UNIVERSIDAD NACIONAL DE LA PLATA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS Departamento de Postgrado “FUNCIÓN ENDOTELIAL Y EJERCICIO” Carrera de Especialización en Medicina Interna Directores: Prof. Dr. Eduardo L. RODRÍGUEZ Prof. Dr. Jorge G. MARTINEZ Prof. Dra. María E. RODRIGUEZ AUTOR: PEDRO OSCAR CHAUMEIL AÑO: 2009 “FUNCIÓN ENDOTELIAL Y EJERCICIO” RESUMEN En las dos últimas décadas, la función endotelial (FE) normal ha sido identificada como integrante de la salud cardiovascular. Estratégicamente ubicado en la interfase entre la circulación sanguínea y la pared vascular, el endotelio está idealmente posicionado para responder a los cambios hemodinámicas y mantener la homeostasis sanguínea. Originalmente considerado como una capa de células inertes y pasivas que solo recubrían los vasos sanguíneos formándole una cubierta protectora, el endotelio es ahora considerado como un importante órgano endócrino capaz de producir y responder a una serie de estímulos físicos y químicos reconociéndosele además propiedades antiaterogénicas que incluyen la inhibición del crecimiento y proliferación celular, reducción de la adhesión plaquetaria y leucocitaria a la pared del vaso, propiedades antitrombóticas y fibrinolíticas. La pérdida de estos atributos protectores debido a la disfunción endotelial (DE) contribuye a la fisiopatogenia de la enfermedad ateroesclerótica y la mortalidad cardiovascular. El endotelio produce numerosos componentes que regulan el tono vascular, siendo el óxido nítrico (ON) el vasodilatador principal. Es probablemente el más importante y mejor caracterizado mediador del endotelio, y su función vasodilatadora intrínseca es comúnmente usada como índice sucedáneo de la función endotelial. La FE normal es indispensable para la correcta regulación del tono vascular. Aunque el rol del ON derivado de endotelio en el ejercicio agudo no ha sido comprendido completamente, la realización de actividad física durante semanas o meses produce un “Up Regulation” de la bio-actividad del ON. El “Shear Stress” generado por el aumento del flujo sanguíneo es un potente estímulo para la producción de ON y los cambios hemodinámicas que ocurren durante el ejercicio agudo pueden por lo tanto, proveer un estímulo para el mejoramiento de la FE. El entrenamiento físico mejora la función vasodilatadora dependiente del endotelio, no sólo como un fenómeno localizado en el grupo vascular activo, sino también como una respuesta sistémica, produciendo adaptaciones fisiológicas en todo el sistema cardiovascular, que mejoran el estado físico, el tono autonómico, la coagulación sanguínea y la inflamación que se asocian a la mejoría de la salud vascular con reducción de los eventos cardiovasculares tanto primarios como secundarios. Los mecanismos involucrados son multifactoriales y probablemente incluyen además la modificación de los factores de riesgo como el mejoramiento del perfil lipídico, el control del peso corporal, la tolerancia a la glucosa y la presión arterial. Individuos que presentan daño de la función endotelial en forma basal, presentan mayor mejoría en su FE luego del entrenamiento físico en relación a individuos que no presentan DE. Esto significa que es más difícil mejorar la FE previamente normal, siendo esto reflejado por el aumento de la bio-actividad del ON. Los detalles de los mecanismos por lo cual se produce este hecho fisiológico, estarían dados por la importancia del “Up Regulation” y los efectos antioxidantes, aunque estos mecanismos no están aún debidamente aclarados. Muchas condiciones, incluida la ateroesclerosis, la Diabetes Mellitus e incluso otros factores de riesgo cardiovasculares, son asociados con disfunción endotelial (DE), los cuales se correlacionan con la mortalidad cardiovascular. Este lazo entre la DE y las enfermedades vasculares es el punto clave para una potencial intervención terapéutica, a los fines de lograr un mejoramiento de la FE, otorgando una posible explicación para la reducción de eventos coronarios. INTRODUCCION El endotelio participa de forma importante en la conservación de la homeostasis vascular mediante la secreción y liberación de diversas sustancias vasoactivas y moléculas de adhesión. Las células endoteliales, además de cumplir funciones de soporte de los vasos sanguíneos y regulación de transporte de macromoléculas entre plasma e intersticio, también producen una serie de moléculas biológicamente activas que son liberadas como respuesta a una variedad de estímulos fisiológicos. Estas moléculas influyen en el tono vascular, flujo sanguíneo, viscosidad y además interaccionan con las células de la pared. Algunas de estas incluyen la prostaciclina, el factor despolarizante derivado del endotelio, las bradicininas y el ON todas con propiedades vasodilatadoras, mientras otras como la angiotensina II y la endotelina, son potentes agentes vasoconstrictores. De estos agentes vasoactivos producidos por el endotelio, el ON es uno de los más estudiado y comprendido. El primero en identificarse fue el factor de relajación derivado del endotelio en donde se estableció que el efecto vasodilatador de la acetilcolina era solo evidente en vasos sanguíneos con una superficie endotelial intacta. Zawadzky y Furchgott en los 80'(1) establecieron a este factor como el ON, sintetizado en células endoteliales, a partir del aminoácidos L-arginina por acción de la óxido nítrico sintetasa endotelial (ONs) (2), y desde entonces su rol protagónico ha ido creciendo hasta convertirse en el órgano más importante de la economía no solo por su superficie de extensión sino por su reconocidas funciones autócrina, parácrinas y endócrinas. La bioactividad del ON puede modificarse ya sea por estímulos farmacológicos o fisiológicos. Durante el ejercicio, por ejemplo, el shear stress estimula a la pared vascular, el endotelio actúa como mecano transductor e incrementa los mecanismos vasodilatadores, que tienden a normalizar el alto shear stress (3), aunque en la denominada “cascada de señalización” media una estimulación mecánica para la liberación de las moléculas vasoactivas, los mecanismos por lo cual se produce en forma completa, aún no han sido debidamente aclarados y varias hipótesis han sido propuestas. La activación de los canales de potasio (K) mediados por flujo (4), posiblemente como resultado del shear stress que media la deformación de elementos del cito esqueleto, puede conducir a la liberación del ON. (5). La DE (6) relacionada al ON es encontrada bajo diversas condiciones, siendo usual en ambos tipo de vasos ya sea en los de conductancia o resistencia y en varios lechos vasculares, en especial en la circulación coronaria en donde los mecanismos propuestos para explicar la disminución de la actividad del ON en dicha zona incluyen la liberación de aniones superóxido asociados con un estado rédox anormal. La DE ha sido reportada en pacientes sin síntomas obvios de enfermedad ateroesclerótica, pero que presentaban factores de riesgo cardiovasculares convencionales, incrementándose de acuerdo al número de factores de riesgo presentes. Factores como la edad, que es un importante predictor de daño en la FE la cual declina con la edad, el tabaquismo ya que el humo del cigarrillo produce disfunción endotelial encontrándose esto principalmente en vasos sistémicos y coronarios, la hipercolesterolemia siendo uno de los mecanismos responsables de la producción de superóxido, la obesidad particularmente asociado con la obesidad central e insulinorresistencia y la DBT mellitus. La DE también interviene en la fisiopatología de la HTA siendo reportada como un marcador independiente para la morbilidad cardiovascular futura en individuos hipertensos. El nexo entre DE e HTA no esta claro, pero la FE podría mejorar como resultado de la administración de IECA quienes parecen mejorar no solo la presión arterial, sino que también reducen la producción de superóxido y atenuadores de la función del ON (7). La actividad física involucra cambios dramáticos en la hemodinámica cardiovascular. En respuesta al ejercicio agudo, numerosas fenómenos interactúan para aumentar el flujo sanguíneo y la activación muscular. En el comienzo del ejercicio, la acción mecánica de la contracción y relajación muscular esquelética crea una bomba muscular, lo cual causa un aumento inmediato en el flujo sanguíneo del músculo en trabajo. Como la actividad muscular continúa, los metabolitos con propiedades vasoactivas son liberados del músculo dentro del líquido intersticial y activan directamente las arteriolas terminales. Las sustancias propuestas a ser involucradas en esta “vasodilatación metabólica” (8) incluyen los iones K, metabolitos como la adenosina y más recientemente el ON liberado desde el músculo activo. La respuesta al incremento del flujo local de la estructura de la red arterial facilitadora, es la elevación progresiva en serie desde los vasos largos. Este el principio de la “Vasodilatación Ascendente” propuesta para explicar el fenómeno de vasodilatación, la cual comenzaría en la microvasculatura y se transmitiría en forma proximal hacia las grandes arterias. Una de las explicaciones propuestas para dicho fenómeno, luego del ejercicio agudo, es que los vasos terminales que bañan el fluido insterticial se ponen en contacto con los metabolitos liberados, incrementando la velocidad de flujo a través de una corriente ascendente arterial (9). Este incremento en el flujo incrementa el shear stress en el endotelio, estimulando la liberación de ON y la consiguiente vasodilatación arterial. Inicialmente se desarrollaron técnicas invasivas que evaluaban las arterias coronarias a través de la angiografía, posteriormente, se desarrollaron técnicas no invasivas que utilizan el ultrasonido y el doppler color para medir los cambios que se producen en el diámetro y flujo de la arteria braquial luego de someterla a diferentes estímulos; identificando y cuantificando la presencia y severidad de la DE dependiente de endotelio, siendo hoy en día esta técnica el “Gold Stándar”. En numerosos estudios clínicos se esta utilizando esta técnica no invasiva para la medición de la función endotelial. En 1992 Celermajer et al.(10) fue el primero en describir una técnica no invasiva para evaluar la vasodilatación endotelio dependiente en las arterias braquial y femoral. Esta técnica se basa en la observación, por medio de ultrasonidos de alta resolución, de los cambios de diámetro que se producen en la arteria braquial como respuesta a un estímulo que, en condiciones fisiológicas, produce un aumento de la liberación de ON. Este estímulo puede ser mecánico como, por ejemplo, el aumento de flujo sanguíneo asociado a la hiperemia transitoria que sigue al periodo de isquemia previo, conocida como dilatación mediada por flujo. Esto puede producirse inflando un manguito de presión en el antebrazo, lo que provoca la oclusión temporal de la arteria humeral (de conductancia al igual que la femoral). Una vez liberada la compresión, el aumento de flujo genera un incremento de la presión de rozamiento (shear stress), estímulo físico inductor de liberación de ON. Por medio del ultrasonido se mide el diámetro de la arteria en estudio en situación basal, y luego se la valora ante el incremento de flujo secundario a la oclusión. Posteriormente se mide la respuesta al diámetro arterial ante la administración de nitroglicerina. En arterias sanas, el incremento de flujo tras la oclusión causa dilatación de los vasos, por liberación de ON "vasodilatación endotelio-dependiente" (VDED). Este mecanismo, sin embargo, falla en presencia de DE. La respuesta vascular de vasodilatación a la nitroglicerina es "endotelio-independiente", ya que ésta tiene una acción directa sobre el músculo liso y, por tanto, su acción no se ve afectada por la presencia de DE. Esta técnica goza de una variabilidad aceptable y una buena reproducibilidad, en la actualidad existen guías para su empleo y desarrollo siendo en el momento actual una herramienta idónea que deberá ser adecuadamente investigada para determinar su utilidad en el campo clínico.(11) Material y Métodos El trabajo se realizó en la ciudad de La Plata, en un período comprendido entre (2003-2006).Es un trabajo de tipo no experimental, transversal, comparativo. Se estudiaron un total de 57 pacientes, que ingresaron a protocolos donde se realizó actividad física y que comprendió diferentes tiempos de actividad, con una misma distancia e intensidad en los distintos protocolos que se dividieron en tres grupos: Grupo A realizó caminata durante 15 minutos. Grupo B realizó trote de 15 minutos Grupo C realizó trote de 45 minutos. Se tomaron en cuenta los siguientes criterios de inclusión y exclusión: Criterios de inclusión: • Personas sanas. • Edades mayores a 18 y menos de 35 años. Criterios de exclusión: • Tener mas de 35 años y menos de 18 años Presentar enfermedades como: • DBT. • HTA previamente conocida. • Obesidad. • Dislipemia (se utilizaron laboratorios de hasta 3 meses de antigüedad). • Utilizar algún tipo de medicación que interfiera con el estudio. • No cumplimiento con el protocolo de estudio en forma completa. Variables utilizadas: • • • • Edad. Sexo. Realización de actividad física programada. Medición de área arteria braquial BASAL y POST EJERCICIO INMEDIATO y alejado. Se realizó con los fines de evaluar la función endotelial, la prueba Test de la Arteria Braquial con una técnica modificada de la técnica original propuesta por Celermajer, en donde se evaluará la dilatación de la arteria braquial luego de someterla al stress parietal generado por el ejercicio físico, en sus diferentes protocolos, bajo condiciones estandarizadas en el reporte de la “Internacional Brachial Artery Reactivity Task Force”(13). Prueba: Equipo: ecógrafo doppler color ATL 1500.Preparación del paciente: • La prueba se realizó en un lugar tranquilo con temperatura adecuada y controlada. • Se suspendió la ingesta de cualquier sustancia vasoactivas que interfiera en el estudio. • No consumir previo a la realización del test: cafeína, comidas grasas, Vitamina C, Tabaco. • Luego se realizó actividad física en sus diferentes protocolos. Técnica: • Modificada de Celermajer. Se realizó estudio doppler, calculándose el diámetro de la arteria braquial en reposo (basal). Inmediatamente después, las personas que participaron en el estudio realizaron actividad física, en un circuito preestablecido respetando la distancia y el tiempo por vuelta estipulada con anterioridad, con una intensidad física del 55%, en los diferentes grupos. Inmediatamente luego de la realización de dicha actividad se midió el diámetro arterial, repitiéndose la medición a los 15 y 30 minutos, con el fin de estudiar también la respuesta fisiológica alejada. El estimulo del ejercicio físico resultante generó un aumento del shear stress que dilató la arteria. La modificación del área se cuantificó en porcentaje. A medida que se obtuvieron los datos se registraron en una planilla de cálculo. Con respecto a las normas éticas, los pacientes fueron invitados a ingresar al estudio, explicándoles las características de la prueba a realizar y obteniendo su conformidad. Al terminar el estudio se les realizó una encuesta en la que debían contestar si experimentaron alguna incomodidad y si lo volverían a realizar. Análisis estadístico Para el análisis estadístico cuando se compararon los promedios de los tres grupos se utilizó el análisis de la varianza (ANOVA). Cuando se encontraron diferencias se continúo el análisis con el test de TUKEY. Para comparar los promedios de dos grupos se utilizó el método de STUDENT (“t”). Financiación del Trabajo: El trabajo se realizó en el Instituto Medico Platense, destacando que el desarrollo del mismo no aumentó las erogaciones de la institución, corriendo por cuenta del autor los gastos de librería. OBJETIVOS • Observar la influencia de la actividad física sobre la función endotelial. • Establecer el porcentaje de cambio luego de realización de actividad física. • Comparar la respuesta endotelial en los diferentes niveles de actividad física. • Evaluar el mantenimiento de la dilatación endotelial posterior al esfuerzo en los diferentes grupos. • Valorar las diferencias por género de acuerdo con las diferentes respuestas de la función endotelial. RESULTADOS Se estudiaron 57 personas distribuidas en los diferentes grupos. Del total, de pacientes estudiados, la distribución por género fue de 26 los varones y 31 mujeres. Esto representó el 45,6% para los varones y 54,3% para las mujeres. (Tabla 1 y Gráfico 1) TABLA 1 Nº Pacientes X de edad (años) Promedio General de Diámetro de Arteria Braquial BASAL( Area) Varones 26 25,4 0,22 Mujeres 31 25,9 0,15 Total 57 25,71 0,183 GRAFICO 1 Distribucion por Género 60 50 varones mujeres total Nº de Pacientes 40 30 20 10 0 1 Las edades estaban comprendidas entre 19 y 34 años, siendo la Media general de 25,71 años. En los varones la Media de edad fue de 25,4 y en las mujeres 25,9. Se observó que el mayor número de personas se encontraba en el rango de edad entre 24-28 años siendo un total de 24, lo que representó el 42,1% de las personas estudiadas. De los cuales 10 (23,75%) pertenecían al sexo masculino y 14 (33,25%) al femenino. (Gráfico 2) GRAFICO 2 Distribución por Género y Edad 14 Nª de 12 Personas 10 Masculino Femenino 8 6 4 2 0 19-23 años 24-28 años Mas de 29 años Del total de pacientes estudiados, en el GRUPO A (caminata de 15 minutos) 11 pertenecían al sexo femenino y 5 al sexo masculino. En el GRUPO B (trote de 15 minutos) 9 pertenecían al sexo femenino y 10 al sexo masculino. En el GRUPO C (trote 45 minutos) 11 pertenecían al sexo femenino y 11 al sexo masculino. (Gráfico 3) GRAFICO 3 Distribución por Género 12 Nª de 10 Personas varones 8 mujeres 6 4 2 0 GRUPO A GRUPO B GRUPO C Se evaluó la función endotelial mediante el test de Arteria Braquial, en forma basal y posterior a la realización de ejercicio, observándose que el promedio general de diámetro BASAL de todos los grupos fue de 0,186 y POSTEJERCICIO INMEDIATO de 0,23, diferencia altamente significativa (P=0,01). En el GRUPO A: el diámetro BASAL promedio fue de 0.20 y POSTEJERCICO INMEDIATO de 0,24 diferencia que no fue estadísticamente significativa (P= 0,072), GRUPO B: diámetro BASAL promedio de 0.17 y POST EJERCICIO INMEDIATO de 0,21 diferencia altamente significativa (P=0,000); GRUPO C: diámetro BASAL promedio de 0,18 y POST EJERCICIO INMEDIATO de 0,23 con alta significancia estadística (P=0,000). (Tabla 2 y Gráfico 4) TABLA 2 GRUPO Promedio basal Promedio Post- Promedio a Promedio a los ejercicio inmediato los 15min 30min Grupo A Grupo B 0,20 0,17 0,24 0,21 0,22 0,18 0,18 0,20 Grupo C 0,18 0,23 0,19 0,17 GRAFICO 4 Valor Promedio del Test de la Arteria Braquial en cada Grupo 0,25 Área 0,2 GRUPO A GRUPO B GRUPO C 0,15 0,1 0,05 0 basal post 15min Tiempo 30min Si analizamos los grupos en forma individual y por género, observamos que en el GRUPO A el diámetro de arteria braquial del sexo masculino BASAL fue de 0,24 y POST EJERCICIO INMEDIATO de 0,26. No significativo. (P=0,705). En las mujeres el diámetro de arteria braquial BASAL fue de 0,17 y POST EJERCICIO INMEDIATO de 0,23. No significativo. (P=0,302). El porcentaje de variación para el sexo masculino fue del 8,3% y para el sexo femenino del 29,4%.(Tabla 3 y Gráfico 5) GRAFICO 5 Promedio de Diámetro de la Arteria Braquial por Género en el Grupo A 0,3 Area 0,25 Masculino Femenino 0,2 0,15 0,1 0,05 0 basal post 15min 30min Tiem po TABLA 3 GRUPO A Varones Mujeres Promedio de ambos sexos Diámetro de Arteria Braquial BASAL 0,24 0,17 0,20 Diámetro de Arteria Braquial Post-Ejercicio 0,26 0,23 0,24 Porcentaje de Variación Significancia Estadística 8,3 29,4 20 No Significativo No Significativo No Significativo Analizando el GRUPO B observamos que en los varones el diámetro de arteria braquial BASAL fue de 0,21 y POST EJERCICIO INMEDIATO de 0,24. No significativo (P=0,242). En las mujeres el diámetro de arteria braquial BASAL fue de 0,13 y POST EJERCICIO INMEDIATO de 0,18 con una (P=0,002). Altamente significativa. El porcentaje de variación promedio para el sexo masculino fue de 14,3% y para el sexo femenino de 38,4%.(Tabla 4 y Gráfico 6) GRAFICO 6 Promedio de Diámetro de la Arteria Braquial por Género en el Grupo B 0,25 Area 0,2 Masculino 0,15 Femenino 0,1 0,05 0 basal post 15min 30min Tiempo TABLA 4 GRUPO B Varones Mujeres Promedio de ambos sexos Diámetro de Arteria Braquial BASAL 0,21 0,13 0,17 Diámetro de Arteria Braquial Post-Ejercicio 0,24 0,18 0,21 Porcentaje de Variación 14,3 38,4 23,5 Significancia Estadística No Significativo Altamente S. Altamente S. En el GRUPO C observamos que en el sexo masculino el diámetro de arteria braquial BASAL fue de 0,21 y POST EJERCICIO INMEDIATO de 0,26. No significativo (P=0,139). En el sexo femenino el diámetro de arteria braquial BASAL fue de 0,16 y POST EJERCICIO INMEDIATO de 0,21. Valor significativo (P=0,005). Se obtiene un porcentaje de variación en el sexo masculino de 23,8% y en el sexo femenino de 31,2%. (Tabla 5 y Gráfico 7). GRAFICO 7 Promedio de Diámetro de la Arteria Braquial por Género en el Grupo C 0,3 Area 0,25 Masculino Femenino 0,2 0,15 0,1 0,05 0 basal post 15min 30min Tiem po TABLA 5 GRUPO C Varones Mujeres Promedio de ambos sexos Diámetro de Arteria Braquial BASAL 0,21 0,16 0,18 Diámetro de Arteria Braquial Post-Ejercicio 0,26 0,21 0,23 Porcentaje de Variación 23,8 31,2 27,7 Significancia Estadística No Significativo Significativo Altamente S. DISCUSIÓN En nuestro estudio observamos que el sexo femenino presenta valores basales promedio de diámetro de arteria braquial inferiores con respecto a los del grupo masculino, esto se observa en todos los grupos, presentando un porcentaje de variación superior al sexo masculino en todos los grupos. Es de destacar que en el Grupo A y Grupo C los valores obtenidos de diámetro de arteria braquial promedio a los 30 minutos eran inferiores a los valores basales, hecho no observado en el grupo B donde la dilatación de arteria braquial se mantuvo más en el tiempo. En el Grupo A encontramos una respuesta vasodilatadora positiva inmediatamente posterior a la realización de la prueba, tanto en el sexo masculino como en el sexo femenino, obteniéndose en este último grupo el mayor porcentaje de dilatación (29,4%), regresando a los 30 minutos a valores levemente inferiores a los basales, a diferencia del sexo masculino donde observamos que ya los 15 minutos los valores son similares a los basales. El porcentaje de aumento del diámetro de la arteria braquial es muy alto pero sin significancia estadística quizás debido a que el tamaño de la muestra es pequeño. Analizando el Grupo B encontramos que el sexo femenino nuevamente presenta el mayor porcentaje de dilatación (38,4%) siendo éste valor, el mayor porcentaje de dilatación obtenido de todos los grupos. A los 15 minutos el sexo masculino presenta valores inferiores a los basales con un importante aumento a los 30 minutos posteriores y en el sexo femenino se observan valores superiores y estables a los 15 y 30 minutos con respecto a los basales. En el Grupo C observamos lo visto en los otros grupos, valores basales superiores en el grupo masculino, gran dilatación de la arteria braquial postejercicio inmediato, observándose un descenso dramático en los registros a los 15 y 30 minutos en ambos grupos. En este grupo es donde se obtiene el mayor porcentaje promedio de variación del diámetro de arteria braquial de todos los grupos (27,7%) dado principalmente por la dilatación obtenida por el sexo masculino donde se observa el mayor porcentaje de todos los grupos (23,8%). Está claro que la vasodilatación producida por el ON es sólo uno de los efectos relatados del ON, y que es sólo uno de varios mediadores que produce el endotelio. Sin embargo el ON juega un rol fundamental en la FE y su efecto vasodilatador proporciona una señal práctica de la FE. La realización del ejercicio agudo, produce cambios hemodinámicos que actúan directamente en el endotelio (13). La exposición recurrente de estas fuerzas resulta en una adaptación que incluye el “Up regulation” de la actividad del ON y el consiguiente aumento de la vasodilatación. El entrenamiento que ejercita pequeños grupos musculares como la contracción de las manos puede mejorar la función vasodilatadora local, pero el ejercicio que involucra áreas amplias de músculos, ya sea el ciclismo o el trote, generan un gasto cardiaco y una presión de pulso incrementada, resultando en un incremento del flujo pulsátil y la presión de pulso sistémica. La exposición prologada a estos estímulos vasculares por el entrenamiento generan shear stress, y pueden mejorar la capacidad de vasodilatación tanto local como sistémica. Es importante destacar que estos efectos encontrados son extensivos a la circulación coronaria (14) (15). En jóvenes y sanos la mejoría en la FE normal se observa con un buen entrenamiento físico, pero esto no es tan claro cuando hay condiciones asociadas que generan DE o cuando es necesario prevenir la declinación dada por la edad. Este abanico de posibilidades que muestra el entrenamiento en la función endotelial, está determinado por la edad, estado físico y los factores de riesgo. Diferentes estudios han demostrado que la mejoría en la FE se obtiene luego del entrenamiento de unos pocos días en animales. En humanos sanos, 4 semanas de entrenamiento mejoran la FE basal. En estados patológicos asociados a DE se produce una mejoría más rápida al entrenamiento obtenido luego de 3 o 4 semanas, pero rápidamente retorna a lo basal cuando cesa la actividad física (16). La exposición prolongada a los cambios hemodinámicos dados por el entrenamiento físico, generan un aumento en la sensibilidad del músculo liso al ON, tanto en animales como en humanos. También existe alguna evidencia que puede ocurrir eventualmente un remodelado vascular con el incremento del diámetro del vaso. Estos dos últimos procesos, efectivamente, constituyen mecanismos para reducir el shear stress, permitiendo que la actividad del ON vuelva a los niveles de preentrenamiento. Sin embargo, los mecanismos endoteliales responsables que median los cambios estructurales de los vasos, quedan aun sin definir. A través de los años, el endotelio vascular está expuesto a stress psíquico, físico y químico comprometiendo su función, junto con la edad, factores de riesgo y enfermedad cardiovascular. La DE está caracterizada por la reducción de la actividad del ON, siendo este un componente en la clínica de la aterogénesis, de la IC, la DBT y en la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular. La actividad física regular se asocia con el mejoramiento de todas estas condiciones por los efectos positivos del ejercicio sobre la FE. Bibliografía 1Furchgott R., Zawadzki J. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 288:373-376,1980. 2 Palmer RMJ, Rees DD, Ashton DS, et al. L-arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide in endothelium- dependent relaxation. Biochem Biophys Res comun 288: 373-6, 1998. 3 Niebauer J, MD, Cooke J, MD, PhD, FACC. Cardiovascular of exercise: Role of Endothelial Shear Stress. Jacc Vol 28, Num. 7, 1652-60, December 1996 4 Olesen SP, Clapham DE, Davies PF. Haemodynamic shear stress activates a K+ current in vascular endothelial cells. 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