Las empresas biotecnológicas y su importancia en la

11
Las empresas biotecnológicas
y su importancia
en la terapia humana
José Luis Motellón
AMGEN
Resumen
Ante la creciente demanda de nuevos fármacos que mejoren la salud humana, la biotecnología proporciona una nueva solución a las necesidades médicas no cubiertas por el desarrollo
tradicional de fármacos químicos. Hace 30 años
se formaron las primeras compañías de biotecnología, y su crecimiento ha sido exponencial
en los últimos 5 años, tanto en Estados Unidos,
cuyas empresas lideran el sector, como en la
Unión Europea. Las nuevas técnicas diagnósticas
que aplican la inmunología y la biología molecular han ayudado a este crecimiento, junto con
las previsiones de un adecuado retorno de la
inversión. Las grandes empresas farmacéuticas
tienden cada vez más a fusionarse o comprar
biotecnológicas para incrementar su pipeline
de productos. En España se ha cuadriplicado el
número de empresas biotecnológicas en los últimos 5 años, contabilizándose 305 en el 2008.
Cataluña y la Comunidad de Madrid concentran
la mayor actividad. La colaboración en el futuro entre empresas, universidades, laboratorios
públicos e instituciones reguladoras será imprescindible para impulsar la biotecnología en
España.
136
Introducción: retos
para la terapia humana
en el futuro
La evolución demográfica de la población
mundial, marcada por un número creciente
de habitantes y un envejecimiento progresivo,
comportará un aumento exponencial en la necesidad de nuevos medicamentos. Para el año
2020 se estima una población de 7.600 millones
de personas, frente a los 6.500 millones actuales, de los cuales casi el 10% serán mayores de
65 años, con un aumento esperado del 3% en
esta franja de población con respecto al año
2005 [PDDESAUNS, 2004] La población de
edad avanzada requiere un mayor número de
tratamientos. Se calcula que 3 de cada 4 personas con más de 75 años consume al menos 1
fármaco de prescripción, mientras que el 36%
consume 4 o más [UKDH, 2001].
Por otro lado, la mejora en las condiciones
económicas de los países emergentes, como
Brasil, China, India, Indonesia, México, Rusia y Turquía (países E7), repercutirá en un aumento de
la esperanza de vida y un cambio en el patrón
9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana
de alimentación y costumbres. Se estima que el
producto interior bruto de estos países se triplicará en los próximos 13 años, y que los cambios
asociados convertirán la diabetes y la obesidad,
por ejemplo, en un problema público. El número
de pacientes con diabetes en países en desarrollo podría pasar de 84 millones en 1995 a 228
millones en 2025. Por todo ello, se calcula que
en el año 2020 los países emergentes representarán el 20% de la demanda de medicamentos.
Además de estos cambios demográficos, los
avances en la medicina están permitiendo que
enfermedades que antes presentaban una elevada mortalidad a corto plazo se conviertan
en enfermedades crónicas. Las enfermedades
cardiovasculares, el SIDA y el cáncer constituyen los principales ejemplos. El número de
muertes por ataques al corazón ha descendido un 50% en la mayoría de los países industrializados [TCU, 2004] y la expectativa de vida
a los 5 años de pacientes con cáncer entre
1999-2005 ha aumentado el 68% entre 1975
y 1977 [ACS, 2010]. Este aumento en la esperanza de vida se asociará al repunte de otras
enfermedades distintas que antes presentaban
una incidencia muy baja, por lo que será necesario desarrollar nuevos fármacos dirigidos
contra estas patologías.
Otro factor que puede generar la necesidad
de nuevos medicamentos es la aparición de
resistencias a fármacos clásicos o de mutaciones de organismos patógenos en el caso de las
enfermedades infecciosas. El CDC (Centers for
Disease Control and Prevention) de Estados
Unidos calcula que más del 70% de las infecciones en hospitales americanos son resistentes al
menos a 1 de los antibióticos que más frecuentemente se emplean para tratarlas [USNIAID,
2006]. Al mismo tiempo, están apareciendo mutaciones en enfermedades existentes, como es
el caso del SARS (síndrome respiratorio agudo
severo), y el virus H5N1 de la gripe aviar. Por
todo ello deberá continuar la búsqueda de nuevos antiinfecciosos.
El cambio climático aumentará la temperatura del planeta, con una media aproximada de
0,2 ºC por década. Aunque se desconoce el impacto que ello puede tener en la salud mundial,
se teme que enfermedades como la malaria, el
cólera, la difteria y el dengue se trasladen a países industrializados de latitudes más elevadas.
En estos países se ha observado ya un aumento
de la incidencia de asma y bronquitis, atribuido
al calentamiento del clima por una mayor presencia de polen en la atmósfera.
Todos estos cambios repercutirán de modo
significativo en la industria farmacéutica, que deberá invertir en I + D (investigación y desarrollo) para desarrollar nuevos medicamentos para
una mayor población de edad avanzada y con
numerosas comorbilidades. En el marco de esta
investigación, las compañías biofarmacéuticas
serán imprescindibles para afrontar los nuevos
retos de la salud global, dadas las características
diferenciales de sus productos y procesos, que
representan un avance en el desarrollo de nuevos fármacos frente a los métodos tradicionales.
La crisis en la generación
de nuevos medicamentos
La productividad de la I + D en la industria
farmacéutica debe aumentar en el futuro, en
paralelo con el incremento y envejecimiento
de población mundial. Pero en la actualidad, el
desarrollo de nuevos fármacos representa un
enorme esfuerzo y se lleva a cabo con gran dificultad. Como reflejo de ello, la industria farmacéutica gasta mucho más en I + D y produce
menos medicamentos que hace 20 años.
Diversos factores intervienen en esta creciente complejidad. La preocupación por la seguridad de los fármacos hace que las agencias
reguladoras cada vez sean más conservadoras y
tengan requerimientos más estrictos. Los ensayos clínicos son más difíciles de iniciar, requieren
Las empresas biotecnológicas y su importancia en la terapia humana
137
mayor número de pacientes y tiempo de seguimiento, y son mucho más caros de realizar que
hace 20 años. Esto se debe a los crecientes requisitos de control y rigurosidad que se aplican
para proteger la seguridad en los pacientes, la
primera prioridad de las empresas farmacéuticas y los profesionales sanitarios. Por otra parte, estas exigencias acarrean unos costes que
disparan la inversión en I + D de las empresas;
muchas pequeñas compañías, o las entidades financieras que las respaldan, no pueden asumir
dicho riesgo. A la vez, la presión en los precios
y, en algunos casos, una inadecuada política de
la protección de la propiedad intelectual por algunas autoridades, hace más difícil un retorno
de la inversión y tiene un efecto negativo en el
desarrollo de ciertos fármacos, sobre todo en
determinadas áreas terapéuticas.
El coste de la investigación
en la industria farmacéutica
a
2005
2006
2007
España
Italia
0,64
0,57
0,56
0,57
1,05
1,09
1,13
1,18
1,0
0,91
1,12
1,20
1,27
1,74
1,74
1,76
1,77
1,81
1,73
1,76
1,82
1,91
2,05
1,97
1,90
1,51
1,78b
2,06
2,06c
1,5
2,15
2,10
2,10
2,04
2,0
2,19
2,21
2,24
2,28
2,30
2,5
2000
2,45
2,49
2,53
2,53
3,0
2,71
2,57
2,61
2,66
3,5
2,79
3,10
3,21
4,0
3,04
3,32
3,40
3,44
Gasto total en I + D en porcentaje del PIBpm
Los costes del desarrollo de un nuevo fármaco en Estados Unidos casi se han triplicado entre la década de 1980 y la de 1990 (de
318 a 802 millones de dólares), principalmente
porque se han multiplicado por 4 los costes
en la fase de desarrollo clínico. El coste total
de la I + D de un nuevo fármaco ha pasado
del equivalente a 100 millones de euros (MÜ)
(( ¿¿?? )) en 1975 a 1.000 MÜ en la actualidad
[PhRMA, 2005].
Aunque existen importantes diferencias entre países industrializados, la investigación que
genera la industria farmacéutica representa alrededor del 2% del producto interior bruto (PIB)
de cada país (fig. 1). España se encuentra en un
nivel relativamente bajo de gasto en I + D por
parte de la industria farmacéutica, con un 1,3%
del PIB en el año 2007. Este gasto ha aumento
progresivamente en los últimos años. En 2006,
las principales empresas biofarmacéuticas invirtieron 55.200 millones de dólares en I + D, el
doble de lo invertido en 1996 [USFDA, 2006] y
esto representa tan sólo las tres terceras partes
de todo el gasto mundial en investigación biotecnológica [PhRMA, 2007]. Entre 1995 y 2005,
el porcentaje que representa la I + D en la inversión total de la industria farmacéutica pasó
del 15,0% al 17,1% [Barrie; 2006].
En paralelo con el aumento en la inversión en
I + D por parte de la industria farmacéutica, se
0,5
0
Japón
Coreaa
EE.UU. Alemania OCDE Francia Australia Canadá
Reino UE-27
Unido
Polonia
No incluye la I + D en ciencias sociales y humanidades. b Dato de 2004. c Dato de 2006.
Figura 1. Esfuerzo en I + D en los países industrializados. Gasto total en I + D en porcentaje del producto interior bruto (PIB) a precios de mercado (PIBpm) en 2000, 2005, 2006 y 2007. Fuente: Main Science
& Technology Indicators. Vol. 2009/2 [OECD, 2009]. Tabla 1.8, 2.ª parte [Fundación COTEC, 2010].
138
9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana
ha observado un progresivo declive en el número y, especialmente, la proporción relativa de
fármacos aprobados anualmente con respecto
a todos los que inician el proceso de desarrollo
clínico [DiMasi, 2001]. En el año 2006, la Food
and Drug Administration (FDA) autorizó únicamente 22 moléculas, frente a las 53 de 1996.
Aproximadamente el 5% de nuevas moléculas
con potencial terapéutico llegan a iniciar la fase
de ensayos preclínicos y, de ellas, se comercializa
tan sólo el 11% de los productos que inician la
fase I, el 16% de los que alcanzan la fase II, el
44% de la fase III y el 79% de los se presentan a
registro [Galduf et al., 2006].
La creciente complejidad del proceso debido
al aumento de requisitos de las agencias reguladoras, como se ha comentado anteriormente, es
la principal causa del incremento en el coste de
la investigación. Desde la fase de cribado hasta
la comercialización pasan unos 10-15 años. Además, debido a la carestía de fármacos en investigación potencialmente atractivos, las empresas
de biotecnología que venden sus productos a las
grandes farmacéuticas han exigido un mayor precio por sus compuestos en etapas iniciales [Chan,
2006]. Como resultado, los nuevos fármacos deben financiar su propio desarrollo y el de muchas otras moléculas que no fueron aprobadas.
Esta realidad confronta con la enorme presión
pública para la contención del gasto sanitario. La
investigación farmacéutica en el futuro, pues, deberá realizar un gran esfuerzo para equilibrar la
contención del gasto farmacéutico y la creciente
inversión necesaria para el descubrimiento y desarrollo de medicamentos. Para ello, será necesaria la participación tanto de entidades públicas
como privadas, y la racionalización y renovación
de recursos y conocimientos.
Posibles soluciones
Frente a esta situación, la industria farmacéutica tendrá que apoyarse cada vez más en el
desarrollo de nuevas tecnologías que permitan
desarrollar medicamentos más eficaces y se-
guros de una manera más eficiente; entre ellas,
la genómica y la biología computacional en la
identificación y validación de las dianas biológicas, el diseño y cribado virtual de potenciales
candidatos moleculares y la biomodelización/
biosimulación de los ensayos clínicos. Los dos
grandes métodos de producción de fármacos,
la síntesis y la biotecnología, deberán sufrir una
revolución y una mejora en los procesos que
les permita afrontar un necesario aumento de la
productividad en la I + D de la industria.
Énfasis en la fisiopatología
de la enfermedad
La industria está en un punto de inflexión en
la manera en que investiga nuevos fármacos. Un
análisis reciente ha demostrado que aproximadamente el 50% de las moléculas que fallaron
en fase III se debió a la falta de eficacia [Gordian
et al., 2006]. En medicamentos con un mecanismo de acción novedoso (primeros en clase), el
fallo fue el doble de los que tienen un mecanismo de acción probado. Esto quiere decir que la
industria está invirtiendo ingentes cantidades de
dinero en desarrollar moléculas cuyo impacto
farmacológico no es bien comprendido debido
a la falta de conocimiento de la fisiopatología de
la enfermedad.
Hasta ahora, el típico proceso ha sido conocer
las vías, las dianas potenciales y la epidemiología
de la enfermedad a través de la información científica pública. Posteriormente, se generan datos
internamente in vitro o in vivo en modelos celulares y animales, y cuando se ha establecido cierta
confianza en el racional, se realiza un cribado masivo de moléculas y de optimización de las seleccionadas, que pasan a ser testadas en humanos.
Estos primeros estudios en muchos casos no se
centran en probar el racional para esa diana y esa
molécula, sino en caracterizar su farmacodinamia
o farmacocinética –aunque esta aproximación
está ya cambiando–. No es hasta la fase II en la
que realmente se testa la prueba o racional del
concepto, y esto es normalmente entre 5 y 7
años después del cribado masivo inicial.
Las empresas biotecnológicas y su importancia en la terapia humana
139
Con el incremento de los costes y la presión
para desarrollar nuevas moléculas, este modelo
será insostenible en los próximos años. La investigación de la industria en el futuro se deberá focalizar en probar el concepto o racional de la diana
y la molécula en el hombre de una forma segura,
tan pronto sea posible, e invertir mucho más en
entender la fisiopatología antes de embarcarse en costosos ensayos clínicos fase III. De esta
manera, al igual que ahora las grandes empresas
farmacéuticas utilizan las pequeñas biotecnológicas como fuente de moléculas prometedoras, es
probable que en los años venideros se formen
compañías especializadas en el estudio de vías
biológicas y la validación de conceptos que vendan sus datos a las compañías farmacéuticas.
La medicina personalizada
El proceso de desarrollo de medicamentos
está en la actualidad basado en el método estadístico, que proporciona una probabilidad de
que poblaciones semejantes a las que han sido
estudiadas respondan a un determinado tratamiento. Sin embargo, los médicos no tratan a
poblaciones, sino a pacientes individualmente.
El futuro está en la «medicina estratificada» o
medicina personalizada.
El primer paso en esta personalización del
tratamiento es entender el mecanismo fisiopatológico de la enfermedad y las vías alteradas
que crean dicha patología. Una vez identificadas, se analiza cual es la diana más adecuada
para activar o inhibir dicha vía. Posteriormente,
se desarrolla la molécula que mejor interactúa
con dicha diana. Estas «terapias dirigidas» han
supuesto un gran paso en el tratamiento de
muchas enfermedades. Sin embargo, no todos
los pacientes responden de la misma manera,
o presentan los mismos efectos secundarios. La
medicina estratificada depende de la posibilidad
de identificar a los pacientes más susceptibles
de responder a una determinada terapia.
La medicina estratificada o individualizada ha
impulsado el estudio de factores predictivos
140
de respuesta, que permiten diferenciar ciertos
tipos de pacientes según unos determinados
«biomarcadores». Por medio de esta diferenciación, el paciente recibirá el tratamiento que
más beneficios le aporte. Se individualiza así el
tratamiento, paciente a paciente.
Estamos dando los primeros pasos para utilizar este tipo de biomarcadores, pero existen
ya ejemplos interesantes en oncología, como
el gen K-ras en cáncer de colon. Panitumumab,
un anticuerpo monoclonal totalmente humano
frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), ha demostrado un aumento de
la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer colorrectal metastático previamente tratados con quimioterapia [Van Cutsem
et al., 2007]. Sin embargo, los pacientes con un
gen K-ras no mutado («wild type») presentan
una respuesta mucho mayor que los que presentan mutaciones en este gen [Amado et al.,
2008]. Esto tiene unos claros beneficios, dado
que se identifica a la población susceptible de
ser tratada con éxito. De esta manera, la eficacia del fármaco aumenta, no se administra a los
pacientes en los que no será beneficioso y no se
expone a estos pacientes a los efectos secundarios innecesarios que todo tiene fármaco.
Los tratamientos dirigidos unidos a la utilización de biomarcadores presentan un modelo
económico muy diferente al de las medicinas
convencionales. La población a tratar es mucho
más reducida. Por ejemplo, antes de conocer el
gen K-ras como factor de predicción, la inhibición del EGFr con panitumumab se utilizaba en
los pacientes con cáncer colorrectal metastático
en general. Sin embargo, aproximadamente el
50% de los pacientes presentan K-ras mutado y
no son susceptibles de ser tratados: el gasto potencial en este fármaco se reduce teóricamente
a la mitad. Además, debido a su especificidad, la
utilización de biomarcadores mejora la identificación de los pacientes susceptibles de lograr un
beneficio, por lo que la relación coste-beneficio
del tratamiento es más positiva. Tiene también
un impacto en el proceso de desarrollo farma-
9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana
céutico, dado que al estudiar subpoblaciones
más limitadas se reduce el número y tamaño de
los ensayos clínicos requeridos en el proceso de
investigación.
Por lo tanto, la introducción de biomarcadores permitirá a la industria desarrollar terapias
más seguras, efectivas, y de una manera más
económica, que permitirán a la larga una mejora
de la eficiencia en el sistema de salud.
Mejora de la síntesis química
La síntesis química ha sido la tecnología tradicional para la producción de potenciales
candidatos de fármacos (llamados también pequeñas moléculas, a diferencia de las grandes
moléculas producidas mediante procesos biotecnológicos) en los que se ha basado la I +
D en la industria. El futuro de esta tecnología
dependerá, sin duda, en mejoras en la química
combinatoria, que permitirá obtener compuestos con una rapidez y variedad muy superior a
la de la química convencional. La identificación
de estos compuestos mediante uHTS (ultraHigh Throughput Screening methods) permite
ya hoy en día producir hasta 50-60.000 moléculas por semana [Sánchez, 2002] que pueden,
a través de la bioinformática, ser integradas en
bibliotecas masivas de compuestos con potencial interés terapéutico.
Impulso a la biotecnología
Sin embargo, la aparición de la biotecnología
ha supuesto la verdadera gran revolución en la
industria. El futuro de la I + D industrial dependerá en gran medida de su expansión. Hoy en
día, los pacientes tienen acceso a 160 fármacos
biotecnológicos, y se estima que 325 millones
de pacientes se han beneficiado ya de estas terapias. En la actualidad representan el 20% de
todos los fármacos que están en el mercado y
el 50% de todos los nuevos fármacos que están en desarrollo. Hace 30 años se formaron las
primeras compañías de biotecnología, y ya en
2006 existían sólo en Europa 2.330 empresas,
con 98.800 trabajadores y un gasto en I + D de
7.600 MÛ. En Estados Unidos estas cifras son
mucho mayores [European Association for Bioindustries, 2008]. Con este crecimiento exponencial, dentro de 20-30 años gran parte de la
I + D la realizarán compañías biofarmacéuticas
o divisiones biotecnológicas de las tradicionales
empresas farmacéuticas.
El cáncer es con gran diferencia el área en la
que la biotecnología se está concentrando con
más intensidad (fig. 2). Según la encuesta de Pharmaceutical Research and Manufacturers of America [PhRMA], en el año 2002 se estaban desarrollando 178 compuestos oncológicos, frente
a los 47 para tratar enfermedades infecciosas y
26 en las enfermedades autoinmunes, los cuales
ocupaban el segundo y el tercer lugar respectivamente. Se espera que este predominio de la I
+ D de medicamentos oncológicos dentro de la
industria aumente en los próximos años.
En general, puede admitirse que la cifra de
fracaso en la etapa de I + D clínico para los
productos biotecnológicos está en torno al
75%, mientras que se aproxima al 94% para los
fármacos de síntesis química [Farmaindustria,
2005]. Dada la mayor probabilidad de éxito y las
aportaciones en su especificidad, el número de
estos fármacos en I + D en el año 2030 habrá
aumentado sin duda dramáticamente.
Sin embargo, el predominio de los medicamentos biotecnológicos incrementará la complejidad de la I + D, ya que estas terapias presentan características muy peculiares y diferentes
de los fármacos obtenidos mediante síntesis
química [Farmaindustria, 2005]. Su característica diferencial es que estas terapias están producidas mediante células de organismos vivos,
las cuales por su naturaleza son únicas y, por lo
tanto, el fármaco que elaboran es también único. Cada línea celular (que es propiedad intelectual de cada compañía farmacéutica) produce
una molécula con atributos específicos y diferentes a otra producida por otra línea celular.
Además, son moléculas mucho más complejas.
Las empresas biotecnológicas y su importancia en la terapia humana
141
Por ejemplo, la darbepoetina es 200 veces más
grande que la molécula de la aspirina. Es la misma escala que si comparamos un Airbus con
una bicicleta. Por estas razones, es necesaria una
alta dotación tecnológica para su investigación,
desarrollo, producción y purificación, requiriéndose una monitorización y unos controles de
calidad más estrictos. Son necesarios alrededor
Fármacos biotecnológicos en desarrollo
Factores estimuladores de colonia
Receptores solubles combinables
Señalización
Inhibidores de angiogénesis
Terapia de sustitución enzimática
Factores de crecimiento
Interleuquinas
Inmunoterapia
Interferones
Terapia celular
Oligonucleótidos antisentido
Terapia celular
Proteínas recombinantes
Otros
Anticuerpos monoclonales
Vacunas
2
2
3
4
5
7
8
10
10
11
14
23
23
34
76
90
0
20
40
60
80
100
Número de fármacos
Aplicaciones terapéuticas de fármacos biotecnológicos
Trastornos sanguíneos
2
Trastornos del crecimiento
3
Enfermedades oculares
5
Patologías dermatológicas
7
Trastornos genéticos
9
Diabetes
10
Patologías digestivas
11
Enfermedades respiratorias
14
Enfermedades neurológicas
16
SIDA/VIH patologías relacionadas
17
Enfermedades cardiovasculares
19
Enfermedades autoinmunes
26
Enfermedades infecciosas
43
Cáncer/patologías relacionadas
154
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Número de fármacos
Figura 2. Fármacos biotecnológicos en desarrollo y aplicaciones terapéuticas. Fuente: «2004 Survey
Medicines in Development» [PhRMA, 2004]. En: Biotecnología en la medicina del futuro [Fundación
COTEC, 2006].
142
9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana
de 250 controles en la producción de cada molécula, comparados con los 50 requeridos para
los fármacos químicos tradicionales. Esto origina
que pequeñas variaciones en la línea celular, en
el proceso de fabricación, en el almacenamiento
o transporte, creen cambios sustanciales en su
estructura, con repercusiones importantes en
su perfil de eficacia y, sobre todo, de seguridad,
fundamentalmente en relación con la respuesta
inmunogénica.
Como consecuencia de este incremento en
la biotecnología, las relaciones de la I + D industrial con las agencias reguladoras necesitarán en
el futuro un proceso de adaptación. Las características especiales de las terapias biológicas han
hecho que las exigencias de registro y aprobación para estos productos sean diferentes a las
de los fármacos de síntesis química. Por ejemplo,
el proceso de aprobación centralizado por la
EMA es obligatorio. Como consecuencia, el mecanismo de reconocimiento mutuo por estados
miembros irá descendiendo sin duda.
Empresas biotecnológicas
A nivel mundial
La industria biotecnológica global ha venido
disfrutando de un incremento anual superior al
15% durante los últimos 5 años, con inversiones
en I + D que han aumentado anualmente un
34% [European Commission, EC, 2003]. En 2006
estaban identificadas 1.991 compañías biotecnológicas en Estados Unidos frente a 2.330 en la
UE-15 [European Association for Bioindustries,
EUROPABIO, 2008]. A pesar de las cifras muy parecidas de compañías en ambas áreas geográficas,
el número de empleados (190.500 trabajadores
frente a 98.500), la inversión en I + D (21.000
MÛ frente a 7.600 MÛ) y los ingresos (41.500
MÛ frente a 21.500 MÛ) son significativamente
mayores en Estados Unidos. Según la Asociación
Europea de Bioindustrias [EUROPABIO, 2008], la
principal causa de la menor competitividad eu-
ropea es la falta de una infraestructura adecuada
de financiación, que hace que muchas compañías
desaparezcan en un periodo de 3 a 5 años. En
la figura 3 se presentan las principales empresas
biotecnológicas ordenadas por el volumen de
sus ventas en 2007; es significativo el predominio
absoluto de empresas americanas dentro de las
de mayor tamaño.
Hay que destacar el crecimiento llamativo de
nuevas empresas pequeñas en la Unión Europea, promovidas por la acción estatal y la voluntad de los gobiernos de impulsar el sector. Las
universidades, sobre todo las del Reino Unido y
Alemania, son el origen de un buen número de
nuevas empresas spin-off creadas a partir de los
laboratorios de investigación básica. Las oficinas
de transferencia de tecnología en estos países
han actuado de puente entre los investigadores,
las fuentes de financiación y los emprendedores.
Otra herramienta ampliamente utilizada en la
UE es la generación de biopolos o la potenciación de desarrollos tecnológicos regionales impulsados por los gobiernos locales. En España,
los proyectos más ambiciosos en este sentido
se están llevando a cabo en el País Vasco, dentro
del plan Biogune y su Centro de Investigación
Cooperativo, y en Cataluña, desde los parques
científicos, ligados a las universidades y a la investigación clínica. Según datos del informe de la
Asociación Española de Bioempresas [ASEBIO,
2009], la inversión en I + D de las empresas
biotecnológicas españolas dedicadas a salud humana fue de 460 MÛ en 2008, el doble de la
dedicada a I + D en 2005. A efectos comparativos, la inversión en I + D por las empresas biotecnológicas de Estados Unidos, en 2006, fue de
21.000 MÛ, según datos de BIO, la Asociación
de Industrias Biotecnológicas de aquel país.
El diagnóstico in vitro ha sido uno de los
ámbitos de la medicina que ha crecido de un
modo más espectacular gracias a los productos
biotecnológicos, especialmente debido a la mayor diversificación de inmunoensayos y técnicas
moleculares. Estas nuevas técnicas han permitido la ampliación de nuevas áreas de negocio en
Las empresas biotecnológicas y su importancia en la terapia humana
143
tas compañías dan empleo a unos 40.000 profesionales, lo que representa aproximadamente
el 7% de la mano de obra de la industria farmacéutica europea [European Federation of Pharmaceutical Industry Associations, EFPIA, 2002].
Según datos del año 2006 del Instituto Nacional de Estadística (INE) sobre la I + D en España,
el sector farmacéutico se mantiene el segundo
en la clasificación, por encima de sectores con
fuerte imagen en I + D como son la aeronáutica,
las comunicaciones o incluso la automoción. En
2006, la industria farmacéutica invirtió en I + D
792 MÛ, dedicando a estas labores 4.615 personas [INE; 2006]. Estas cifras representan el 17% y
5,57% respectivamente del total de la I + D de la
industria en España. El porcentaje de la inversión
respecto a facturación es mucho más alto que
en otros sectores. Además, mientras que en el
periodo 1995-2005 la cifra de negocio del sector
farmacéutico creció a una tasa anual del 6,1%, el
gasto en investigación aumentó en este mismo
periodo un 12,2%, una tendencia que no se observó en otros sectores [INE, 2006].
Durante las últimas 2 décadas, España se ha
transformado en un referente para muchos laboratorios en las fases de investigación clínica,
con una expansión muy notable del número
compañías ya existentes, como Roche o Abbott,
o la creación de nuevas empresas, como Digene o Innogenetics, empresas norteamericana
y belga, respectivamente. En España, cabe citar
Genómica, Progenika, BioKit y Biotools.
La investigación biotecnológica ha generado
además un amplio mercado de clientes públicos y privados de I + D que consumen reactivos, aparatos y material fungible de laboratorio
en cantidades cada vez mayores. Por ello han
surgido numerosas compañías de nueva creación, como Qiagen o Promega, o por fusiones
de compañías previas, como puede ser Applera (empresa resultante de la unión de Applied
Biosystems y Celera) y Perkin-Elmer, ambas de
Estados Unidos, que constituyen una industria
auxiliar de la investigación biotecnológica.
Las empresas biotecnológicas
en España
La investigación de la industria farmacéutica
en España
16.000,00 14.311,00
12.000,00
9.443,00
8.000,00
4.000,00
BioMarin
Pharmaceutical
Enzon
Pharmaceutical
Fornix
BioSciences
Emergent
BioSolutions
Simcere
BioSolutions
CK Life Sciences
Crucell
Orchid
Pharmaceuticals
Biotest
Daewoong
Pharmaceutical
Biogen Idec
CSL
Gwenzyme
522,98 338,70 315,22 243,40 190,73 179,47 169,80 116,14 100,69 86,80
Genentech*
0,00
2.883,28 2.661,61 2.136,82
Amgen
Volumen de ventas en 2007 (m$)
En la actualidad hay afincadas en España alrededor de 270 compañías farmacéuticas con
actividad de fabricación y 375 laboratorios. Es-
Figura 3. Principales empresas biotecnológicas, según volumen de ventas, en 2007. Fuente: «Scrip Executive Briefing» [Informa UK Ltd]. Vol. 2008/1 n.º 8; 2008. * Genentech se fusionó con Roche en marzo
de 2009.
144
9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana
de ensayos, centros sanitarios, colaboradores y
personal de los departamentos de I + D. Esto
se ha debido sin duda a su desarrollo como potencia científica, y aporta unos claros beneficios
a la sociedad, en su conjunto, en cuanto a inversión, creación de puestos de trabajo y prestigio
en el mundo. Sin embargo, nos enfrentamos a la
posibilidad de perder una parte importante de
las inversiones del sector debido especialmente a la creciente competitividad de otros países,
básicamente de Asia y Sudamérica, que ofrecen
unos costes más bajos, un potencial inmenso
para el reclutamiento de pacientes y unos tiempos de aprobación razonables.
La investigación en empresas biotecnológicas
españolas
En los últimos 5 años, los informes anuales de
la Asociación Española de Bioempresas (ASEBIO) han puesto de manifiesto un crecimiento
exponencial del sector biotecnológico español.
Según datos del informe ASEBIO 2009, en el
año 2008 había 305 empresas en España completamente dedicadas a la biotecnología, más de
cuatro veces las existentes en 2003 (71), y otras
637 que realizaban actividades relacionadas con
la biotecnología (127 en 2003) (fig. 4). La tasa
de crecimiento de las empresas biotecnológicas
entre 2007 y 2008 fue del 23,3%. Cataluña y la
Comunidad de Madrid lideran a nivel autonómico los principales indicadores, seguidos por
Andalucía y País Vasco (fig. 4).
El empleo total proporcionado por estas empresas fue de 108.374 trabajadores en 2008,
el 4,3% más que el año precedente, y el gasto interno privado en I + D en biotecnología
ascendió a 460 millones de euros en 2008, el
22,5% más que en 2007. Esta cifra es el doble
de la dedicada a I + D en 2005, que llegaba a
los 201 millones de euros, lo que representa el
gran esfuerzo en I + D que están haciendo las
empresas que utilizan la biotecnología en su negocio. Dicho esfuerzo se vio recompensado por
un aumento paralelo en la cifra de negocio del
sector, que alcanzó los 31.101 millones de euros
en 2008, el 18,9% más respecto al año anterior.
La mayoría de estas empresas desarrollan sus
actividades en el campo de la salud humana, seguidas a distancia de las que trabajan en el área
de la biotecnología agroalimentaria.
El Parque Científico de Madrid, en colaboración
con ASEBIO, identificó 430 invenciones biotecnológicas durante el año 2009. De las mismas, el
84% correspondió a solicitudes y el 16% restante
a concesiones. En cuanto a las publicaciones científicas de empresas españolas en distintas revistas
o medios especializados, se computaron un total
de 177 impactos, cuya titularidad correspondió a
24 entidades. Comparándolo con el año anterior
(140 impactos de 22 empresas), se refleja el aumento de actividad de estas compañías.
En 2009 se crearon 58 nuevas empresas biotecnológicas. Las regiones en las que más empre-
Inferior al 1% del total
Entre el 1% y el 5% del total
Entre el 5% y el 30% del total
Superior al 30% del total
Figura 4. Número de empresas del sector biotecnológico en España en 2006, 2007 y 2008
(izquierda). Distribución del gasto interno en I
+ D biotecnológica del sector privado por comunidad autónoma en 2007 (derecha). Fuente:
«Encuesta sobre Innovación tecnológica en las
empresas. Estadística sobre el uso de biotecnología». INE (2006 y 2007) [Fundación COTEC,
2010; ASEBIO, 2009].
sas se crearon fueron Andalucía, el 26% del total, y
Cataluña, el 24%, seguidas de Valencia (9%) y Madrid (7%). En el mismo año se contabilizaron 101
alianzas, de las cuales el 42% fueron entre empresas biotec y entidades públicas, el 38% con otra
empresa biotec y el 28% con empresas usuarias.
Entre las operaciones realizadas por las entidades privadas en el área de la biotecnología
centrada en salud, destaca en el último año la
de Cellerix (grupo Genetrix) que encabeza el
ranking por un importe de 27,2 millones de
euros. Se trata de la segunda ronda de financiación internacional de la compañía española
que trabaja en el desarrollo de medicamentos
con células madre, y en la que participaron Ysios
Capital Partners, Life Science Partners, Ventech,
Bankinter, Capital Riesgo Madrid, JV Risk Technologies; en ella destacaba la contribución clave
del grupo Genetrix.
La segunda operación más grande del año, si
bien se cerraba al comienzo de 2010, era realizada por la división biofarmacéutica del grupo
Lipotec, GP-Pharm, por medio de un préstamo
sindicado. En esta operación, que supuso un
total de 20 millones de euros, participaron las
siguientes entidades: Caixa Catalunya, Banco de
Sabadell, Bancaja, Institut Català de Finances y el
Instituto de Crédito Oficial (ICO). Por su parte,
Noscira, compañía del Grupo Zeltia, conseguía
su tercera ronda de financiación alcanzando
11,1 millones de euros. Esta operación, realizada
en 2009, fue suscrita por inversores privados.
Cabe destacar también en el año 2009 la autorización de la Comisión Europea a comercializar Yondelis, de Pharmamar, para cáncer de ovario. En el área de diagnóstico, Araclon Biotech
comenzó el estudio de su kit Abtest, único kit
en el mercado para el diagnóstico del Alzheimer en sus estadios iniciales.
Entre los factores que pueden explicar el crecimiento del sector se encuentran el esfuerzo
inversor realizado por el gobierno en los últimos años, tal y como reflejan los 958 millones
de euros que se han destinado a proyectos de
I + D en el ámbito biotecnológico desde 2005
146
hasta 2008. Aún así, sería necesario en los próximos años poner en marcha incentivos fiscales
para dotar de liquidez a las empresas como, por
ejemplo, aumentar los porcentajes de la deducción por actividades de I + D biotecnológica
del impuesto de sociedades, el límite a la aplicación de la deducción por actividades de I + D
e innovación biotecnológica, e incentivar a los
inversores para conseguir un mayor dinamismo
del sector biotecnológico.
Otro de los objetivos para las empresas biotecnológicas españolas en los próximos años
es la internacionalización. La maduración de los
proyectos empresariales y la necesidad de acceder a nuevos mercados ante la difícil coyuntura
económica actual, son en parte responsables de
que el negocio exterior se haya convertido en
una prioridad en la estrategia de crecimiento
del sector biotecnológico español. En la actualidad, la contribución de las actividades internacionales en la facturación de las empresas ha
representado de media, en el año 2009, el 26%.
Como menciona Genoma España en su
«Avance del Estudio Estratégico de la Biotecnología en España: descripción e indicadores»
[Genoma España, 2004], el principal retorno
de la inversión pública son las publicaciones
científicas, que paradójicamente y en muchas
ocasiones, son utilizadas por empresas norteamericanas para patentar. Los indicadores de
producción científica biotecnológica son excelentes respecto a la investigación básica (España
es la cuarta potencia europea en producción
científica) y no se corresponden con la producción de patentes, que es muy escasa. Dado el
valor estratégico del sector biotecnológico, así
como las peculiaridades propias de estas empresas, es importante trabajar en identificar los
criterios que den una idea real de su estado
actual y de su potencial evolución. El objetivo es
completar la información actualmente disponible con una serie de indicadores que muestren
su grado de competitividad, a la vez que permitan definir y evaluar la efectividad de las políticas
aplicadas. Los indicadores clave deberían cubrir,
9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana
aparte de la capacidad científica donde se valore la formación del personal o el número de
patentes, otras áreas fundamentales para el éxito de estas empresas, como son su capacidad
financiera y de gestión junto a resultados en términos de alianzas estratégicas. Según esto, sería
importante considerar la perspectiva temporal
en función de la caja disponible antes de una
ronda siguiente de financiación (el valor medio
es 2 años de vida), el origen de sus fuentes de
financiación (el capital privado es un indicador
de profesionalización frente a las meras ayudas
públicas), el nivel de ingresos (su modelo de negocio es la referencia), la composición de los
equipos directivos (la existencia de directivos
independientes de los fundadores es una garantía en la gestión), los acuerdos estratégicos o de
licencia realizados (los acuerdos internacionales
son un indicador) y la existencia de comités
científicos y asesores.
El futuro de la I + D
en biotecnología
El movimiento hacia Asia
Como en otros aspectos que ya se han comentado, el movimiento de la investigación básica fuera de Estados Unidos y Europa aumentará
sin duda principalmente hacia Asia. El número
de doctorados en el mundo occidental ha ido
decreciendo desde la década de 1990 [USNSF,
2006]. El porcentaje de literatura científica producida en Estados Unidos ha disminuido desde
1988 al 2003 del 38 al 30, y aunque en Europa
creció del 28,9 al 31, 5, en China lo hizo de un
530, y en los 8 países más importantes de Asia,
en un 235%. Asia ha pasado de contribuir con
menos del 4% de las publicaciones a más del
10% en el año 2003. Además, los costes de la investigación científica se han vuelto tan enormes
en el mundo occidental que no pueden competir con los de Asia, mucho más reducidos.
Colaboraciones externas
La carestía de nuevos fármacos que se está
viviendo en la actualidad llevará cada vez más
a la industria a intentar aumentar las fuentes de
potenciales entidades moleculares atractivas,
creando más colaboraciones con investigadores externos, entidades académicas y pequeñas
compañías especializadas. El mundo académico
ha entendido que su integración en el mundo
industrial es crítica; desde el año 2000 al 2004, el
número de patentes de instituciones académicas americanas se ha incrementado en un 70%,
y en el futuro este número deberá aumentar
aun más.
Conclusiones
El descubrimiento y desarrollo de nuevas terapias es un proceso cada vez más complejo.
El número de nuevos fármacos aprobados ha
disminuido en la última década, mientras que los
gastos de investigación y desarrollo han aumentado. La síntesis química está siendo sustituida
por la biotecnología, que abre la posibilidad de
desarrollar tratamientos con mecanismos de
acción distintos. Para mejorar la salud humana
con la biotecnología, será necesario en el futuro garantizar el reembolso de nuevas terapias,
como las herramientas de diagnóstico, que pueden mejorar considerablemente la atención al
paciente (p. ej., evitar biopsias o cirugías innecesarias en pacientes con cáncer). El desarrollo
de nuevos marcadores biológicos será vital para
personalizar la medicina, así como la estratificación de pacientes candidatos a cada terapia
en función de su perfil molecular. Traducir la
emergente ciencia genómica a la medicina personalizada es una tarea compleja, y se deberían
recompensar las intervenciones en función de
su eficacia, eficiencia y seguridad. Será necesario
fomentar una nueva generación de estudios de
colaboración público-privados para conocer el
valor real de la medicina personalizada, inclu-
Las empresas biotecnológicas y su importancia en la terapia humana
147
yendo pacientes en el mundo real, sin basarse
necesariamente en los tradicionales ensayos
clínicos controlados aleatorios. Se deberán
aunar esfuerzos y mejorar los incentivos para
que todas las partes interesadas –incluyendo las
compañías farmacéuticas y de diagnóstico, los
agentes reguladores, los responsables políticos y
las instituciones de investigación públicas– participen del objetivo común de mejorar la salud
de los pacientes desarrollando fármacos más
seguros y eficaces.
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