Desconexión de una amina - Grupo de Sintesis Organica

Síntesis Orgánica
1
Tema 3.- Síntesis de aminas. Aminas primarias: Quimioselectividad. Reactivos
para el sintón NH2-.
Una amina se puede analizar como un compuesto C-X. Una desconexión
análoga ya se ha visto en el tema 1 al tratar el análisis de los éteres. A
continuación, se indica la retrosíntesis de N-alquil,N-metilamina que conduce a
un sintón nitrogenado aniónico y a un sintón carbonado catiónico (el
carbocatión metilo).
Desconexión de una amina
C-N
R
R
N CH3
N
H
CH3
H
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen en la
desconexión podrían ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La
síntesis se debería efectuar por reacción SN2 entre el nucleófilo (la amina) y la
especie electrofílica (el yoduro de metilo). El problema de esta síntesis reside
en la falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque
al yoduro de metilo se formará una amina secundaria, que es más nucleofílica
que la amina primaria. La amina secundaria competirá con la amina primaria en
el ataque al yoduro de metilo y formará una amina terciaria, que a su vez
atacará al CH3I y formará una sal de amonio. El resultado de la reacción será
una mezcla de aminas y de la sal de amonio sin interés preparativo.
Síntesis:
R
N H
CH3-I R
H
amina primaria
N CH3
CH3-I
H
amina secundaria
R
N CH3
CH3-I
H3C
amina terciaria
CH3
R
N CH3 I
H3C
sal de amonio
La reacción de N-alquilación de las aminas con haluros de alquilo se
puede utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reacción sea
menos reactivo que el producto de partida, ya sea por efectos estéricos,
electrónicos, o porque la reacción es intramolecular. Los tres casos que se dan
a continuación son ejemplos en los que la síntesis de la amina transcurre con
éxito debido a la quimioselectividad que provoca el impedimento estérico, la
disminución de la densidad electrónica o la reacción intramolecular
Tema 3
2
a) Quimioselectividad debida al impedimento estérico.
La reacción entre la N-t-butil,N-fenilamina y la bromoacetofenona es
quimioselectiva debida al efecto estérico que se acumula sobre el átomo de
nitrógeno.
O
CH3
Br
+ CH
3
O
H3C
N
CH3 H
amina secundaria
N
CH3
CH3
amina terciaria
Este efecto estérico, que afecta al par de electrones solitario del
nitrógeno, se aprecia en la conformación de mínima energía de la amina
terciaria cuya síntesis se acaba de comentar:
Representación de mímina energía de la amina terciaria
N=azul oscuro Oxígeno=rojo Hidrógeno=azul claro Carbono=gris
En rosa el par electrónico solitario del nitrógeno
Como se puede ver en la representación molecular, el par electrónico libre
del átomo de nitrógeno está estéricamente bloqueado por la presencia de los
grupos voluminosos, como el grupo t-butilo, que se encuentran enlazados al
nitrógeno.
Síntesis Orgánica
3
b) Quimioselectividad debida al efecto electrónico.
La reacción de N-alquilación de la isopropilamina con el bromoacetato de
etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto electrón-atrayente que
ejerce la parte de éster. En el producto de la reacción el átomo de nitrógeno
experimenta una disminución de su densidad electrónica debido al efecto
inductivo electrón-atrayente que ejerce el grupo éster. Esta retirada de
densidad electrónica provoca una disminución de la nucleofilia del átomo de
nitrógeno, lo cual imposibilita una segunda reacción de N-alquilación.
Quimioselectividad debido al efecto electrón-atrayente
del grupo éster
H
NH2
+
Br
N
COOEt
COOEt
+ HBr
c) quimioselectividad en una reacción intramolecular
La reacción que se indica a continuación es un ejemplo de una reacción
de N-alquilación intramolecular. Este tipo de reacciones permiten la obtención
de compuestos cíclicos.
N-alquilación intramolecular
SN2
MsO
H2N
(intramolecular)
+ MsOH
N
H
Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis
eslabones son más rápidas que las correspondientes reacciones
intermoleculares. El carbono electrofílico, que soporta al grupo saliente
mesilato en la reacción anterior (MsO-), resulta atacado rápidamente por el
grupo amino desde dentro de la estructura (ataque intramolecular) sin que el
ataque del grupo amino de otra molécula externa tenga tiempo de producirse.
Tema 3
4
Síntesis de aminas mediante métodos reductivos
a) Síntesis de aminas por reducción de amidas.
El problema de quimioselectividad que se presenta en la síntesis de
aminas se resuelve empleando reactivos electrofílicos que, al contrario que los
haluros de alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los
electrófilos alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los
aldehídos y las cetonas.
Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido se obtiene una
amida.
O
H
R N
+ R
1
H
O
base
R1
Cl
amina
N
R
H
amida
Al contrario que una amina, una amida no es nucleofílica en el átomo de
nitrógeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.
O
R1
O
NHR
R1
NHR
estructuras resonantes de una amida
Por tanto, la reacción de N-acilación no presenta problemas de
quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilación, la N-acilación
origina un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida
obtenida en el proceso de N-acilación se reduce con LiAlH4 para convertirla en
amina.:
Síntesis quimioselectiva de aminas mediante N-acilación/reducción
O
H
R N
H
+ R
1
amina primaria
O
Cl
base
R1
N
H
amida
R
LiAlH4
R1
N
H
R
amina secundaria
Síntesis Orgánica
5
Un mecanismo que explica la reducción de amidas a aminas se indica a
continuación. Este mecanismo se inicia con la reacción ácido-base entre la
amida y el LiAlH4. Este proceso provoca el desprendimiento de hidrógeno y la
formación de AlH3 y la base conjugada de la amida. El AlH3 es un ácido de
Lewis fuerte y se compleja con uno de los pares electrónicos libres del oxígeno
carbonílico. Esta complejación provoca un aumento de la reactividad del doble
enlace C=N que es atacado nucleofílicamente por el anión hidruro que libera el
LiAlH4. El intermedio tetrahédrico que resulta de esta reacción regenera el
doble enlace C=N con expulsión concomitante de Li2AlH3O y formación de una
imina. que genera la base conjugada de la amida y adición de hidruro al átomo
de carbono carbonílico de la sal de amida, va seguida de la pérdida del átomo
de oxígeno en forma de óxido de aluminio y de la formación de una imina:
O
R1
H H
N R
H
H
H
H
O Al
H
+
Li
N
R1
R
H Al H Li
H
amida
H
H
O Al
H
Li
R1
N
H
O AlH3 Li
R1
R
H
H Al H Li
H
N R
H
AlH3
+ Li
N
R
R1
Li
AlH 3
H
O Al H Li
H
imina
La imina resultante resulta atacada por el LiAlH4 y se reduce rápidamente
a la amina:
H
H
AlH3
R1
R1
N
R
H
H N
R
AlH3 Li
AlH3
H Al H Li
H
H
H
R1
H N
R
AlH3 Li
+ H2O
R1
H N
R
H
amina
Tema 3
6
b) Síntesis de aminas por reducción de iminas.
Las iminas son los productos de condensación entre los aldehídos o
cetonas y las aminas
O
N
H
R1
+
R2
R
N
R1
H
amina
aldehido o cetona
R3
R2
+ H 2O
imina
Las iminas se pueden reducir a aminas por reacción con dadores de
hidruro del tipo del LiAlH4 o NaBH3CN (cianoborohidruro de sodio). Este último
reactivo tiene la ventaja de ser un dador de hidruro que es relativamente
estable en medio ácido acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra
parcialmente protonada en el átomo de nitrógeno en forma de sal de imonio. La
adición de hidruro al doble enlace C=N de la sal de imonio es mucho más
rápida que al doble enlace C=N de una imina debido a la mayor polarización
del enlace.
Mecanismo para la reducción de iminas con NaBH 3CN en medio ácido
R3
N
N
+ H
R1
R2
R1
imina
H
R3
H
H
N
R2
R2
sal de imonio
R3
H
R1
R3
H
N
B
CN
H
Na
R1
R2
H
amina
El doble enlace C=N de las iminas también se puede reducir mediante un
proceso de hidrogenación análogo al de la hidrogenación de los enlaces dobles
C=C. A menudo, la conversión se efectúa mezclando la amina y el compuesto
carbonílico en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador de
hidrogenación. En estas condiciones de reacción, la imina que se va generando
resulta hidrogenada in situ a la amina.
Síntesis Orgánica
7
R3
O
R1
R2
+
aldehido o cetona
R
H
N
H
H2
N
R1
H
amina
R2
R3
N
R1
catali.
R2
H
imina
amina
A continuación se indican ejemplos de síntesis de aminas mediante la
aplicación de los métodos acabados de comentar. El primero de ellos es la
síntesis de la isopropil(1-metilbutil)amina, cuya retrosíntesis se indica a
continuación:
Retrosíntesis de una amina secundaria
H
IGF
N
C-N
N
NH2
+ O
isopropil(1-metilbutil)amina
La retrosíntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del
tipo IGF (interconversión de grupo funcional). En este paso la amina se
interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el
enlace C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina
secundaria objetivo de la síntesis se convierte en una imina y ésta se
desconecta a una amina primaria y a una cetona.
Síntesis
NH2
+
O
N
imina
H2, cat
H
N
( o NaBH 3CN)
La amina secundaria anterior también se podría haber analizado del
siguiente modo:
Tema 3
8
Retrosíntesis alternativa
H
IGF
N
C-N
N
O
+ H2N
Según el análisis anterior la síntesis sería:
O
+
H
N
H2 , cat
N
H2N
( o NaBH 3CN)
imina
En el siguiente esquema se reúnen cuatro desconexiones alternativas que
se pueden plantear para la síntesis de otra amina secundaria, la
etil(isopentil)amina.
C-N
N
O
H 2N
+
H
imina
IGF
IGF
C-N
N
NH2
+
O
H
H
imina
N
IGF
H
C-N
N
NH2
+
Cl
O
amida
IGF
O
H
N
C-N
Cl
O
amida
O
+
H2N
Síntesis Orgánica
9
Síntesis de aminas primarias
a) mediante reducción de iminas y oximas.
Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas.
Uno de los métodos que se acaban de explicar, el de la reducción de iminas,
también se puede aplicar en la síntesis de aminas primarias. La amina que hay
que emplear en estos casos es el amoníaco (NH3). Como las iminas de
amoníaco son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el método
de reducción in situ de las correspondientes iminas:
Síntesis de aminas primarias por hidrogenación de iminas de amoniaco
R1
O
+
R1
NH3
R2
H2, cat.
NH
R2
R1
o NaBH3CN
NH2
R2
imina de amoníaco
Las aminas primarias ramificadas también se pueden obtener mediante la
reducción de oximas.
Síntesis de aminas primarias por reducción de oximas
R1
H
H
O
N O
+
R2
H
R1
N OH
R2
hidroxilamina
H2, cat.
R1
o LiAlH 4
NH2
R2
oxima
Por otra parte, el método de reducción de amidas, que permite la síntesis
de aminas secundarias, no es aplicable en la preparación de aminas primarias
porque da bajos rendimientos:
O
O
R
Cl
+ NH 3
R
NH2
R
NH2
Tema 3
10
b) mediante reducción de nitrilos.
La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas
primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los
nitrilos se pueden obtener fácilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo
y una sal de cianuro.
Síntesis de aminas primarias por hidrogenación de nitrilos
SN2
H2, cat.
R Br + KCN
R C
N
nitrilo
R CH2 NH2
o LiAlH 4
c) mediante reducción de azidas.
Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas
de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción SN2 entre haluros de
alquilo y azida sódica (NaN3).
Síntesis de aminas primarias mediante la reducción de azidas de alquilo
Na
N N N
R Br
azida sódica
S N2
N N N R
+
azida de alquilo
H 2, cat.
N N N R
o
LiAlH4
H2N R
amina primaria
NaBr
Síntesis Orgánica
11
Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos
a) síntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintón NH2La desconexión de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos
sintones, uno de los cuales es el anión amiduro (NH2-).
Desconexión directa de una amina primaria
H
R
H
C-N
R
N
N
H
amina primaria
H
anión amiduro
El anión amiduro tiene existencia real en forma de sales metálicas, como
en el NaNH2 (amiduro sódico). Sin embargo, el anión amiduro no se emplea
como equivalente sintético en la síntesis de aminas por dos motivos. Uno de
ellos es el ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro
inconveniente del anión amiduro es su elevada basicidad que le hace participar
muy a menudo en reacciones de eliminación E2 y no en reacciones S N2.
La síntesis de Gabriel es una metodología empleada en la síntesis de
aminas primarias que emplea la ftalimida sódica o potásica como equivalente
sintético del anión amiduro. Este anión se genera fácilmente por reacción de la
ftalimida con hidróxido sódico o potásico. El anión ftalimida se hace reaccionar
con un haluro de alquilo en una reacción SN2. El producto de la reacción es una
N-alquilftalimida. La reacción se para en el proceso de monoalquilación porque
la N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleofílica y no puede atacar a un
segundo equivalente de haluro de alquilo.
Síntesis de Gabriel de aminas primarias
1º. Formación de la ftalimida potásica
O
N H+
O
ftalimida
O
KOH
N
O
ftalimida potásica
K
+ H2O
Tema 3
12
2º. Reacción S N2 entre el anión ftalimida y un haluro de alquilo
O
N
O
R Br
K
SN2
N R
O
+ KBr
O
N-alquilftalimida
3º. Hidrazinólisis de la N-alquilftalimida
O
O
NH
N R + H2N NH2
NH
hidrazina
O
+
H2N R
amina primaria
O
a) síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter.
Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno
de los métodos descritos anteriormente. El análisis de este tipo de aminas se
inicia con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede
obtener mediante la reacción de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo
(CH3CN) en presencia de una cantidad catalítica de ácido.
Retrosíntesis de una N-t-alquilamina primaria
R1
R2
R3
IGF
NH2
R1
R2
R3
O
N
H
Ritter
R1
R2
CH3
OH + CH3 C N
R3
El mecanismo de la reacción de Ritter se inicia con la protonación del
alcohol y la subsiguiente deshidratación, lo que genera un carbocatión terciario.
El carbocatión reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta
atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma azaenólica de una
acetamida que se tautomeriza a la forma carbonílica más estable.
Síntesis Orgánica
13
Mecanismo de la reacción de Ritter
R1
R1
R2
+ H
OH
R2
R3
R1
H
O
R3
R1
H
R2
H
+
O
H
R3
R1
N C CH3
R2
R2
R3
N C CH3
R3
H
O
R1
R2
H
N C CH3
R3
H
R2
H
H
R1
R1
O
N C CH3
R2
R3
O
N C CH3 + H
R3
azaenol de la amida
H
R1
O
R2
R1
N C CH3
R2
R3
R3
azaenol de la amida
O
N
CH3
H
amida
La amina se obtiene finalmente por hidrólisis de la amida formada en la
reacción de Ritter:
R1
R2
R3
O
N
H
amida
R1
+
CH3
NaOH
R2
NH2
R3
amina
+
CH3 COONa