sociedad ginecotocológica del uruguay.

56.-PESCANDO EN INTERNET.SOCIEDAD GINECOTOCOLÓGICA DEL URUGUAY.DR. RICARDO TOPOLANSKI.
24 DE ENERO DE 2003.
En esta pesca tengo algunos buenos ejemplares que quiero compartir con ustedes.
Como a todo pescador le sucede, a veces el pique no es bueno, pero para el envío de hoy
puedo decirles que estoy muy satisfecho. Voy a resumirles un trabajo referente a la
anticoncepción de emergencia, un tema de la máxima importancia si es que se piensa
disminuir en serio el número de abortos efectuados en malas condiciones. Por otra parte, se
publicaron últimamente un par de trabajos sobre cáncer de mama, uno vinculado a la mayor
frecuencia de tumores malignos en mujeres con antecedentes de nódulos benignos, que dejaré
para un próximo número y el otro acerca de las posibilidades de acceder a los nuevos
conocimientos derivados del genoma en lo que se refiere al pronóstico.
1. DOSIS BAJAS DE MIFEPRISTONA Y DOS REGÍMENES DE
LEVONORGESTREL PARA CONTRACEPCIÓN DE EMERGENCIA: UN ENSAYO
ALEATORIZADO MULTICÉNTRICO DE LA OMS. El trabajo fue publicado en
LANCET 2002; 360: 1803 y fue efectuado en Suiza por un equipo dirigido por la Dra
Helen von Hertzen que involucró a científicos de numerosos países de Asia y de Europa. En
él se ensaya un método en el que se emplea levonorgestrel en dos dosificaciones distintas, que
pueden tomarse después de un coito no protegido. El levonorgestrel se ensayó antes en más
de 80 países y va sustituyendo al método de Yuzpe de dos dosis de 0.1mg
etilnilestradiol+0.5mg de levonorgestrel separadas por 12 horas e ingeridas hasta 48h después
de la relación no protegida.
También una comparación entre 3 dosis de mifepristona (600mg, 50mg y 10mg)
administradas hasta 120hs (5 DÍAS) después de la relación sexual, estudiada anteriormente no
mostró diferencias entre las tres dosis, aunque se observó un atraso en la menstruación en
relación con éstas. Los resultados de varios ensayos sugieren que la mifepristona puede
mejorar las opciones de contracepción de emergencia porque puede administrarse en una sola
dosis y los efectos colaterales son bajos. Si el levonorgestrel pudiera administrarse también en
una dosis única, el tratamiento se simplificaría y aumentaría el cumplimiento y la aceptación
de la droga por las pacientes.
En este caso, se trata de un ensayo multinacional sobre tres tratamientos diferentes,
aleatorizado (randomizado) y con doble enmascaramiento (doble ciego), efectuado para
comparar la eficacia y los efectos colaterales de las drogas, hasta 5 días después del coito. Se
ensayó una dosis única de 10mg de mifepristona, una dosis única de levonorgestrel de 1.5mg
y dos dosis separadas por 12hs de 0.75mg de levonorgestrel. Se exploró el número de
embarazos, la proporción de embarazos prevenidos, los efectos colaterales y el tiempo de
demora del primer período menstrual (timing) después del tratamiento. También se planeó
estudiar el efecto de la demora en la toma del medicamento sobre la eficacia.
Se estudiaron 4136 mujeres en 15 centros de 10 países, que se distribuyeron en partes
casi iguales para los tres métodos. De 4071 mujeres cuyos resultados se conocieron 1.5%
(21/1359) del grupo mifepristona se embarazó. De los dos grupos de levonorgestrel, se
embarazaron el 1.5% (20/1356) de las que recibieron una dosis única y 1.8% (24/1356) de las
que recibieron dos dosis, una diferencia estadísticamente no significativa (p=0.83) El riesgo
relativo de embarazo para la dosis única de levonorgestrel, comparado con la dosis doble fue
de 0.83 (IC95% 0.46-1.50) y la de ambas dosis de levonorgstrel comparadas con la
mifepristona fue de 1.05 (0.63-1.76) Los efectos colaterales fueron escasos y la mayoría de
las mujeres menstruaron dentro de los dos días de la fecha esperada, observándose que el
grupo de levonorgestrel menstruó antes que el grupo mifepristona.
En la discusión del trabajo, los autores hacen notar que no observaron diferencias con
los tres tratamientos, pero advierten que debido al tamaño de la muestra, no pueden descartar
la posibilidad de que el régimen de una dosis de levonorgestrel aumente el riesgo de
embarazos 1.5 veces comparado con los regímenes de dos dosis o que los regímenes de dos
dosis aumenten el riesgo de embarazo más de dos veces que el régimen de una dosis. La
prueba de la equivalencia hubiera necesitado de un ensayo más grande.
Se demostró anteriormente que la mifepristona retrasa la ovulación, lo cual significa
que las mujeres que la toman tendrán un ciclo más largo y un retraso de la menstruación
mayor, que si la ovulación no se hubiese retrasado. Además, existe un riesgo continuado de
embarazo después del tratamiento si la mujer mantiene relaciones no protegidas, lo que se
confirmó en los hallazgos, porque los atrasos de la menstruación ocurrieron
significativamente más en el grupo mifepristona, produciéndose una tasa de embarazos del
orden de 22% en aquellas mujeres que siguieron teniendo coitos no protegidos, comparado
con el 0.9% de las mujeres que tuvieron coitos protegidos en este grupo. (Una mujer se
embarazó 3 semanas después de la administración de mifepristona)
Los hallazgos del ensayo demuestran que no es necesario dividir las dosis de
levonorgestrel, siendo suficiente una dosis de 1.5mg que simplifica la administración sin
aumentar los efectos colaterales y con relación a la mifepristona tiene la ventaja de que las
menstruaciones no se atrasan o incluso se adelantan. También es importante señalar a los
efectos prácticos, que no se observó una pérdida de eficacia con la demora en la ingestión del
levonorgestrel, hasta 5 días después de la relación no protegida.
2. UNA SEÑAL DE EXPRESIÓN GENÉTICA COMO PREDICCIÓN DE
SOBREVIDA EN EL CÁNCER DE MAMA. En el NEW ENGLAND J MED, 2002; 347:
199-2009 se publicó un artículo que, a mi entender marca el rumbo y es una muestra más, de
los prodigios que se están develando a medida que comienzan a aplicarse los descubrimientos
del genoma humano. Comenzar a trabajar en el campo de la medicina molecular abrió unas
perspectivas de futuro que uno puede ya puede avizorar, pero sin que aún tengamos cabal
conciencia de las mismas. Este artículo es una muestra de que el futuro ya está a aquí (si me
permiten el uso de esta expresión tan gastada, pero no menos expresiva) Bajo el título A
GENE-EXPRESSISON SIGNATURE AS A PREDICTOR OF SURVIVAL IN BREAST
CANCER, Van de Vijver y col. bajo la dirección de Rene Bernards del Netherlands
Cancer Institute en Amsterdam, División de Carcinogénesis Molecular publicaron este
trabajo de medicina molecular que permite hacer un pronóstico más exacto del cáncer de
mama por medio de una microsecuencia (microarray)[Pescando N° 10] de 70 genes de perfil
pronóstico establecida previamente.
La quimioterapia adyuvante mejora sustancialmente el período de sobrevida libre de
enfermedad y en general, de mujeres pre y postmenopáusicas hasta los 70 años con cáncer de
mama, tanto con ganglios positivos como negativos y se piensa que las mujeres con peor
pronóstico son las que más se benefician de esta terapia. Los principales factores de
pronóstico en el cáncer de mama son: la edad, el tamaño del tumor, el estado de los ganglios
linfáticos axilares, el tipo histológico del tumor, el grado patológico y el estado de los
receptores hormonales. Otros factores investigados tienen menor valor predictivo.
Empleando microsecuencias complementarias de ADN se identificaron tumores con
distintos ritmos de expresión genética que se clasificaron como de "tipo basal" y de "tipo
luminal". Estos subgrupos difieren con respecto al porvenir de la enfermedad en pacientes con
cáncer de mama localizado avanzado. Además las microsecuencias se emplearon par
distinguir cánceres asociados con las mutaciones de los genes BRCA1 o BRCA2 y para
determinar el status de los receptores estrogénicos y de los ganglios linfáticos.
Los autores identificaron un perfil de expresión genética que se asocia con el
pronóstico, en pacientes con cáncer de mama y describieron un sistema de clasificación
basado en 70 genes que cubría todas las variables clínicas en la predicción de metástasis
posibles dentro de los 5 años siguientes. Estimaron que la odds ratio para metástasis entre los
tumores con la señal genética asociada al buen pronóstico era de aproximadamente 15, por
medio de un procedimiento de validación cruzado en un grupo seleccionado. Para obtener una
estimación de los riesgos de metástasis más precisa y para validar el perfil de expresión
genética, se estudió una cohorte de 295 pacientes jóvenes con cáncer de mama, algunas con
ganglios negativos y otras con ganglios positivos.
Se seleccionaron los tumores de estas pacientes cuya edad al diagnóstico, en los años
1984 y 1995, no pasaba de los 52. Todas fueron tratadas con mastectomía conservadora,
disección axilar y radioterapia si estaba indicado. De las 295 pacientes, 151 fueron ganglio (–)
y 144 fueron ganglio (+) 10 de las pacientes negativas y 120 de las positivas recibieron
quimioterapia sistémica adyuvante, hormonoterapia o ambas. La duración media del
seguimiento en el Instituto Holandés del Cáncer fue de 7.8 años en promedio (0.05-18.3) para
207 pacientes sin metástasis al diagnóstico y de 2.7 años (0.3-14.0) para 88 pacientes con
metástasis. El promedio de seguimiento para las 295 pacientes fue de 6.7 años (0.05-18.3)
De las 295 pacientes, en 180 se describió una señal de mal pronóstico, mientras que en
115 ésta fue de buen pronóstico y el promedio de la proporción de sobrevida (+/–DS) a 10
años fue de 54.6(+/–4.4%) y 94.5(+/–2.6%), respectivamente. A los 10 años, la probabilidad
de permanecer libre de metástasis fue de 50.6(+/–4.5%) en el grupo con señal de pronóstico
pobre y de 85.2(+/–4.3%) en el grupo con señal de buen pronóstico. La proporción de azar
estimada para metástasis en el grupo con la señal de mal pronóstico, comparada con el grupo
de señal de buen pronóstico fue de 5.1(IC95%, 2.9-9.0;P<0.001), proporción que se mantuvo
significativa cuando se analizaron los grupos de acuerdo al estado de los ganglios.
El perfil funcionó mejor como elemento de predicción para metástasis distales durante
los primeros cinco años después del tratamiento, lo cual no es extraño porque los tumores
sobre los que se basó el estudio del perfil produjeron metástasis dentro de los 5 años. El perfil
de pronóstico es también un potente medio de predicción del desarrollo de metástasis en
pacientes con ganglios positivos, desde que la presencia de éstos es de por sí un factor potente
de predicción.
Tabla 1 Proporción de sobrevida general y probabilidad de que las pacientes permanezcan
libres de metástasis distales a 5 y a 10 años, según la señal de pronóstico.
Fig. 1 Curva de Kaplan Meier estimativa de la probabilidad de
permanecer libres de metástasis distales en pacientes ganglio (-)
Los datos aportados por este trabajo indican que la posibilidad de tener metástasis
distales es una propiedad genética inherente y precoz del cáncer de mama. Lo importante de
este hallazgo es, según los autores, que se niega que el potencial metastasiante se adquiera
relativamente tarde durante el proceso de múltiples pasos de la tumorigénesis, por lo que si la
habilidad para metastasiar se adquiere temprano en la tumorigénesis, podrían efectuarse
exámenes precoces para conocer el pronóstico, lo cual podría ser beneficioso. Por otra parte,
la adquisición precoz de la capacidad de metastasiar, limita teóricamente los beneficios de la
detección precoz y el tratamiento. Además, los hallazgos efectuados, sugieren la existencia de
dos mecanismos molelculares diferentes para las metástasis hematógenas (las distales) y las
linfáticas (las regionales) La conclusión de los autores es la de que el perfil pronóstico es
independiente de las metástasis linfogénicas, y se basa en su fuerte poder predictivo en
relación con las metástasis hematógenas sin tener en cuenta la presencia o la ausencia de
ganglios involucrados.
Los datos indican que la clasificación de las pacientes en subgrupos de alto y de bajo
riesgo sobre la base del perfil pronóstico puede ser un medio útil para guiar la terapia
adyuvante en pacientes con ganglios positivos. Esta forma de plantear el problema debería
mejorar la selección de pacientes que beneficiarían del tratamiento adyuvante sistémico,
reduciendo la proporción de exceso y de falta de tratamiento.
3. Aclaración: En el obituario de Botella Llusiá quedó incompleta una frase que debe
leerse así: (el Veit-Stoeckel y el monumental tratado de Halban Seitz, eran ya unos clásicos en
los que se habían nutrido nuestros maestros) Las disculpas del caso. Del Halban Seitz se hizo
una nueva edición, hacia el año 1956 o 1957, que se fue publicando en varios años, pero que
no llegó a traducirse al español. Como sucedió con todos los tratados enciclopédicos,
envejeció antes de que terminara su publicación. Fue cuando se inventaron las enciclopedias
de hojas cambiables.
R.T.