5. Hepatitis Crónica. Caro Leal 2008

HEPATITIS CRÓNICA
Dr. Sierralta
Carolina Leal
A modo de introducción, debemos recordar que la Hepatitis Viral es una enfermedad de evolución aguda y
entre ellas, la Hepatitis C, generalmente va a cronicidad. Pero otra etiología de la hepatitis es de tipo
autoinmune.
HEPATITIS CRÓNICA
Definición
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Enfermedades caracterizadas por inflamación hepática persistente con histología propia.
Se debe considerar el grado de la actividad inflamatoria (grading), leve, moderado o severo y su
ubicación (portal, periportal y lobulillar) y la presencia de fibrosis o cirrosis.
Causas de H. Crónica
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Hepatitis autoinmune
Hepatitis C
Hepatitis B
Drogas: Nitrofurantoína, Metildopa, MTX (metotrexato)
Enfermedad de Wilson: enfermedad genética muy rara, en la cual el daño hepático se produce a causa
del acúmulo de cobre dentro del organismo.
Hemocromatosis: enfermedad genética más frecuente, en la que el hígado absorbe más hierro del que
necesita y éste se acumula dentro del parénquima produciendo un proceso inflamatorio.
Déficit A1 antitripsina: enfermedad genética, menos frecuente. Hay un déficit de un antagonista de la
tripsina, hay un estímulo de las enzimas proteolíticas, lo que produce daño al pulmón y el hígado.
Para todas estas enfermedades- Wilson y hemocromatosis- que son menos frecuentes tenemos
métodos diagnósticos, por tanto no se deben dejar de diagnosticar. Para el déficit de alfa 1 AT no hay
tratamiento específico, pero sí podemos dar consejo genético.
Alcohol
Se deben tratar de definir pues estas enfermedades tienen tratamiento. Muchas veces suprimiendo la causa.
Formas de presentación de H. crónica
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En general, el comienzo es insidioso: arrastrado
Puede presentarse con un inicio agudo; por tanto, las hepatitis crónicas deben encontrarse dentro del
diagnóstico diferencial de las hepatitis agudas.
Excepcionalmente el curso es fulminante
Como insuficiencia hepática y/o hipertensión portal: paciente clínico con ictericia, ascitis, HT portal; con
las secuelas de una enfermedad crónica cuya evolución fue completamente subclínica. Con falla
hepática.
Asintomático: en la que un paciente que se hace con perfil bioquímico y presenta las transaminasas
altas; o en una ecografía que se vea un hígado con alteraciones estructurales; pero no tiene síntomas
derivados.
Entonces, la forma de comienzo es muy variable, lo más típico es un comienzo insidioso pero se debe
descartar enfermedad hepática aguda, en daño crónico hepático con secuelas y asintomática en paciente
con transaminasas altas, el cual debe estudiarse.
HEPATITIS AUTOINMUNE
Dentro de su etiología, el mecanismo de daño es alteración inmunológica que produce un mecanismo
inflamatorio del hígado. Por definición es crónica, por tanto, basta con que la llamemos H. autoinmune y no
H. crónica autoinmune. En el pasado y en patología se le llama Hepatitis crónica activa, con un gran proceso
inflamatorio y Hepatitis crónica persistente, cuadro similar pero más leve. Esta terminología era utilizada en
el pasado, y denotan grados de severidad de la enfermedad.
Debemos considerar principalmente tres cosas:
1) El grado de la inflamación: leve, moderada o severa
2) Dónde se ubica, que puede ser en la zona 1, 2 o 3 si es perilobulillar, centrolobulillar o portal
3) Conceptos histológicos: Si hay fibrosis o cirrosis
La hepatitis autoinmune entra dentro del cuadro diferencial de las hepatitis crónicas, es decir, cuadros
inflamatorios que persisten en el tiempo y que no se resulten.
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Es un proceso inflamatorio hepático crónico de causa desconocida: sabemos que hay un mecanismo
autoinmune, pero cómo se desencadena, es desconocido.
Se caracteriza por :
Definición histológica: Proceso inflamatorio que se origina en el especio porta y que ahí se
expande hacia el lobulillo. Corresponde a una hepatitis de interfase, que es un concepto
histológico, = entre espacio porta y lobulillo. (Necrosis en sacabocado) e infiltración portal
plasmocitaria.
Hepatitis crónica persistente: persistía en el espacio porta. Por tanto son derivaciones histológicas;
diferentes etapas del mismo proceso. Esto requiere biopsia hepática.
Definición por laboratorio: *hipergamaglobulinemia: indica proceso inmunológico. Hay aumento de
globulinas; a través de una electroforesis de proteínas en el cual hay aumento de fracción gamma,
y cuantificar las inmunoglobulinas, en que se eleva la IgG; por tanto: Hipergamaglobulinemia
policlonal (en electroforesis) e hiperglobuinemia (en una proteinemia clínica fraccionada). Además
se acompaña de la presencia de autoanticuerpos.
Se requieren los tres elementos para el diagnóstico.
Epidemiología
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Afecta preferentemente mujeres (3-6:1), como muchas de las enfermedades autoinmunes.
Es común su presentación aguda (40%): no sólo pensar en alcohol o drogas, sino también en
enfermedad autoinmune.
Ocasionalmente puede ser fulminante: muy raro.
Forma de presentación
Astenia, adinamia, fiebre, poliartralgias, tiroiditis, Sjögren (enfermedad reumatológica con daño de glándulas
exocrinas con atrofia, inflamación, sequedad de mucosa); hemólisis (fenómeno autoinmune, anticuerpos
contra GRs), artritis, esclerodermia (esclerosis sistémica), vasculitis.
Es decir síntomas generales inespecíficos pero que pueden asociarse a otras enfermedades autoinmunes.
Desordenes extrahepáticos asociados a una hepatitis autoinmune
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Colitis ulcerosa (CU)
Anemia hemolìtica
Púrpura trombocitopénica
Polimiocitis
Enfermedades del tejido conectivo
Fibrosis pulmonar
Glomerulonefritis
Diabetes mellitas tipo I
Tiroiditis
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Hipertiroidismo
Diabetes insípida
Insuficiencia suprarrenal primaria
Síndrome poliglandular autoinmune tipo I
Enfermedad celiaca
LES
AR
Enfermedades de la piel
- Vitiligo
- Urticaria pigmentosa
- Etc.
Diagnóstico
Para el Diagnóstico se requiere descartar las demás enfermedades hepáticas, ya que no tiene elementos
patognomónicos:
 Niveles de A1 antitripsina, ceruloplasmina, fierro y ferritina normales: para descartar otras patologías.
 Marcadores de infección actual A, B, C negativos: para descartar infecciones virales activas
 Consumo de alcohol < 25 g/d: el enfermo no debe ser un alcohólico, porque probablemente esta sea la
etiología de su daño hepático. No debe consumir más de dos copas de vino al día.
 Y también no debe estar expuesto a drogas hepatotóxicas
Nota: También puede estar con medicamentos y tener una enfermedad autoinmune.
Laboratorio
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Eliminar otras causas.
Tener una enfermedad hepática con signos de hepatitis desde el punto de vista bioquímico (Aumento
predominante de transaminasas), y
Presentar una hipergamaglobulinemia IgG >1.5 v: globulina G por sobre el 50% de sus valores normales.
Autoanticuerpos
Son básicamente tres, de los cuales suele disponerse dos en el laboratorio:
 ANA: antinucleares
 SMA: anti fibra muscular lisa
 Anti LKM1 (liver Kidney microsomal 1) >= 1/80 en adultos y >= 1/20 en niños. AMA neg
En general el ANA se acompaña de un aumento del anti-músculo liso, en cambio cuando está aumentado el
LKM1 no va asociado a eso (se da aislado), como ocurre en cuadros de Hepatitis A; por tanto están
aumentados y el título que se da de ellos es igual o mayor a 1/8º en adultos e igual o mayor a 1/20 en niños.
El AMA (anticuerpo antimitocondrial, debe ser negativo en hepatitis autoinmune, porque es típico de otra
enfermedad autoinmune del hígado, una cirrosis biliar primaria: una colestasia intrahepática)
Histopatología
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Hepatitis de interfase (en sacabocado): necrosis en sacabocado que debe estar, pero que no es
patognomónico.
Que no haya lesiones biliares (colestasia), granulomas, o cambios sugerentes de otras enfermedades:
como esteatohepatitis
Con esto se hace un diagnóstico definitivo o global, depende de cuan fuerte sea:
- Que no haya enfermedad genéticas
- Que no haya enfermedad viral activa
- Que no haya daño por alcohol y/o tóxicos
-
Hechos de laboratorio
Presencia de autoanticuerpos.
Hallazgos histológicos
Elaborar diagnóstico probable o definitivo, también se ha hecho un store de acuerdo a los hechos presentes
en un paciente, de acuerdo a hechos positivos o negativos:
Sistema de diagnóstico para hepatitis autoinmunes atípicas
Categoría
Factor
Score
Categoría
Factor
Score
Género
Femenino
+2
>3
< 1.5
> 2.0
1.5-2.0
< 1.0
+2
+3
+3
+2
+1
Cualquier enf. No
hepática de carácter
autoinmune
Anti-SLA/LP, actina,
LC1, pANCA
Hepatitis de interfase
Céls plasmáticas
Cambios biliares*
Caract. Atípicas**
+2
AST (o ALT)
ratio
Gammaglobulina o
IgG (tiempo x
sobre el
normal
ANA, SMA, o
Anti-LKM1
Enfermedades
inmunológicas
frecuentes
Otros
anticuerpos
Características
histológicas
>1:80
1:80
1:40
< 1:40
+3
+2
+1
0
HLA
DR3 o DR4
+1
AMA
Positivo
-4
Positivo
Negativo
-3
+3
Remisión sola
Remisión c/recaída
Diagnóstico
- Definitivo
- Probable
+2
+3
Marcadores
virales
de
una infección
activa
Drogas
hepatotóxicas
Respuesta a
tratamiento
Score
pretratamiento
Sí
No
-4
+1
Score
postratamiento
Diagnóstico
- Definitivo
- Probable
Alcohol
< 25g/d
+2
+2
+3
+1
-3
-3
> 15
10-15
> 17
12-17
* Incluye colangitis destructiva, colangitis no destructiva o ductopenia?
** Incluye esteatosis, hemocromatosis, hepatitis inducida por alcohol, hepatocitos en vidrio
esmirilado o con inclusiones (citomegalovirus, herpes simple).
Extraído de medscape.com
Se visualiza: Espacio porta lleno de infiltrado inflamatório,
mononuclear. Con mayor aumento, se vem plasmocitos (células
com cromatina em forma de rueda de carreta). No solo se
encuentra en el espacio porta si no que se introduce en el tejido
dando una necrosis en sacabocado.
Fotografía: Departamento de Medicina Interna. Universidad de la Frontera.
Se visualiza fibrosis con mucho infiltrado inflamatorio (etapa más avanzada), infiltrado mononuclear.
Clasificación de acuerdo a los autoanticuerpos
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Tipo 1: ANA y o SMA pos. Es la forma más común .Se asocia con HLA DR3 y DR4. pANCA pos: forma
más común, asociada a moléculas de histocompatibilidad determinados.
Tipo 2: Anti LKM1 pANCA neg: variedad frecuente en determinadas poblaciones, suele ser más
agresiva.
Tipo 3: Anti SLA/LP
Por tanto: en caso de que los anticuerpos fueran dudosos, nos debemos ayudar de la clínica. Tratar al
paciente.
Las enfermedades autoinmunes pueden presentarse mezcladas, no siempre tienen una definición absoluta:
 Síndrome de sobreposición: enfermedad en que aparece el anticuerpo antimitocondrial positivo, lo cual
descartaría la hepatitis autoinmune, aunque esté presente, porque es propio de una cirrosis biliar
primaria (esto es tìpico de las enfermedades en reumatología).
 Colangiopatía autoinmune: cuadros que comienzan como una fibrosis biliar primaria, pero que tiene los
anticuerpos propios de la hepatitis autoinmune.
Tratamiento
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Este puede cambiar el curso de la enfermedad
Desde la década de los 70 se sabe que el tratamiento con prednisona sola o en combinación con
azatioprina mejora los síntomas, el laboratorio, la histología y la sobrevida inmediata
Nota: Paciente en estas condiciones SIEMPRE debe ser tratado. Es una entidad existente que aunque poco
frecuente, puede presentarse y debe tratarse.
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La enfermedad severa no tratada se asocia a mortalidad de 40% en 6 meses
Indicaciones de Tratamiento
No todas deben tratarse, hay variedades muy leves.
 Indicaciones Absolutas de tratamiento
- Transaminasas muy altas, símil a hepatitis aguda:
- AST >= 10 veces el límite normal.
- AST >= 5 veces más Gamma globulina >= 2 veces (lo cual indica un proceso inflamatorio
importante)
- Histología severa: Necrosis multiacinar, la cual es muy difusa; compromete múltiples ácinos; o que
exista necrosis en puente, es decir, que compromete el espacio porta con la vena central, o un
espacio porta con otro espacio porta.
- Por tanto, son indicaciones absolutas de tratamiento: si cumple con los signos de laboratorio
expuestos o la histología característica. También en caso de que el paciente esté muy
sintomático, clínicamente mal, aunque no presente tan agresivos los signos antes expuestos:
 Relativas
- Síntomas: ictericia, artralgia, fatiga
-
AST y/o gama globulina menor de los valores anteriores
Hepatitis de interfase
Esquemas de Tratamiento
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Semana 1
Semana 2
Semana 3
Semana 4
Mantención
Pred
60mg/d
40
30
20
20
Pred + Azat
30
50
20
50
15
50
15
50
10
50
Inicio de dosis de Prednisona: 60mg /día, hasta bajar a una dosis de mantención no menor a 40 mg día. En
caso de asociar a Azitoprina, podemos bajar las dosis de Prednisona, el cual es muy útil pero usada
crónicamente se presentan muchas complicaciones.
Droga central: Prednisona, la Azetoprina ahorra prednisona.
¿Cuándo preferir la combinación?
Cuando el paciente se agrava al agregar prednisona, tales como: diabetes, obesidad, hirsutismo, cirrosis,
postmenopausia, etc
¿Cuándo dar prednisona sola?
En el embarazo, en tumor, citopenia.
Diagnóstico diferencial de hepatitis autoinmune
Otras enfermedades autoinmunes hepáticas
 Cirrosis biliar primaria. No se usan corticoides
 Colangitis necrosante primaria: cuadro muy raro asociado a colitis ulcerosa, en el cual hay un proceso
inflamatorio de la vía biliar.
 Hepatitis autoinmune/ síndrome superposición cirrosis bilar primaria
 Hepatitis autoinmune/ síndrome superposición conlagitis primaria
 Colangiopatía autonimune
Hepatitis virales crónicas
 Hepatitis crónica B
 Hepatitis crónica C
 Hepatitis crónica D
 Hepatitis crónica debida a otros virus
Otras
 Hepatitis crónica inducida por drogas
 Déficit de alfa-1-antitripsina
 Enfermedad de Wilson
 Colangiopatía relacionado a Sida
 Esteatohepatitis
 Alcohólica
 No alcohólica
 Hepatits granulomatosa
 LES
 Hepatitis crónica o cirrosis criptogénica
ESTEATOHEPATITIS
Necrosis asociada a grasa. Entidad clínica que va aumentando su frecuencia, ya que se asocia a
enfermedades que son la epidemia de nuestros días: diabetes, obesidad, dislipidemia, síndrome Metabólico,
resistencia a la insulina. La esteatohepatitis es la causa más frecuente de transaminasas modestamente
elevadas, siempre predomina la Glutámico pirúvica.
Se observa en pacientes que generalmente tienen sobrepeso u obesidad. En la ecografía: hígado blanco,
graso. Cuando un enfermo presenta cirrosis en nuestro medio, y esta no se debe a alcohol, generalmente la
causa es esteatohepatitis.
En las próximas décadas será una de las principales causas de daño hepático avanzado.
Nota: la asociación entre Hepatomegalia + Cirrosis + hepatitis  Esteatohepatitis (más frecuente).
DÉFICIT DE A 1 ANTITRIPSINA
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Enfermedad. Genética, que puede manifestarse como colestasia neonatal.
Un 10% de los homozigotos progresa a cirrosis (en la adultez)
Se asocia a daño pulmonar: Enfisema pulmonar en 5 a 10%.
Se define por: Nivel sérico de a 1 AT < 25% de límite normal
HEMOCROMATOSIS
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Enfermedad genética más frecuente, sobre todo en poblaciones caucásicas.
Sobrecarga de fierro por aumento de absorción intestinal por falla de proteína que disminuye afinidad de
transferrina a Fe.
Clínicamente se manifiesta por esta tríada: Hepatomegalia, hiperpigmentación (pacientes con coloración
ploma, debido al aumento de melanina depositada en la piel), diabetes: por el daño en los islotes
pancreáticos. Diabetes bronceada. (triada poco frecuente)
También compromete otros órganos, tales como:
- Corazón: Miocardiopatías
- Gónadas: Impotencia. Afecta la líbido.
- Articulaciones: fenómenos artríticos.
Laboratório
 Fé aumentado: Aumento de saturación de transferrina >45% (normalmente está saturada en un 30%),
ferritina > 300 ng/ml (H), > 200 (M)
 Nota: Recordar que ferritina es una proteína de fase aguda, por lo tanto hay que tener cuidado en los
procesos inflamatorios.
 Deben buscarse las mutaciones del gen HFE: C282Y y H63D:
C282Y/C282Y o C282Y/H63D en los pacientes y en familiares de primer grado buscar si presentan la
ferritina y/o la saturación de esta elevadas (Enfermedad autonómica dominante).
Tratamiento
 Extraer Fe  El tratamiento son sangrías semanales de 500 ml de sangre hasta ferritina < 50 ng/ml y
saturación de fierro < 50%. Puede tomar 2 a 3 años remover 20 a 50 g de fierro acumulados. Se sigue
con sangrías de mantención cada 3 a 4 meses.
 Mientras más precozmente se realice el diagnóstico mejor será el pronóstico. Siempre buscar otros
casos en familiares, no esperar a que presenten síntomas para comenzar con el tratamiento.
ENFERMEDAD DE WILSON
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Enfermedad rara,
Depósito excesivo de cobre por ausencia de proteína transportadora de
cobre hepático (WDP), se
suele presentar en gente joven. 40% con hepatopatía 3 a 12 años. 50% con alteración neuropsiquiátrica,
porque el Cu se deposita en el SNC. Suele haber Hemólisis.
El oftalmólogo puede ayudar, por el depósito de un anillo pericorneal de color café: Anillo de Kayser
Fleischer corneal.
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La ceruplasmina está baja: < 20mg/dl; junto a Cobre urinario y hepático elevados.
Tratamiento
 Penicilamina (fármacos quelantes, que antes se usan en AR), 20mg/kg/día en 4 dosis (1- 1.5 g/día) Al
año se reduce a 750 mg/día en forma permanente. Útil en situación clínica más benigna.
 Transplante, en casos de hepatitis fulminante o falla de tratamiento
 Estudio de familiares de primer grado. Si ceruloplasmina es <20 mg/dl debe hacerse biopsia o estudio
genético.