerar algunos
aspectos clínicos importantes.
En primer lugar, las condiciones son muy diferentes
dependiendo de si la indicación para el uso de la estatina se orienta hacia la prevención
primaria o secundaria de la enfermedad aterosclerótica vascular. En el caso de los pacientes
que ya han tenido eventos clínicos vasculares, el riesgo de un nuevo evento es muy alto y los
beneficios de la terapia con estatinas son cuantitativamente mucho mayores; por lo tanto, en
esas circunstancias los potenciales beneficios adquieren una mayor relevancia sobre las
consideraciones de seguridad hepática.
En segundo lugar, el paciente con alteraciones en las pruebas de función hepática previas al
inicio de la estatina debe ser evaluado tratando de identificar y de corregir la causa subyacente,
pues eso tiene implicaciones prácticas clínicas. Con el propósito de impedir mayor lesión
hepática, está contraindicado el uso de las estatinas si el paciente sufre de una hepatitis aguda
viral o alcohólica; en esos casos puede reconsiderarse el uso del fármaco cuando el paciente
se haya recuperado completamente. De manera similar, también están contraindicadas las
estatinas en los pacientes con cirrosis hepática descompensada, no sólo por la
hepatotoxicidad, sino por las alteraciones en la cinética de la estatina.
La situación es muy distinta cuando la elevación de las aminotransferasa sea ocasionada por
un padecimiento hepático crónico y que se encuentre compensado. Por ejemplo, en el caso de
la esteato-hepatitis no alcohólica debe considerarse que esa condición suele coexistir con otras
entidades que se asocian con un riesgo cardiovascular aumentado, tales como la obesidad y la
resistencia a la insulina; además, algunos estudios pequeños o no controlados han sugerido
que, contrario a algunas opiniones teóricas, la esteatosis hepática puede mejorar con el uso de
una estatina.
En cuanto a la hepatitis viral crónica C, se ha temido que el uso de las estatinas pudiera
exacerbar la infección viral; sin embargo, algunos estudios de cohorte en esa población han
detectado que no existen diferencias significativas en la frecuencia de elevaciones moderadas
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o severas de las enzimas hepáticas al comparar a los grupos de pacientes dependiendo de si
recibieron o no una estatina.
Finalmente, en un análisis prospectivo de pacientes con enfermedad hepática crónica
compensada de diversas etiologías, no se encontraron diferencias significativas en las
elevaciones de las aminotransferasas entre los pacientes tratados con 80 mg diarios de
pravastatina y los que recibieron placebo. Estos y otros datos han llevado a sugerir a algunos
autores la posibilidad de usar estatinas en los pacientes que las requieran, y que padezcan de
una enfermedad hepática crónica que se encuentra compensada, con algunas precauciones
generales, tales como iniciar con una dosis baja, evaluar las enzimas hepáticas unas 2
semanas después de iniciar el tratamiento, luego cada mes durante los primeros 3 o 4 meses
de terapia, y posteriormente cada 3 meses. En esas condiciones debe considerarse la
suspensión del fármaco si los niveles de aminotransferasas triplican el valor inicial, y evaluar
otras posibles causas, como por ejemplo el deterioro de la enfermedad hepática de fondo, el
abuso del alcohol, otros fármacos o interacciones medicamentosas, etc. Podría incluso
hacerse una nueva prueba terapéutica si los niveles de aminotrasferasas se normalizan.
Conclusión
Cuando están indicadas, las estatinas constituyen un recurso terapéutico importante en el
tratamiento de la hipercolesterolemia, especialmente en los casos de prevención secundaria de
la enfermedad vascular aterosclerótica. A pesar de ser fármacos bastante seguros, en un
porcentaje bajo de los pacientes pueden producir diferentes manifestaciones de lesión
hepática. El evento más frecuente es la elevación asintomática de las aminotransferasas, que
suele ser reversible y que no tiene repercusión clínica. Por tal razón, el médico no debe
precipitarse a tomar la decisión de suspender la terapia con estatina debido a una elevación
discreta de las aminotransferasas, sin antes haber evaluado los potenciales riesgos y
beneficios que ese tipo de terapia puede brindarle al paciente, y considerar condiciones
concomitantes que pueden estar relacionadas con la alteración detectada en la función
hepática.
A pesar de que se trata de una situación relativamente frecuente en la práctica clínica, las
recomendaciones que existen al respecto son ambiguas, y su pertinencia ha sido cuestionada
en diferentes aspectos. Lamentablemente, en muchos casos no se cuenta con lineamientos
claros que definan la conducta apropiada en la práctica clínica cuando se encuentran
alteraciones en los niveles de aminotransferasas antes de iniciar la estatina, o durante las
primeras semanas de tratamiento.
En ese sentido, las evidencias científicas son limitadas porque, por razones de seguridad, los
grandes estudios clínicos aleatorizados con estatinas han excluido a los pacientes que tienen
condiciones concomitantes que pudieran lesionar al hígado, incluyendo a los sujetos
alcohólicos. Por otra parte, algunos datos recientes sugieren que estos fármacos pueden ser
bien tolerados en los individuos que tienen enfermedades hepáticas crónicas que se
encuentran compensadas; mientras se aclaran las múltiples incógnitas, si se decidiera usar una
estatina en esas condiciones sería conveniente realizar un monitoreo cercano de la función
hepática.
Obviamente, se requiere de información más sólida para poder definir la mejor estrategia en
cada situación clínica. Mientras no se disponga de esos datos no podemos caer en los
extremos de tranquilidad que pueda exponer a los pacientes a riesgos innecesarios, ni de la
precaución extrema que pueda privarlo de beneficios importantes derivados de la terapia. Por
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lo tanto, debe aplicarse la máxima en farmacoterapia de sopesar los potenciales riesgos y
beneficios de administrar o no administrar el fármaco para cada paciente de manera individual,
y brindar un seguimiento adecuado que permita evaluar y, si fuera del caso, modificar el plan
de acuerdo con la evolución clínica.
Bibliografía complementaria
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Palabras claves
estatinas hipolipemiantes lovastatina pravastatina simvastatina atorvastatina rosuvastatina
hepatotoxicidad hepatitis transaminitis dislipidemia hipercolesterolemia
Autoevaluación
1. La alteración más frecuentemente encontrada en las pruebas de laboratorio que
evalúan la función hepática en los pacientes tratados con estatinas es:
a.
b.
c.
d.
e.
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La elevación de la fosfatasa alcalina
La elevación de la bilirrubina directa
La elevación de la alanino-transferasa
La disminución del tiempo de protrombina
Ninguna es correcta
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2. Sobre la “transaminitis” asociada al uso de las estatinas:
a. Se define como una elevación de las aminotransferasas mayor a 10 veces el
límite superior normal
b. Conduce a hepatitis crónica activa en la mayoría de los casos
c. Se relaciona con cambios severos de lesión hepatocelular en la biopsia
d. Se ha atribuido a cambios en la permeabilidad de la membrana celular del
hepatocito
e. Ninguna es correcta
3. La lesión hepática seria asociada al uso de las estatinas:
a.
b.
c.
d.
e.
Puede manifestarse como un cuadro de lesión hepatocelular
Ocurre con muy poca frecuencia
Se ha asociado a un mecanismo de idiosincracia
Puede manifestarse como colestasis
Todas son correctas
4. En la actualidad se considera como una contraindicación absoluta el uso de una
estatina en:
a. Los pacientes que tienen una condición de lesión hepática aguda, viral o tóxica
b. Los pacientes que antes tuvieron una elevación discreta de las
aminotransferasas al haber sido tratados con una estatina
c. Los pacientes que tienen el antecedente de haber sufrido hepatitis viral B
d. Los pacientes que tienen niveles basales de aminotransferasas ligeramente
elevados antes de iniciar el tratamiento
e. Todos son correctos
5. La persistencia de la elevación en los niveles de aminotransferasas después de haber
suspendido la estatina puede ser causada por:
a.
b.
c.
d.
e.
La presencia concomitante de hepatitis viral crónica C no diagnosticada antes
El abuso en el consumo de alcohol
Esteato-hepatitis no alcohólica
La presencia concomitante de hepatitis autoinmune no diagnosticada antes
Todas son correctas
Respuestas correctas
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c
d
e
a
e
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