“Papel de la Farmacogenética en el desarrollo de fármacos”
Everson Nogoceke, RCMG
Congreso Nacional de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria
Oviedo 30 de septiembre de 2005.
Lanzar un producto al Mercado es una empresa difícil y costosa. El proceso de investigación y
desarrollo es largo, abarcando hasta dos décadas y con un ratio extremadamente alto de fracasos
en todos sus estadios. De acuerdo a los datos proporcionados por todas las grandes compañías
farmacéuticas y áreas terapéuticas, una compañía farmacéutica debe iniciar más de 50 proyectos
en fases tempranas de investigación para ser capaz de lanzar un solo medicamento al mercado
Este único fármaco debe pagar toda la inversión realizada en el resto de proyectos fallidos.
Además, toda la inversión puede ponerse en peligro por reacciones adversas infrecuentes pero de
carácter grave que son detectadas cuando el fármaco está disponible para una alta población de
pacientes. Una de las mayores causas del alto grado de fallos o fracasos es la dificultad para
prever cómo será el tamaño de la población de pacientes que responderá a un fármaco en fase
experimental. No es infrecuente que solo una pequeña proporción de pacientes obtengan algún
beneficio clínico del fármaco, o que algunos pacientes experimenten efectos adversos. Es
también reconocido que los factores genéticos pueden jugar un papel en la respuesta individual a
los medicamentos. Así, la identificación de estos factores de predisposición genética podrían
tener un importante impacto en el ratio de abandono de proyectos y el tiempo en el proceso de
I+D . La investigación de estos factores de predisposición genética es el campo de la
farmacogenética .
Hasta el momento la farmacogenética ha sido utilizada de forma intensiva para estudiar factores
farmacocinéticos. Varios productos génicos participan en el proceso de absorción, distribución y
eliminación de los fármacos en el organismo. Consecuentemente, los polimorfismos en estos
factores ( genes) pueden causar niveles anormales del fármaco en plasma o tejido. Por ejemplo,
está bien descrito que polimorfismos en diferentes isoformas de la familia de enzimas del
citocromo P450 tendrá influencia en cómo de rápido un individuo metabolizará distintos
fármacos. Algunos polimorfismos inactivarán uno o ambos alelos de un enzima metabólico ,
haciendo de ese individuo un metabolizador lento. En estas personas, una dosis normal puede ser
tóxica. Otras personas, principalmente a causa de una alto número de copias de un gen,
eliminarían el medicamento rápidamente no alcanzando las concentraciones sistémicas
necesarias de las que se deriva un beneficio clínico. Así, los polimorfismos en enzimas
metabólicos y transportadores de fármacos pueden ser importantes, tanto para la seguridad como
para la eficacia del fármaco Basado en el conocimiento sobre la asociación entre los índices
metabólicos y 29 polimorfismos el gen CYP2D6 y 2 polimorfismos en el genes, o en el número
de copias de sus genes, Roche desarrolló el test AmpliChip CYP450. El test utiliza tecnología de
arrays de Affymetrix para determinar la presencia de polimorfismos en esos genes a partir de
una pequeña muestra de sangre. Un segundo AmpliChip está siendo desarrollado actualmente,
para detector mutaciones en la proteína supresora de tumors p53 . Las mutaciones en p53,
presentes en el 50% de todos los tumores humanos, están asociadas con un mal pronóstico ( p.e
en cáncer de ovario y vejiga) y con una respuesta baja a algunas terapias antitumorales, por
ejemplo en cáncer de mama . De esta forma, el AmpliChip p53 podría ayudar a identificar a
aquellos pacientes candidatos a recibir una terapia más agresiva.
Más recientemente, la farmacogenética ha sido aplicada a investigar los efectos
farmacodinámicos. Estos efectos pueden estar relacionados con polimorfismos en el target del
fármaco en si mismo, cambiando las propiedades de la diana de cualquier producto génico
asociado con la función de dicha diana. Un ejemplo clásico es Trastuzumab (HERCEPTIN®), un
anticuerpo monoclonal del receptor HER2. La familia HER consiste en cuatro transreceptores
de membrane estrechamente relacionados: HER1 (EGFR o erbB1), HER2 (erbB2 o neu), HER3
(erbB3) y HER4 (erbB4). Todos estos receptors tienen un dominio extracelular de unión al
ligando , una región transmembrana y un dominio intracelular citoplasmático. El dominio
citoplasmático tiene actividad tirosin-quinasa que media la auto fosforilación y la fosforilación
cruzada del receptor. La unión del ligando al receptor induce la dimerización del receptor,
resultando en la formación tanto de homodímeros o heterodímeros con los receptors HER. Los
miembros de la familia HER tienen características diferenciales que afectan a su función , a
pesar de tener estructuras similares . Más aún, HER2 es una parte pivotal de la red debido a que
tiene un compañero preferente de heterodimerización para los otros HERs, incluso aunque no se
una a un ligando conocido. HER1, 3 y 4 pueden unirse a un rango de ligandos siendo su
especificidad diferente para cada ligando. HER3 posee poca actividad tirosín-quinasa y por tanto
no puede iniciar señal de trasducción en forma homodimérica. HER1 y HER2 están
involucrados en el crecimiento y diferenciación de las células normales. Sin embargo, el
descubrimiento de que muchos tumores tienen una expresión anormal o aumentada , sugiriendo
un papel de los mismos en la tunorogénesis .Como resultado del papel de HER1 y HER2 en la
patogénesis tumoral , se han constituido en dianas para el desarrollo de nuevas terapias
antitumorales dirigidas. Por razones no completamente conocidas Trastuzumab es solamente
efectivo en cáncer de mama que sobre expresa HER2. Las principales rezones para la sobre
expresión de HER2 es el número de copias de este gen , que puede ser determinada a través de
FISH. Esta prueba diagnóstica es utilizada para la segmentación de pacientes, siendo de elección
para la prescripción de trastuzumab. Este tipo de tests son realizados con el DNA tumoral y en
general no representan los alelos de los pacientes.
Un caso más complejo es el potencial papel de mutaciones en HER1, también conocido como
EGFR, en la respuesta y beneficio clínico en pacientes con cáncer de pulmón cuando son
tratados con inhibidores del EGFR . Se han descrito mutaciones somáticas en subpoblaciones
que obtuvieron un mayor beneficio clínico con el tratamiento con Gefitinib, un competidor de
ATP. En un año se describieron en la literatura alrededor de 90 mutaciones, deleciones y
mutaciones puntuales. La asociación entre cualquier beneficio clínico y las diferentes
mutaciones está aún por confirmar. Por ejemplo, se ha demostrado que pacientes con cáncer de
pulmón cuyos tumores no presentan ninguna mutación de EGFR pueden tener una mayor
supervivencia cuando son tratados con erlotinib, un inhibidor de EGFR
El genotipado de especimenes clínicos, tales como biopsias pulmonares plantean los mayores
retos en control y garantía de calidad que no siempre son totalmente reconocidos.
En RCMG ( Roche Center for Medical Genomics) se ha realizado un gran esfuerzo para
garantizar que los análisis genéticos que se llevan a cabo cumplen totalmente no solo con los
requisitos técnicos más rigurosos, sino también con las directrices éticas aceptadas. A medio y
largo plazo, el uso de la farmacogenética puede dar como resultado un gran cambio en la forma
de prescribir fármacos. En el futuro, podremos obtener un genotipo de cada individuo
almacenando esos datos en un microchip, de forma que pudieran ser utilizados para predecir el
riesgo de enfermedad, realizar diagnósticos o predecir su respuesta a un rango de medicamentos.
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