Combinación de pruebas de hipótesis independientes para

IX Coloquio Internacional de Estadı́stica
“Métodos Estadı́sticos Aplicados a Finanzas y Salud”
Universidad Nacional de Colombia - Sede Medellı́n
Medellı́n, Junio 29 a Julio 2 de 2012
Combinación de pruebas de hipótesis
independientes para proporciones: un estudio
de simulación
Ehidy K. Garcı́a Cruza,# , Juan Carlos Correab,c , Jorge Iván Vélezb,d
a
Profesor Auxiliar, Escuela de Ingenierı́a Industrial, Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia, Sogamoso, Boyacá.
b
Grupo de Investigación en Estadı́stica, Universidad Nacional de Colombia,
Medellı́n, Colombia.
c
Profesor Asociado, Escuela de Estadı́stica, Universidad Nacional de Colombia, Medellı́n, Colombia.
d
Medical Genetics Branch, National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.
#
E-mail: [email protected]
Resumen
En el área biomédica, es frecuente encontrar estudios independientes enfocados a responder la misma pregunta de investigación. Los métodos metaanalı́ticos buscan combinar la información de dichos estudios con el fin de determinar si la unión de estos conduce al rechazo de una hipótesis nula común
H0 . Uno de los métodos más utilizados y conocidos es la combinación de valores p; dentro de estos se encuentran los métodos de Fisher, Tippet, Liptak,
Sidak, Simes y Stouffer. En este trabajo se presenta una breve descripción de
estos métodos y se reportan los resultados de un estudio de simulación en el
que se combinan pruebas de hipótesis independientes para proporciones. Finalmente, presentamos una aplicación en el que se comparan las frecuencias
alélicas de casos y controles para ∼370,000 SNPs en ocho muestras independientes.
Palabras Clave: Meta-análisis, método de Fisher, método de Stouffer, pruebas de hipótesis, prueba para proporciones.
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Combining independent proportion tests: A
simulation study
Ehidy K. Garcı́a Cruza,# , Juan Carlos Correab,c , Jorge Iván Vélezb,d
a
Auxiliar Professor, School of Industrial Engineering, Technological and Pedagogial University of Colombia, Sogamoso, Boyacá.
b Research Group in Statistics, Department of Statistics, National University of
Colombia at Medellı́n.
c Associate Professor, Department of Statistics, National University of Colombia
at Medellı́n.
d Medical Genetics Branch, National Human Genome Research Institute, National
Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.
# E-mail: [email protected]
Abstract
In biomedical research, it is often the case that several studies address the same research question. Meta-analytical methods are useful to combine information
from these studies in order to determine whether the rejection of a common null
hypothesis Ho is achieved. One of the most widely used and known method to
accomplish this is the combination of p-values, with Fisher’s, Tippet’s, Liptak’s,
Sidak’s, Simes’ and Stoufer’s method being utilized. We briefly describe these methods and present the results of a simulation study in which up to k independent
proportion tests are combined. Finally, we present an application in which the allele frequencies of ∼370,000 SNPs are compared between cases and controls across
eight independent samples.
Keywords: Metanalysis, Fisher’s method, Stouffer’s method, hypothesis testing,
proportion test.
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1.
Introducción
Consideremos k estudios independientes en los se realiza un procedimiento de
pruebas de hipótesis de la forma
Hi,0 : θi = θi,0 vs. Hi,1 : θi > θi,0
i = 1, 2, . . . , k
(1)
Si Ti y pi corresponden al estadı́stico de prueba y el valor p para el i-ésimo
estudio, respectivamente, H0,i será rechazada si pi ≤ α, con α una probabilidad
de error tipo I definida de antemano. Ahora, ¿es posible obtener una medida de
resumen que tenga en cuenta los resultados obtenidos para cada uno de los k
estudios?.
El meta-análisis se puede definir como la identificación sistemática, valoración
y sı́ntesis de información proveniente de k estudios independientes que intentan
responder la misma pregunta de investigación [2]. Esta sı́ntesis, que implica la
combinación de la evidencia proporcionada por cada estudio, tiene como objetivo
obtener un estadı́stico que resuma toda la información obtenida en ellos a través
de la verificación de una hipótesis nula común, analizando simultáneamente un
mismo parámetro θ de interés. Esto, precisamente, responde la pregunta en el
párrafo anterior.
En investigaciones biomédicas, uno de los métodos más utilizados para obtener
este estadı́stico de resumen es la combinación de valores p. Para su utilización,
(i ) los k estudios deben ser independientes, (ii ) deben rechazar una hipótesis nula
H0 común y (iii ) las pruebas de hipótesis realizadas deben ser unilaterales y en
la misma dirección para los k estudios [10, 12]. El objetivo de esta metodologı́a
es determinar el efecto unidireccional cuando se combina la información de los
diferentes estudios utilizando los valores p. Observe que bajo el procedimiento de
hipótesis (1), las condiciones (i )−(iii ) se satisfacen.
Dentro de los métodos de combinación de valores p disponibles en la literatura,
se encuentran el método de Fisher, Tippet, Liptak, Sidak, Simes y Stouffer. En
este documento, estos métodos son revisados de manera breve. Adicionalmente,
presentamos resultados parciales de un estudio de simulación en el que se combinan pruebas de hipótesis independientes para una y dos proporciones. Finalmente,
presentamos una aplicación en el que se comparan las frecuencias alélicas de personas con y sin una determinada enfermedad para ∼ 370,000 polimorfismos de
nucleótido simple (SNPs, en inglés) en ocho muestras independientes provenientes
de igual número de poblaciones.
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2.
2.1.
Métodos para la combinación de valores p
Método de Fisher
Este método es uno de los más frecuentemente utilizados en el campo biológico,
y está fundamentado en la probabilidad de la transformación integral. Si Fi,0 es la
función de distribución acumulada de Ti bajo Hi,0 , entonces Fi (Ti ) ∼ U (0, 1), por
lo que pi ∼ U (0, 1). Por lo tanto, el estadı́stico CF = − log(pi ) ∼ Exponencial(1),
i = 1, 2, . . . , k. El estadı́stico de prueba para el método de Fisher es
χ2F = −2
k
X
ln(pi ) ∼ χ22k
(2)
i=1
La prueba de Fisher puede ser interpretada como la probabilidad de rechazar
la hipótesis nula en al menos uno de los estudios de los k que hacen parte de
la combinación. Sin embargo, la interpretación más adecuada consiste en indagar
si la acumulación de información entre las pruebas sobre las hipótesis nula similares puede rechazar una hipótesis nula compartida [10]. Este método rechaza la
hipótesis H0 común si P χ2F > χ22k < α.
El principal inconveniente del método de Fisher es su sensibilidad valores-p
pequeños [10], permitiendo el rechazo de la hipótesis nula en favor de la hipótesis
alternativa unilateral. Otras desventajas del método de Fisher pueden encontrarse
en [7] y [12].
2.2.
Método de Tippett
Sea p(1) = min{p1 , p2 , . . . , pk }. El método de Tippet, conocido como min-P y
basado en el método de Bonferroni, utiliza p(1) para combinar la información de
los k estudios independientes. El estadı́stico de prueba está dado por:
CT = k p(1)
(3)
y rechaza H0 cuando CT ≤ α.
Este método es ligeramente conservativo bajo independencia, pero adquiere
validez en presencia de correlación debido a la influencia de la desigualdad de
Bonferroni. Wetsberg (1985) hace una comparación de los resultados de los métodos de Fisher y Tippett, y muestra que no debe haber inclinación particular por
la selección de alguno de estos. Sin embargo, el autor sugiere que para elegir uno
u otro método debe graficarse la potencia de ambos y, de acuerdo con un margen
de error, realizar dicha elección.
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2.3.
Método de Liptak
Originalmente planteado por Liptak, dicho procedimiento requiere que los valores p sean unilaterales de la forma
P −1
CL = P
Φ (1 − pi ) para valores p de cola superior
(4)
CL =
Φ−1 (pi ) para valores p de cola inferior
1
Puesto que bajo H0 , CL ∼ N (0, k), la prueba rechaza H0 cuando CL ≥ k 2 Φ−1 (1−
1
α) para una prueba de cola superior, o cuando CL ≥ k 2 Φ−1 (α) para una prueba
de cola inferior.
2.4.
Método de Sidak
Es una prueba muy similar a la de Tippet, pero es exacta y no conservativa
bajo supuestos de uniformidad e independencia. El estadı́stico de prueba es
CS = 1 − 1 − p(1)
N
(5)
y se rechaza H0 cuando CS ≤ α. Similar a como ocurrió con CT , el valor p de la
prueba es exactamente CS . Una de las ventajas del método de Sidak es que resulta
eficaz cuando existe correlación positiva entre los estudios [4].
2.5.
Método de Simes
En algunos casos, los métodos presentados anteriormente pueden no ser suficientes porque excluyen información importante para la combinación al utilizar
sólo uno de los valores (el más pequeño) para construir el estadı́stico de prueba.
Para corregir este inconveniente Simes presenta una prueba, similar al de Tippet,
en la que utiliza los valores p disponible en los k estudios. El estadı́stico de prueba
en este caso está dado por:
mı́n k · p(i)
CI =
(6)
i
i
Puesto que CI ≤ CT , el método de Simes es uniformemente más potente que el
método de Tippet.
2.6.
Método de Stouffer
Este método, también es conocido como Z - transformado, presenta la ventaja
de tener una relación uno a uno con la distribución normal estándar, por lo que
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el valor p de una prueba unilateral puede reportarse en términos de una normal
estándar [10]. El estadı́stico de prueba está dado por:
Pk
Zi
√
CZ = i=1
(7)
k
Una de las ventajas de este método, por ejemplo frente al método de Fisher, es
que elimina los efectos de asimetrı́a [10]. El método rechaza H0 si P (CZ > Z) < α,
con Z ∼ N (0, 1).
2.7.
Método de Stouffer ponderado
El interés principal de este método radica en la selección óptima de los pesos
asociados a cada estudio, de tal forma que aquellos estudios con menores valores p
tengan una mayor contribución al estadı́stico de prueba. Idealmente, esta ponderación es proporcional al inverso a la varianza, lo que se traduce en la inversa del
efecto del tamaño del estimador por cada estudio [10].
Si wi es el peso asociado al i-ésimo estudio, el estadı́stico de está dado por
Pk
i=1 wi Zi
Zw = qP
,
k
2
w
i=1 i
w 1 + · · · + wk = 1
(8)
La hipótesis nula es rechazada si P (Zw > Z) < α, con Z ∼ N (0, 1).
3.
Resultados
Desafortunadamente, al momento de escribir este reporte el estudio de simulación aún no habı́a finalizado. Sin embargo, los resultados de este estudio serán
presentados durante la conferencia en el IX Coloquio Internacional de Estadı́stica.
4.
Aplicación
Consideremos k = 4 estudios independientes en los que se determinaron, para
cada uno, las frecuencias alélicas de m = 365, 875 SNPs en un grupo de n = 50
personas con determinada enfermedad (casos) e igual número de personas sin ella
(controles), todos residentes en los Estados Unidos. Dichas frecuencias corresponden al número de copias de un alelo especı́fico, dividido por el total de alelos
en la muestra. Si f1,j es la frecuencia alélica del alelo A para el j-ésimo SNP
(j = 1, 2, . . . , m) cuando se considera el i-ésimo grupo de personas (grupo 1: casos;
grupo 2: controles), es de interés probar
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H0,j : f1,j = f2,j vs. Ha,j : f1,j > f2,j
(9)
para cada uno de los k estudios. Para un estudio particular, el estadı́stico de
prueba asociado a (9) está dado por
Tj2 =
2n (fˆ1,j − fˆ2,j )2
2 (1 − fˆ ) + fˆ2 (1 − fˆ )
fˆ1,j
1,j
1,j
2,j
(10)
con fˆ1,j y fˆ2,j corresponden a los estimadores de f1,j y f2,j , respectivamente.
Bajo la hipótesis nula, Ti2 ∼ χ2(1) y el valor p para el j-ésimo SNP puede calcularse
como pj = P Ti2 > χ2(1) .
Nota: Por la sensibilidad y confidencialidad de la información, los resultados
obtenidos sólo serán presentados durante el IX Coloquio Internacional de Estadı́stica.
Referencias
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Independent
Stu-
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[9] M. Westberg (1985). Combining Independent Statistical Tests.Journal of the
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[12] W. R. van Zwet and J. Oosterhoff. (1967). On the Combination of Independent
Test Statistics. The Annals of Mathematical Statistics; 38(3):659-680.
[13] M. Love. Combining p-values: Fisher’s method, sum of p-values, binomial
[Consultado el 25/4/2012] URL = http://bit.ly/LLLGBk
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