Elevación de las enzimas hepáticas en pacientes con AR y Ar Pso

Elevación de las enzimas hepáticas y leucopenia en
pacientes con Artritis Reumatoidea y Artropatía Psoriática
tratados con metotrexate y/o leflunomida.
Ceccato F, Gontero R, Negri M, Rolla I, Crabbe E, Ortiz A, Paira S.
Sección Reumatología, Hospital Cullen. Santa Fe, Argentina.
Agradecimiento:
Vaira S M, Ricardi P, Carrera E.
Unidad de Biometría, Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas. Santa Fe, Argentina.
1
Introducción
• Se ha comunicado que la utilización de terapia combinada con
metotrexato (MTX) y leflunomida (LFN) resulta en una mayor incidencia
de elevación de enzimas hepáticas (11-60%) en comparación con la
monoterapia de cualquiera de los dos por separado.
• Este riesgo sería mayor en quienes recibieron dosis de carga de LFN;
MTX > 10 mg/día + LFN y pacientes con Artropatía Psoriatica
Ann Intern Med 2002;137:726–33.
Scand J Rheumatol 2009;38:11–14.
Ann Rheum Dis 2010;69:43–47.
2
Objetivos:
Objetivo principal:
• Observar la frecuencia de elevación de enzimas hepáticas y leucopenia
/neutropenia asociada al tratamiento con MTX y/o LFN en pacientes con
Artritis Reumatoidea (AR) y Artropatía Psoriatica (Ar Pso).
Objetivos secundario:
• Evaluar la frecuencia de suspensiones del tratamiento y gravedad de la
hepatotoxicidad.
• Determinar si la dosis de MTX o la dosis de carga de LFN (en terapia
combinada) es un factor de riesgo para elevación de enzimas hepáticas.
3
Material y método
Criterios de inclusión:
• Pacientes de consultorio externo de la Sección de Reumatología del
Hospital Cullen de la ciudad de Santa Fe, con diagnóstico de AR
(criterios ACR 87) y Ar Pso (criterios Moll y Wright 1973).
• Se analizaron solo aquellos pacientes que recibieron MTX y/o LFN con
enzimas hepáticas normales previo al inicio del tratamiento.
4
Material y método
• Se evaluó la presencia y el tiempo de aparición de compromiso hepático,
definido como aumento de las enzimas hepáticas* (GOT y/o GTP) confirmada
con otra determinación y sin otra causa que justifique el cuadro.
• La severidad del compromiso hepático se definió como:
LEVE (elevación de transaminasas menor al doble del valor normal)
MODERADA (entre 2 y 3 veces el valor normal) y
GRAVE (mayor a 3 veces el valor normal).
* Se consideró elevación de enzimas hepáticas aquellos valores por encima de límite normal superior estableciendo como
referencia el valor de corte utilizado por el laboratorio de referencia (GOT o AST: 36 UI/l en el hombre y 34 UI/l en la mujer;
GPT o ALT 35UI/l en el hombre y 32 UI/l en la mujer).
Material y método
• Se recolectaron datos demográficos, enfermedad hepática previa,
serología para VHB y VHC, el uso concomitante de esteroides y/o AINE.
• Se registro además, la fecha de inicio y finalización de la terapia, la
dosis inicial y al momento de la elevación de las enzimas hepáticas de
MTX , de carga de LFN y la frecuencia de suspensiones del tratamiento.
• Leucopenia: recuento de leucocitos por debajo de 4000 cel /mm3.
• Neutropenia: recuento de neutrófilos por debajo de 1500 cel /mm3.
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Material y método
Se establecieron 3 grupos de acuerdo al tratamiento:
 Grupo 1: pacientes tratados solo con MTX;
 Grupo 2: pacientes solo con LFN;
 Grupo 3: pacientes solo con MTX y LFN combinados.
Se analizaron en los 3 grupos los periodos de tratamiento:
definido como el inicio de un nuevo tratamiento solo con MTX y/o LFN hasta
suspensión por cualquier evento adverso o comienzo de otra DMAR distinta de
MTX y LFN o la última visita (septiembre 2011).
7
Material y método
• Se excluyeron aquellos pacientes con registro en la historia
clínica de enfermedad hepática previa, consumo excesivo de
alcohol o falta de datos en el laboratorio de enzimas
hepáticas.
8
Material y método
Diseño del estudio:
• Retrospectivo y observacional. El periodo de observación abarcó desde enero 2002
hasta septiembre 2011.
Método estadístico:
• Los grupos de tratamiento fueron analizados en relación a las variables respuestas:
elevación de enzimas hepáticas y leucopenia.
• Se realizó un análisis descriptivo de todas las variables.
• Otras co-variables tenidas en cuenta fueron: edad, género, tiempo evolución de la
enfermedad, dosis carga LFN, dosis inicial y final de MTX, AINE (si o no).
• Se calculó el riesgo relativo en todos los casos posibles y se asoció a intervalos del
95% de confianza.
• Los datos fueron procesados con el software SPSS v. 18.0.
9
Resultados
Características generales de la población:
 Se estudiaron en total 535 pacientes, con 719 períodos de tratamiento.
 Sexo: 422 mujeres y 113 varones
 Diagnostico: Artritis Reumatoidea (n= 495)
Artropatía Psoriática (n= 40)
 Edad media de inicio: 46
13 años
 Tiempo de evolución: media 119
97 meses
mediana 101 meses (min 5 – máx 637)
10
Características generales de los pacientes por grupo de tratamiento
MTX
LFN
MTX / LFN
336 (47%)
39 (5%)
344 (48%)
media (DS)
35 (28)
24 (24)
33 (26)
mediana (min-max)
26 (1–142)
15 (1–119)
25 (4 –116)
Mujeres /Varones
217/62
14/4
191/47
Edad inicio (años)
46 ± 13
47 ± 13
44 ± 13
Artritis Reumatoidea
263
14
218
Artropatía psoriatica
16
4
20
Tiempo duración de la enfermedad, meses, media (DS)
126 (101)
146 (101)
126 (101)
AINE
65%
54%
51%
Prednisona ≤ 10 mg/dia
95%
84%
92%
Dosis carga LFN
-
10
109
Dosis inicial MTX (media, DS)
10 ± 3.2 mg
-
11 mg
12.5 ± 3.2
Nº periodos de tratamiento
Duración del periodo de tratamiento en meses
Elevación de enzimas hepáticas
(n= 719 periodos de tratamiento)
Períodos de tratamiento
90 (12%)
n =719
Leves: 41(45%)
Moderadas: 23 (26%)
Graves: 26 (29%)
12
Elevación de enzimas hepáticas (n= 90 períodos de tratamiento)
Conducta ante la elevación de enzimas hepáticas
Suspensión del tratamiento
21 (23%)
Disminución de la dosis
20 (22%)
Ninguna
49 (54%)
Desenlace de la elevación de enzimas hepáticas
Se normalizaron
Tiempo elevadas, media (DS)
90
3,6
4.2 meses
13
Elevación de enzimas hepáticas y leucopenia/ neutropenia por grupo de tratamiento
Total
MTX
LFN
MTX / LFN
Nº periodos de tratamiento, n (%)
719 (100%)
336 (47%)
39 (5%)
344 (48%)
Elevación enzimas hepáticas
90 (12%)
29 (8%)
4 (10%)
57 (16%)
3 meses
38%
38%
75%
37%
6 meses
54%
59%
100%
49%
12 meses
70%
65%
-
70%
Dosis de MTX a la elevación, media DS
-
11,5 3,1 mg
-
12,2 2,8 mg
Leucopenia
28 (4%)
5 (1.5%)
3 (8%)
20 (6%)
Neutropenia
9 (1.2%)
-
-
9 (2.6%)
Leucopenia y neutropenia
8 (1.1%)
-
-
8 (2.3%)
Tiempo a la elevación*
* Tiempo transcurrido entre el comienzo del tratamiento hasta la elevación de enzimas hepáticas
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Severidad de la elevación de enzimas hepáticas por grupo de
tratamiento (n= 90)
MTX: 29 / 336 (8%)
LFN: 4 / 39 (10%)
MTX / LFN: 57 / 344 (16%)
15
Severidad de la elevación de enzimas hepáticas por grupo de
tratamiento y diagnóstico.
Artropatía Psoriática
Artritis Reumatoidea
n= 40 y 57 períodos de tratamiento
n= 495 y 662 períodos de tratamiento
9 / 57 (16%) elevaron enzimas hepáticas
81 / 662 (12%) elevaron enzimas hepáticas
16
Leucopenia por grupo de tratamiento y diagnóstico.
Artritis Reumatoidea
Artropatía Psoriática
n= 495 pacientes y 662 períodos de tratamiento
n= 40 pacientes y 57 períodos de tratamiento
27/ 662 (4%) leucopenia
1/ 57 (1%) leucopenia
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Riesgo de elevación de enzimas hepáticas por diagnostico y grupo de tratamiento
Artritis Reumatoidea
Artropatía Psoriática
Ambas
(n=495 pacientes y
(n= 40 pacientes y
(n= 535 pacientes,
662 períodos tratamiento)
57 períodos tratamiento)
719 períodos tratamiento)
OR (95% CI)
MTX
0.48 (0.29-0.79)
0.70 (0.15-3.13)
0.49 (0.31-0.79)
LFN
1.02 (0.35-3)
-*
0.78 (0.27-2.27)
MTX/LFN
2.01 (1.25 -3.25)
2.57 (0.57-11.5)
2.05 (1.30-3.25)
Riesgo de leucopenia por diagnostico y grupo de tratamiento
OR (95% CI)
MTX
0.24 (0.09-0.64)
-*
0.24 (0.09-0.63)
LFN
2.61 (0.74-9.17)
-*
2.18 (0.63-7.57)
MTX/LFN
2.68 (1.15 -6.22)
-*
2.83 (1.23-6.51)
* No se puede evaluar riesgo.
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Factores de riesgo para elevacion de enzimas hepáticas en
pacientes con AR y Ar Pso tratados con MTX y LFN
Co- variable
OR (IC 95%)
Dosis de carga LFN
0.99 (0.53-1.83)
Sexo
0.95 (0.47-1.91)
AINE (si o no)
1.16 (0.66-2.06)
AR vs Ar Pso
0.67 (0.25-1.74)
Los pacientes con Ar Pso y AR tratados con terapia combinada de MTX y LFN elevaron
las enzimas hepáticas en 22% y 16% respectivamente (p= NS).
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Factores de riesgo para elevacion de enzimas hepáticas en
pacientes con AR y Ar Pso tratados con MTX y LFN combinados
Dosis inicial de MTX
Dosis de MTX al momento de la elevación
30
30
559
559
20
20
Observación:
Dosis final MTX
la mediana coincide con el 1º cuartil
10
0
N=
57
287
1,00
2,00
10
0
SI
NO
Elevación de enzimas hepáticas
ENZIMA
N=
SI
NO
ENZIMA
Elevación de enzimas hepáticas
57
287
1,00
2,00
700
90
600
80
500
70
400
60
300
40
200
30
100
20
10
N=
Edad
ENZIMA
56
284
1,00
2,00
TIEMEVOL
EDAD
50
0
-100
N=
55
283
1,00
2,00
Tiempo evolución
ENZIMA
20
Conclusiones
• Los pacientes con AR y Ar Pso tratados con MTX y/o LFN mostraron 12% elevación
enzimas hepáticas y 4% leucopenia.
• La terapia combinada mostró el doble de riesgo que la monoterapia.
• Todos las elevaciones de enzimas fueron asintomáticas y se normalizaron durante el
seguimiento.
• La edad, sexo, tiempo evolución de enfermedad, dosis carga LFN, dosis MTX y
consumo AINE no se asociaron a mayor riesgo de elevación de enzimas hepáticas
en el los pacientes con terapia combinada de MTX y LFN.
• Los pacientes con Ar Pso tratados MTX y LFN combinados elevaron las enzimas
hepáticas en mayor proporción que los pacientes con AR.
21
Análisis de la literatura
CITA
DIAGNOSTICO
TERAPIA
ELEVACIÓN ENZIMAS
Arthritis Rheum 1999; 42:1322–1328
AR (n= 30)
MTX / LFN
63%
Ann Intern Med 2002; 137:726-733
AR (n= 130)
MTX / LFN
31%
J Rheumatol 2004;31:1521-1531
AR (n= 96)
MTX / LFN
19%
Scand J Rheumatol 2009;38:11-14
AR (n= 74)
MTX / LFN
21%
AR (n= 1953)
MTX / LFN
31%
Rev Bras Reumatol 2011;51:138-144
AR (n= 45)
MTX / LFN
11%
Hospital JM Cullen
AR (n= 218)
MTX / LFN
16%
Ann Rheum Dis 2010;69:43-47
22