Presentación pdf

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Puntos principales a tratar:
•¿Qué es la variación fenotípica cuantitativa?
•Naturaleza de la variación continua
•Poligenes y loci de caracteres cuantitativos
•Métodos estadísticos para la descripción de la variación continua
•Heredabilidad y familiaridad
•Componentes genético y ambiental de la varianza fenotípica de una
carácter cuantitativo
•Heredabilidad en sentido amplio y restringido
•Herencia cuantitativa en el hombre: la frontera de la genética en el
siglo XXI
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Variación fenotípica cuantitativa
3
¿Qué es la variación fenotípica cuantitativa?
•Cualquier carácter fenotípico (morfológico, fisiológico, conductual) que
toma distintos valores cuantificables en diferentes individuos y no
sigue una patrón de herencia mendeliana simple es un carácter
cuantitativo
•Variación continua (altura, peso, temperamento, C.I., tasa metabólica,
producción lechera,...)
•Variación discreta (número de quetas o facetas en Drosophila, vértebras
en serpientes, bandas en caracoles, plumas en aves, escamas en peces...)
•Para describir su variación se utilizan métodos estadísticos tales com
la media y la varianza
•Son caracteres de gran importancia
•Agrícola y ganadera
•Médica y social
El estudio de la herencia de estos caracteres son
el objeto de la Genética Cuantitativa
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Variación cuantitativa vs mendeliana (o cualitativa)
Distribución de la altura de varones adultos de
Boston
Caracteres cualitativos mendelianos
5
Variación cuantitativa:
continua o discreta
Carácter cuantitativo continuo
Caracteres cuantitativos discreto
6
Variación cuantitativa en el maíz (Emerson and East, 1913)
Peter J. Russell, iGenetics: Copyright © Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings.
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Variación mendeliana vs cuantitativa
P
Frecuencia
Planta guisante
Enanas X altas
Frecuencia
Altura planta
F1
F1 X F1 =
F1 X F1
Longitud de la mazorca
Altura planta
Frecuencia
Cortas X largas
Longitud de la mazorca
Altas X altas
F2
Maíz
Altas 3/4
Gama completa
Enanas 1/4
Altura planta
8
Longitud de la mazorca
Preguntas qué trata de responder la genética cuantitativa
•¿Qué parte de la variación fenotípica de un carácter
cuantitativo se debe a diferencias genética entre los
individuos y qué parte a diferencias en el ambiente?
•¿Qué parte de la variación fenotípica puede ser
seleccionada por un mejorador o por la selección
natural?
•¿Cuántos genes o loci influyen sobre el carácter?
•¿Cómo se distribuyen los loci por el genoma?
•¿Qué efecto tienen los loci y como interactúan entre sí?
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Variación ambiental
aa Plantas enanas
Frecuencia
Sin variación
ambiental
aa
AA
Altura planta
AA Plantas altas
Alguna variación
ambiental
aa
AA
Altura planta
Mucha variación
ambiental
aa
AA
Altura planta
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La disputa histórica entre Biométricos vs mendelianos
•Darwin (1859) y Mendel (1865 -> 1900)
•Se creyó por mucho tiempo que los caracteres cuantitativos y los
mendelianos obedecen a leyes distintas. ¿Cuál era la naturaleza de la
variación importante para la evolución? Biométricos (caracteres
cuantitativos) y mendelianos (caracteres cualitativos).
•1918:
Sir Ronald Fisher integra el mendelismo con la biometría.
Demuestra que la variación cuantitativa es una consecuencia natural de la
herencia mendeliana.
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•Experimento Nilsson-Ehle (1909) cruzó dos variedades de trigo puras que
diferían en el color de los granos de trigo, rojo y blanco. La F1 era intermedia
en color y al cruzarla entre sí obtuvo al menos 7 clases de color en la F2.
¿Cómo explicarlo?
Rojo
Hipótesis más simple
P
Supongamos control del
carácter por un gen con
dos alelos sin
dominancia
X
Blanco
AA
aa
Color intermedio
F1
Aa
F2
Rojo : Intermedio : Blanco
AA
Aa
aa
1: 2: 1
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Supongamos control del carácter por dos genes idénticos
con dos alelos cada uno, sin dominancia, y donde la
intensidad del color rojo depende del número de alelos
mayúsculas (que son los que producen el pigmento rojo)
P
Rojo X
AABB
F1
F2
Blanco
aabb
Color intermedio (Rojo medio)
AaBb
Rojo oscuro: Rojo medio oscuro : Rojo medio : Rojo claro : Blanco
AABB
1
AaBB
AABb
:
4 :
AaBb
AAbb
aaBB
6
Aabb aabb
aaBb
:
4
:
13
1
Mismo supuesto anterior pero con tres genes
Rojo X
AABBCC
P
F1
Blanco
aabbcc
Color intermedio X Color intermedio (autofecundación)
AaBbCc
•Fenotipo
AaBbCc
F2
Rojo ------------------------> Blanco
•Número alelos que dan color
6:5: 4: 3: 2 :1:0
•Proporción
1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1
Supuestos: los genes segregan
independientemente y sus
efectos son aditivos
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Un par de genes
(A1 A2 X A1 A2 )
Tres clases fenotípicas
Dos pares de genes
(A1 A2 B1 B2 X A1 A2 B1 B2 )
Cinco clases fenotípicas
Tres pares de genes
Siete clases fenotípicas
Cinco pares de genes
Once clases fenotípicas
21 clases fenotípicas:
desde el genotipo con ningún alelo
+ hasta el genotipo con los 20
alelos +
Diez pares de genes
Con variación ambiental
Rojo
o caso límite
Blanco
Color
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Modelo de poligenes o loci cuantitativos:
el valor que toma un carácter cuantitativo en un genotipo depende del número
de genes de efecto pequeño (poligenes) que añaden valores + al carácter.
Así, en un carácter determinado por 5 loci cuantitativos (poligenes) los
genotipos irán de 10 alelos más a 10 alelos 0
+++++
+++++
+++++
00000
00000
00000
Ejemplos:
Dos genes con dos alelos cada uno (A a y B b) y con acción aditiva de
modo que A o B añade 2 unidades en promedio al valor del carácter. Hay
cinco clases fenotípicas en proporciones 1:4:6:4:1
Si el genotipo aabb tiene una valor fenotípico de 10 unidades, entonces,
el genotipo AaBb = 14 unidades fenotípicas y el genotipo AABB = 18.
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Generalización del modelo aditivo
1 locus
2
(A,a)
Gametos distintos producidos
por el multihíbrido en la F1
Número de genotipos distintos
en la F2
2 loci
3 loci
n loci
4
8
2n
(AB, Ab, aB, ab) (ABC,Abc,...
...,abc)
3
9
27
3n
(AA,Aa,aa) (AABB, AABb, (AABBCC,...
Aabb,AaBb,...
...,aabb)
...,aabbcc)
Número de fenotipos distintos en
la F2
3
Proporción de la F2 con un fenotipo
extremo como el de una de
las líneas parentales
1/4
5
1/16
7
2n+1
1/64
1/4n
(AA ó aa) (AABB ó aabb) (AABBCC ó aabbcc)
Proporción fenotípica de la F2
1:2:1
1:4:6:4:1
1:6:15:20:15:6:1 (1A+1a)2n
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La distribución aproximadamente normal de
muchos
caracteres
cuantitativos
puede
fundamentarse en el teorema central del límite,
que dice que la distribución de la suma aleatoria
de muchos pequeños efectos se aproxima
asintóticamente a una distribución normal, “a
singularly beautiful law” (F. Galton).
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Demostración intuitiva
del Teorema Central
del Límite
Galton’s apparatus (Galton’s Quincunx)
Cuando una bola topa
con un palito tiene una
probabilidad ½ de ir
hacia la derecha o hacia
la izquierda (sería
análogo a la
segregación de uno u
otro alelo en un gen
heterocigoto. Así cada
palito que se encuentra
la bola al caer es un gen
cuantitativo que segrega
con igual probabilidad
hacia un alelo (+) ó (-)).
Ver animación
aquí
20
¡Sólo
existe la estadística! El hombre racional es el
hombre estadístico. ¿Será un niño guapo o feo?
¿Sentirá amor por la música? Sobre todo esto decide
un juego de dados. La estadística está presente en el
momento de nuestra concepción, es ella quien sortea
los conglomerados de genes que crean nuestros
cuerpos, ella rifa nuestra muerte. De un encuentro
con la mujer que amaré, de mi longevidad, de todo
decide la distribución estadística normal... La
Historia, a su vez, es el cumplimiento de unos
movimientos brownianos, una danza estadística de
fragmentos que no dejan de soñar en un mundo
temporal diferente.
Stanislaw Lem
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aabbcc
AABBCC
P
F1
AaBbCc
Frecuencia en %
F2
20
15
6
1
15
6
1
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Distribución de la altura de varones adultos de Boston
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La distribución normal
Dos parámetros determinan la forma de la
distribución:
•la media,  y
•la desviación típica  (raíz cuadrada de
la varianza
2 = [(x-)2]/n)
1
f ( x) 
e
 2
1 x 2
 (
)
2 
Función de densidad
•A y B difieren en sus medias (4 y
8)
•B y C difieren en sus desviaciones
típicas (1 y 0,5)
http://www.evotutor.org/
Statistics/St1A.html
25
Muestreo de una distribución normal
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Relación entre dos variables cuantitativas: correlación
Longitud de cola y el
cuerpo de 18 individuos
de la serpiente
Longitud del 1er y 2o
molar inferior de un
mamífero extinto
Lampropeltis polyzona
Número de escalas caudales y longitud de la cola en las
mismas 18 serpientes de arriba
rx , y  Correl ( x, y ) 
Cov( x, y )
var( x) var( y )
( x  x )( y  y )

n
http://www.evotutor.org
/Statistics/St2A.html
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Relación entre dos variables cuantitativas: regresión
y  bx  a
Regresión entre la longitud alar de individuos de Drosophila y la media de la misma
longitud en sus padres. Los valores se han normalizado como desviaciones de los
valores medios
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Heredabilidad de un carácter
aa Aa AA
Maa
MAa
MAA
Distribución
fenotípica
de la población
en su conjunto
Valor fenotípico
•Si distintos genotipos de una población presentan distintas
distribuciones para un carácter, decimos que el carácter es
heredable
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Experimentos de selección artificial para la determinación de
la heredabilidad de un carácter cuantitativo
Generación
parental
Media
Cruce entre
individuos con
valores
fenotípicos
extremos (mismo
ambiente)
Heredable
No heredable
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Componente genético y ambiental de la
heredabilidad de un carácter
El valor fenotípico de un carácter en un
individuo de la población depende de su
genotipo y de su ambiente
z: valor fenotípico de un individuo
g: efecto medio del genotipo
e: efecto del ambiente
aa Aa AA
Maa MAA
MAa
z=g+e
Varianza fenotípica en la población:
Var (z) = Var (g + e) = Var (g) + Var (e) + 2 Cov (g,e)
Si 2 Cov (g,e) = 0 (se pueden conseguir experimentalmente), entonces
Var (z) = Var (g) + Var (e)
ó
 2z =  2g +  2e
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Definiciones de heredabilidad para un carácter cuantitativo
•Heredabilidad en sentido amplio
H2 = Var (g) / Var (z) = 2g / 2z
0  H2  1
•Heredabilidad en sentido restringido
x: efecto medio del genotipo
a: efecto aditivo de los alelos que forman el genotipo
d: efecto no aditivo (o dominante) de los alelos que forman el genotipo
g=a+d
h2 = Var (a) / Var (z) = 2a / 2z
0  h2  1
h2  H2
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Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en
poblaciones experimentales (1)
•Respuesta a la selección artifical
Experimento de selección para aumentar o
disminuir la longitud del ala en diversas
poblaciones de Drosophia subobscura.
(Datos de Prevosti 1967)
Antoni Prevosti
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Respuesta a la selección artifical
h2r = heredabilidad realizada
y = Media fenotípica en la
población parental
y0 = Media fenotípica en la
descendencia
yp = Media fenotípica de los
individuos seleccionados
Y0 - Y
=
h2r =
Yp - Y
Respuesta
Diferencial
de selección
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Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en poblaciones experimentales (2)
Eliminación de uno de los dos componentes de la varianza fenotípica
•Genético: se usan genotipos idénticos
Ejemplo longitud tórax en Drosophila melanogaster (Datos de Robertson
1957).
Población
Varianza
Teórica
Observada
Apareamiento al azar (F2)
Genotipos uniformes (F1)
Var(z)=Var(g) + Var(e)
Var(e)
0,366
0,186
Var(g) = Var(z) - Var(e) = 0,366 - 0,186 = 0,180
•Ambiental: Crecimiento bajo las mismas condiciones ambientales
Se obtiene Var(g) directamente
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Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en
poblaciones experimentales (3)
•Estima de componentes genéticos por correlación o regresión
fenotípica entre parientes
Correlación fenotípica observada
HN =
Correlación genética esperada
Ejemplo: Se estudia la correlación de los valores que toma el carácter
número de crestas de las huellas digitales en gemelos dicigóticos.
rfenotípica observada en gemelos dicigóticos = 0,48
rgenética esperada en gemelos dicigóticos = 0,50
HN = 0,48 / 0,50 = 0,96. La heredabilidad es muy alta, del 96%
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Métodos para el recuento y cartografía de loci cuantitativos
(QTLs)
•Cruce de líneas seleccionadas
artificialmente
•Ejemplo: resistencia al DDT en
Drosophila melanogaster. Se
demuestra que hay genes que
contribuyen a la resistencia en
todos los cromosomas
•Estudios de asociación genotipofenotipo (nueva frontera genética)
•Líneas divergentes para
distintos marcadores
moleculares. Si hay muchos
marcadores polimórficos (como
secuencias microsatélites o
SNPs), se incrementa la
probabilidad de detectar QTLs
ligados.
•Estudios asociación a lo
largo del genoma (Genome
Wide Association Studies)
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Estudios de asociación a escala genómica
Genome Wide Association (GWA) Studies
Base de datos de la diversidad
genética y fenotípica en humanos
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Espacio genotípico y fenotípico
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Heredabilidad en humanos
•Distribución de la F2 de cruzamientos
que se dan de forma natural
•Ejemplo, color de la piel
Picture: Jodie Andrews Source: News Limited
•Estudio de gemelos
•Limitaciones:
•Muestras pequeñas
•Aleatoriedad ambiente
(ambiente intrauterino
común,...)
•Estudio de adopciones
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Concordancia de caracteres en estudios de gemelos
Color del pelo
Color de los ojos
Presión sanguínea
Lateralidad
(diestro o zurdo)
Sarampión
Pie zambo
Tuberculosis
Cáncer de mama
Esquizofrenia
Síndrome de Down
Espina bífida
Psicosis maniacodepresiva
Gemelos idénticos
(monocigóticos)
Gemelos fraternos
(dicigóticos)
89
99,6
63
79
22
28
36
77
95
23
53
6
80
89
72
80
7
2
22
3
13
7
33
20
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Estimas de heredabilidad (H2) en algunos caracteres y transtornos humanos
Carácter
Heredabilidad
Esquizofrenia
0,85
Diabetes mellitus
Aparición temprana
Aparición tardía
Asma
0,35
0,70
0,80
Labio leporino
0,76
Cardiopatía (congénita)
0,35
Úlcera péptica
0,37
Depresión
0,45
Estatura
1,00
42
Links de interés
 Introduction to Quantitative Genetics
 Recursos de Genética cuantitiva - Quantitative
Genetics Resources
 Quincunx (simulación)
 El teorema central del límite en acción
 Genome Wide Association (GWA) Studies