Nota: Dra. Tanzi
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Conferencia Probióticos Diciembre 2001 Introducción Dr. Juan Carlos Bagattini El tema que nos ocupa hoy, de alguna manera, ha estado y está en los medios (no sólo científicos, sino también en los de comunicación) tratado de diferentes maneras, a veces de modo muy técnico y otras, no tanto. La posibilidad de que algunas sustancias (por ejemplo, microorganismos vivos), tengan la capacidad de convertirse en “agentes saludables” ha concitado interés en el campo de las biociencias. No es nada nuevo que la “leche agria” tendría probados y muy antiguos beneficios: habría dado a Abraham la posibilidad de vivir largo tiempo (así figura en el Génesis). De allí en adelante, ha habido varios “empujes” sobre las bondades de los Lactobacilos acidófilos. Uno de ellos, está actualmente en rodaje. El concepto de gérmenes “Probióticos” es muy amplio. Relativamente fácil pero, al mismo tiempo, grandemente impreciso. Por ello, es que tiene especial interés poder brindar aquí aspectos conceptuales e indicaciones concretas sobre su aplicación en Medicina. El Panel, integrado por los Docentes: Prof. Dr. E. Zeballos (Gastroenterólogo), Dras. Beatriz Iade (Gastroenteróloga), Clara Jasinsky (Pediatra y Gastroenteróloga) y María Noel Tanzi (Pediatra), podrá aclarar vuestras inquietudes a través de preguntas específicas que ustedes realizarán. Finalizando, tengo el gusto –en nombre de Gramón Bagó- de agradecer vuestra distinguida presencia. Al mismo tiempo, expreso una vez más mi profundo reconocimiento a los panelistas participantes. Muchas gracias. 1 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 Nota: Lo que sigue es la desgrabación textual de la Conferencia, por lo que la sintaxis tendrá la liberalidad del lenguaje hablado. Dra. Beatriz Iade Buenas noches. En primer lugar quiero agradecer la oportunidad que me dan de hablar de un tema que para mí es muy interesante, a tal punto que en el congreso que hicimos el año pasado invitamos especialmente a la profesora Jasinsky a tratar el tema probióticos, un tema que para la colectividad médica en general no es un tema frecuente ni usual que esté ni en los trabajos científicos que nosotros leemos, ni siquiera en nuestra mente cuando hablamos de medicación, pero que indudablemente ha tenido, como bien decía el Dr. Bagattini, un auge tal en los congresos y en las publicaciones, que ha llevado a que realmente a mí me interesara el tema y, por lo tanto, leyera –como muchos de ustedes han leído-, acerca del mismo. Así que primero agradezco que me hayan dado la oportunidad de compartir alguno de los pensamientos que en la lectura de esos trabajos he tenido, y que ahora quiero compartir con ustedes. El primero es probióticos y enfermedades digestivas, que fue un poco el tema que me pidieron, pero que más que nada va a ser una introducción para que luego las colegas puedan específicamente tratar el tema probióticos. Esto es un poco la evolución del hombre. Millones de años tiene el desarrollo de la tierra. Miles de años tiene el desarrollo del hombre, desarrollo que va a acompañar el cambio fenotípico, y que está vinculado estrechamente al ambiente. Es decir que el desarrollo del hombre va a acompañar el desarrollo del ambiente, situación que compartimos con todo el 2 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 resto de los animales, que no se puede evitar, van de la mano uno del otro, y que así han permanecido por miles de años. Esta es una publicación que me pareció muy interesante y que venía al tema, de una hepatogastro de junio del 2000, donde habla de la activación de una molécula que sensibiliza o interviene en las infecciones. Eso no es interesante. Esto sí es interesante. El sistema de señalización propio de la inmunidad de los insectos y las plantas es muy similar al de los vertebrados, sugiriendo la existencia de un sistema inmunitario altamente conservado en el curso de la evolución. Es decir, la genética no es algo que se cambiar ni en mil ni en dos mil años; es algo que permanece y nos condiciona en nuestra respuesta inmune con el ambiente. Sin embargo, eso que venía siendo natural y que la naturaleza misma se encargaba de seleccionar, en los últimos años y de manera abrupta en el último siglo, la civilización, el progreso, han determinado que nosotros cambiemos nuestro entorno, cambiemos nuestro ambiente y fundamentalmente, en lo que concierne al tema, cambiemos nuestra alimentación. Yo diría que este es uno de los elementos que cambia la alimentación, porque aquellos métodos que tenían que usar las personas para conservar sus alimentos, dentro de los cuales estaba la fermentación, va a ser desplazado por el refrigerador, actualmente por el freezer, y por los conservantes. De manera que la alimentación nuestra cambia rotundamente. Acompañamiento que no puede seguir el gen y que no puede seguir el desarrollo y la evolución del hombre, que como todos sabemos se mide en miles de milenios. Este es un esquema del grupo etáreo de la población del Uruguay en 1908 y 1999, y los cambios que ha sufrido con el envejecimiento. 3 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 Esos cambios por supuesto tienen cosas buenas. Nosotros mejoramos, hay desplazamiento de presencia de enfermedades infecciosas pero aumentan las enfermedades crónicas, y en referencia al tema aumentan el cáncer, la enfermedad inflamatoria intestinal, las alergias, etc., vinculados a ese trastorno del medio ambiente que nosotros estamos generando. Entonces vamos a referirnos, para ir llegando al tema, a lo que es la flora entérica. El recién nacido, como todos los pediatras nos dirán, es estéril. Se produce una colonización proveniente de la flora del ambiente; a las 24 horas, lactobacilos, a los 10 días, bacteroides, y al mes la flora va a estar constituida y va a permanecer estable por el resto de los días de ese individuo. Así es el sistema, así es el ecosistema y así está establecido. Hay miles de millones a un billón por gramo de heces, de gérmenes, en nuestro intestino, en el colon más precisamente, más de 400 especies. Los anaerobios superan a los aerobios en una relación de diez mil a uno, y eso permanece constante. Esa flora es controlada por diversos mecanismos que no vienen al caso, dentro de los cuales está la motilidad, y fundamentalmente la misma interacción bacteriana controla, es decir, la misma flora se va a encargar de controlar ese sobrecrecimiento para mantenerlo en esos números. No es una colonización porque sí tiene sus funciones, cumple un rol. Dentro de ellos tenemos metabolismo de esteroles, de ácidos biliares. Esto es un progreso en la evolución de las especies, eso permite la reabsorción de sales biliares y una mejor optimización de las mismas, pero también tiene sus consecuencias porque el ácido lictocólico va a ser o puede ser agresivo para la mucosa, y se ha visto que promueve el desarrollo de cáncer o es uno de los elementos que se postulan. 4 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 También interviene –otra cosa importante- en el metabolismo de los hidratos, fundamentalmente de la fibra, fibra no absorbida que llega al colon. Esto es lo que queda del rumiante donde se va a metabolizar por acción de las bacterias, en ácidos que son reabsorbidos como manera de conservar y optimizar la energía. Y además tiene un efecto trófico sobre el colonocito. Hay interrelaciones. Esas floras controlan que no se instalen otras bacterias por estos mecanismos, y a su vez van a ser moduladas por las sales biliares, la habilidad que las bacterias tengan para adherirse y la concentración de monoglobulinas y la inmunidad. Entonces esto no está aislado, está en contacto íntimo con la mucosa, mucosa que tiene un sistema inmune que forma el 70% del sistema inmune del individuo. Se localiza en el tracto gastrointestinal. Comparándolo es el 1,8 metros de superficie corporal expuesta al medio o al ambiente, la mucosa intestinal presenta 208 metros cúbicos de exposición antígenos bacterianos y alimentarios, y eso convive en paz porque hay todo un sistema inductor, fundamentalmente las placas de Payer que van a localizar el antígeno, a presentarlo a las células inmunocompetentes, etc., etc., todo lo cual determina lo que se llama tolerancia, de manera tal que la flora permanece sin ser agresiva para el organismo. Entonces diríamos que el sistema flora intestinal huésped o tracto gastrointestinal forma un ecosistema, que están en un equilibrio en donde ambos deben estar normales y constantes para que funcionen adecuadamente, y donde una alteración de uno de los sistemas hará que la balanza se desplace y el ecosistema se interrumpa. ¿En qué ocasiones se puede alterar ese ecosistema? Lo más común es cuando se modifica la flora, ya sea por el uso de antibióticos, por un abrimiento de la flora o porque se agrega un germen patógeno con capacidad de virulencia de interferir con la flora normal o en otras 5 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 circunstancias. Se producirá, en la mayoría de los casos, una diarrea aguda que será tema de otra exposición. Pero también si hay un disbalance de ese sistema inmune flora –y acá no sabemos qué es lo primero, si es el sistema inmune o el sistema flora-, se pueden dar algunas enfermedades. Dentro de ella este sería el mecanismo que se postula como patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad donde hay un proceso inflamatorio crónico de la mucosa, sea en forma de la colitis ulcerosa, sea en forma de enfermedad de Crohn, y en el cual se plantea que lo que hay es una desregulación de esa inmunidad que debería controlar las bacterias, y se producen las bacterias con las propias bacterias del colon. Lo mismo se está postulando para el síndrome de intestino irritable. Es menos conocido el tema, pero se sabe que hay trabajos que postulan que hay un aumento de la inflamación en pacientes con intestino irritable, sin poder avanzar más de ahí. El otro problema que puede tener la flora es el disbalance de la flora en la producción de carcinógenos de consecuencias para el individuo. Se han postulado muchas más implicancias en el ecosistema que después serán tratados, pero se habla de problemas genitourinarios y demás, pero vamos a centrarnos en el tema digestivo. Entonces, modificación del ecosistema es la prevención o tratamiento de las enfermedades digestivas que sí se sabe que se ha desarrollado. Acá viene el probiótico que se define, como decía alguien, como una cosa muy general: microorganismo vivo que es bueno para la salud. Esa es la definición que existe de lo que es un probiótico. 6 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 ¿Cuáles son las evidencias científicas o cuáles son los trabajos de que verdaderamente eso ayuda o hace bien? ¿Qué valor científico tienen esos estudios? Hay que recordar que los estudios van a aumentar de poder en esta dirección. Los estudios observacionales carecen de poder para establecer una relación causal que serían los reportes de casos, el caso clínico, y los casos control que son los que más hay en estos trabajos y que generan hipótesis. Pero van a ser los estudios experimentales de ensayo clínico y los metanálisis los que prueban esas hipótesis. Entonces vamos a ver en qué etapa estamos de los trabajos científicos. En el año 2001, hay más de 700 trabajos publicados en relación a probióticos. Esto implica la inquietud que hay en la comunidad científica sobre el tema y la imposibilidad de leerlos todos, pero sí sabemos que hay mucha gente trabajando en el tema. En relación al cáncer colorectal, desde hace muchos años ya se hablaba de cómo las bacterias y la etiología en el cáncer de colon. Desde el año 1969 la teoría de las bacterias, la dieta, la dieta grasa, la dieta con fibras, cómo eso interfiere en la secreción de ácidos, cómo las bacterias interfieren en la degradación, como interfieren en la formación o no formación de compuestos carcinógenos y en la promoción del desarrollo de cáncer. Todo esto se conoce desde hace muchos años. Pero ¿cuáles son las evidencias de la actividad antitumoral de los probióticos? No vamos a ver todos, simplemente traje una muestra: 1975 degradación de nitrosaminas por las bacterias intestinales, actividad antimutagénica de las bacterias lácticas, probióticos reducen carcinogénesis, etc. Actividad antiinflamatoria: 1997, estimulación de los probióticos, de la inmunidad, inducción de interferón, inducción de citoquinas por productos lácteos, etc. 7 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 Todos en general de investigación en animales y experimentales algunos en cortes con humanos. Evidencias de intestino irritable: Habían menos trabajos, pero acá hay algunos. 25 pacientes en un doble ciego, con lactobacillus. Conclusiones: no alteraría demasiado los síntomas, aunque algún subgrupo podría requerir mayor investigación. ¿Cuál es la situación actual? Esta es una revisión del año 2000. “Efectos de los probióticos en diarrea, metabolismo lipídico y carcinogénesis. Revisión de los trabajos publicados entre 1988 y 1998. El consumo de comidas que tienen lactobacilos puede acortar el curso de la infección por rotavirus. Otros efectos sobre la salud no han sido bien establecidos. Se necesitan estudios bien diseñados para determinar el efecto beneficioso de los probióticos”. Es lo que decíamos: cuando uno hace una afirmación cuando se habla de trabajos científicos, uno tiene que ver realmente qué tipos de trabajos y qué evidencias científicas hay. Hasta el momento en lo que todos los trabajos concuerdan es en eso: se abre un campo. “Las evidencias avalan el uso de los probióticos en diarrea aguda, sobre todo por rotavirus. En relación a otras patologías, son auspiciosas. Aún son insuficientes”. Y esto me pareció muy interesante: esto es “la nación on-line” de mayo del 2001, mucho antes de que me invitaran a hablar de probióticos. “Encuentro científico en la ciudad de México. Instituto Nacional de Ciencias Médicas (...) 300 especialistas de diferentes países, como ustedes ven de todos los continentes, se reúnen para participar de un simposio: Alimentos fermentados y funciones digestivas saludables. Discutieron sobre los beneficios para la salud de los probióticos. Investigadores de diferentes países estudian los efectos de 8 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 la leche fermentada sobre el sistema inmune”. ¿Qué quiere decir esto? Que evidentemente hay una inquietud en toda la comunidad sobre el uso de esto. Hay trabajos que avalan que pueden tener un efecto beneficioso. Evidentemente hay que seguir trabajando en ello. Esto es todo lo que les quería decir, agradecerles y dejarlos con las siguientes expositoras que van a ampliar el tema probióticos. Gracias. 9 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 Dra. Clara Jasinsky Buenas noches para todos. Quisiera agradecer al Laboratorio Gramón-Bagó por la invitación que me han hecho y sobre todo por poder compartir con ustedes algo que a mí desde el año 1995 me tiene inquieta. De ahí en una reunión de la Sociedad Europea de Gastroenterología Pediátrica, escuchando a una persona que ha trabajado mucho en probióticos y en alergia mucho antes del año 1995 y con el Dr. Stefano Guandalini surgió la idea de hacer un estudio multicéntrico para probar en pediatría el uso de los probióticos en la diarrea aguda infantil, con lo cual acepté y nos pusimos a trabajar mancomunadamente con la Dra. Tanzi y con el Dr. Neyra que a veces nos rezonga un poco, pero está terminando de escribirse. Voy a repetir un poco con lo que dijo Beatriz, pero realmente como pediatra la visión es diferente. Los probióticos: cuál es la utilidad? Esta es una foto de un probiótico para que vieran que esta flora que en este momento está adquiriendo cada vez más una importancia como promovedor de salud en el aparato gastrointestinal en enfermedades gastrointestinales o en enfermedades del aparato respiratorio, incluso en el aparato sexual de la mujer, en la vagina. Este es un probiótico a gran aumento, pero después van a ver que hay dos tipos de probióticos en la última diapositiva, porque están los bifidobacterias y los lactobacillus. Y la historia es como dijo la Dra. Iade. Ya es muy vieja esta historia y como siempre toda la medicina va incursionando en ondas, si bien como dijo el Dr. Bagattini, Abraham dicen que vivió muchos años porque ingería leche agria, pero quien de nosotros no recuerda a nuestros abuelos haciendo la yoka con la leche, y después creo que los trabajos que son más 10 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 serios son los que Elie Metchnikoff hizo a principios del siglo XX en el Instituto Pasteur, viendo que habían unas especies de bacilos –como el lactobacillus delbrueckii, sub especie bulgarys, el estreptococo salivares haemophylus y el lactobacilo estreptocoxi-, que actuaban como favorecedores de una mejor vida y de menor infección intestinal. Más adelante y no muy lejos, en el año 1989, Fuller fue el primero que lo definió como probióticos, porque antes la definición de estos gérmenes era de lactobacillus, y lactobacillus acidophyllus porque eran los bacilos que amaban la acidez. A raíz de que se hicieron subdivisiones, el lactobacillus casei GG, con la sub especie rhamnosus y la sub especie plantarum, vieron que habían muchas sub especies de algo que en realidad eran especies cada uno de ellos. Por eso en un simposio internacional, Collins, Phillips y Zanoni, en el mismo año que Fuller, deciden darle la categoría de “especies”. El sácaro miseculardi es un germen vivo, pero viene de los hongos, por lo cual no es un probiótico que puede dar salud, o sea que no es inocuo, o sea que no se debe usar. Estos cuatro son las especies más importantes de probióticos que nos pueden favorecer en nuestra salud. Fuller fue el primero que los definió, porque como dijimos antes eran lactobacyllus acidophyllus. Es un suplemento alimentario que contiene microorganismos vivos con efectos beneficiosos en el huésped al mejorar el balance microbiano intestinal, y también mejora el balance en otros aparatos, sobre todo el respiratorio. ¿Cuáles son las características que debe tener el probiótico? El germen debe ser vivo. 11 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 Debe superar la barrera de acidez gástrica. Todos ustedes deben recordar la Totalflora. La Totalflora se usaba en aquellos niños o en los adultos, luego de la diarrea con antibióticos, pero la acidez gástrica mataba los gérmenes que se daban en la Totalflora, entonces no nos ayudaban. Debe vencer las secreciones biliares y las secreciones pancreáticas. Debe llegar desde la boca al colon en forma intacta y en concentración adecuada, o sea, las bífidobacterias en una concentración de 10/9, 10/10 organismos por gramos de heces húmedas, y los lactobacillus entre 10/4 y 10/9 organismos por gramo de heces húmedas. ¿Qué quiere decir que debe ser inocuo? Debe ser inocuo porque no debe manifestar una infección sistémica, y esto sí pasaba con el sácaro-miseculardi. Debe no aumentar el metabolismo enzimático, sobre todo de las sales biliares, porque ustedes saben que si el sobredesarrollo bacteriano aumenta las sales biliares, no vamos a tener una buena absorción de grasas. Si el mecanismo no es inocuo va a haber, sobre todo en los inmunomoduladores deficientes, una transferencia génica, es decir que este probiótico que no es inocuo, va a hacer una traslocación y va a dar una infección. Yo como pediatra me tengo que referir también a lo que es los prebióticos, porque de esta interacción es que va a salir el desarrollo de la flora intestinal que va a ser la que nos va a dar la ayuda, y es por esto que tengo que hablar de los tres. 12 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 Los prebióticos es el sustrato alimentario que se añade al ecosistema intestinal que hace que la flora bacteriana indígena –con la que se coloniza el neonato-, lo utilice para promover su actividad. Se beneficia al huésped porque estimula selectivamente el crecimiento de un número ilimitado de bacterias del colon e incluso del tracto respiratorio, o sea que es el vehículo que debe ir junto con los lactobacilos. ¿Cuál es la característica de un prebiótico? Es un oligosacárido fucosilado que no se digiere, que no se hidroliza y que no se absorbe. Al quedar en la luz intestinal es fermentado por las bacterias del colon, y éstas se nutren para volver a reproducirse. Pero la flora del colon benéfica, no la que es patógena. ¿Qué es un simbiótico? Es la mezcla de pre y probióticos, cuyos beneficios afectan al huésped, mejorando la supervivencia y multiplicaciones de microorganismos vivos en suplementos dietéticos en el tracto gastrointestinal. Esto en realidad vendría a ser lo que para nosotros es el mejor alimento de un lactante, vendría a ser como el pecho materno para el niño. Nosotros, como dijo la Dra. Iade, tenemos aquí como se coloniza la flora en el intestino de un niño. Depende de si es nacido por parto normal o por cesárea. Si es por parto normal o sea por la vagina, el comienzo de la colonización es a través del canal vaginal de la madre y de la flora del colon de su propia madre. La primera 13 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 colonización se produce en la primera semana de vida, y allí al mes ya tiene una flora que está bien establecida. Si nace por cesárea, la colonización de este intestino va a ser del ambiente en cual el niño nace. Entonces cuando un niño es alimentado a pecho directo, va a recibir junto con todo lo que es en cantidad y calidad del alimento, los probióticos, que son los lactobacillus y las bífidobacterias que son la flora que provee el pecho, y va a dar en el medio del intestino un medio ácido. Los prebióticos que vienen con el pecho, son los oligosacáridos, que proveen el factor bífido, lactoferrina, caseina y nucleótidos, que como ustedes saben son oligosacáridos a los cuales se pueden adherir las bacterias patógenas, entonces por eso también tiene su actividad de defensa. En cambio los niños alimentados a fórmula, la flora que van a desarrollar no son lactobacillus, son enterobacterias –en algunas ocasiones Gramm negativas o Gramm positivas-, bífidobacterias, clostridium, bacteroides, estreptococo. El medio en el cual estamos es alcalino, y no tiene (PASA A OTRO LADO) No hay oligosacáridos en la fórmula. ¿Cuál es la protección total que nos da la leche materna? En primer lugar es un prebiótico. Este prebiótico que como dijimos es un oligosacárido, inhibe el crecimiento de patógenos, porque como ustedes van a ver después, la superficie de adherencia en el intestino tiene un oligosacárido, entonces es allí donde se adhieren tanto 14 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 los probióticos como los gérmenes patógenos. Entonces si este prebiótico lo atrapa, el patógeno no puede adherirse a la célula intestinal. Además prolifera la colonización de bífidobacterias; con el factor bifidus hace que se hidrolice mejor la lactosa, provee nucleótidos y caseínas. Además da anticuerpos CGA y otros agentes multifuncionales para la defensa, como los ácidos grasos y la lactoferrina. Además de ello el prebiótico es un glicoconjugado, o sea un oligosacárido no absorbible. El mecanismo de acción del pecho que tiene prebióticos y probióticos es la colonización por bífidobacterias del intestino, o sea que estas bífidobacterias se unen al glicoconjugado al oligosacárido de la superficie celular del huésped-, bloqueando así los receptores a los patógenos. Este probiótico, este lactobacillus se une al glicoconjugado de la superficie celular. En cambio el prebiótico es el que hace una trampa a los patógenos, no lo reconocen como en superficie celular, lo obtienen y hacen que pierda su capacidad patogénica en la luz intestinal sin adherirse. Es decir que todos estos oligosacáridos de la leche materna ya ven que sin probióticos tienen su efecto inhibitorio, o sea cambios de la flora intestinal. Se han visto y ha habido trabajos que ven que la toxina de la escherichia coli termoestable es atacada por el oligosacárdio, es decir por el probiótico, la adhesión del campilobacter jejuni (aquí ven trabajos de 1991 y 1995), y sobre todo, además, sobre el rotavirus porque los prebióticos tienen una lactoadhesina, una glicoproteína, que esta sí es dosidependiente del prebiótico para anular el efecto del rotavirus. Y esto es del año 1992. Por lo cual este señor Newburg, en un simposio de pre y probióticos en Shangai en 1999, hizo una reflexión para los pediatras, y dice que en vez de pensar en la leche materna como un alimentos con algunos anticuerpos, tal vez es más seguro pensarla como una colección de agentes protectores biológicamente activos, que también poseen un soporte nutricional. 15 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 ¿En qué se basa el mecanismo de acción de los probióticos? ¿A quién va dirigida la acción de los probióticos? Sobre todo va dirigida a aquellos que no toman pecho directo porque no tienen en su intestino lactobacillus y bífidobacterias. Pero ¿dónde es que ejerce más su acción? Como ustedes saben el intestino delgado superior es el que menos se coloniza y es el más fácil de atacar por las bacterias patógenas. Entonces es allí donde esta acción es más importante para impedir la infección de los patógenos. El probiótico aumenta la resistencia a las infecciones. En primer lugar porque como puede desdoblar la lactosa -que lo vamos a ver después en ácido láctico y ácido acético-, puede destruir los patógenos, y en segundo lugar, como mejora la absorción de la lactosa, no les deja a los patógenos alimento para su existencia en la luz intestinal. Aumenta la inmunomodulación beneficiándose con una cascada de sustancias antiinflamatorias y viene a establecerse en el lugar donde se eliminan citoquinas o toda la cascada de citoquinas cuando hay un patógeno. Aumenta la defensa intestinal porque aumenta la secreción de las TH1 y TH2. Aumenta también la barrera, porque las uniones, los time-joint.... de los enterocitos es mucho más fuerte, y eso impide el pasaje sobre todo de patógenos, pero también de macromoléculas heterólogas; esta es la base para la alergia respiratoria y alimentaria. Reduce los niveles de colesterol, como dijo la Dra. Iade, produce vitaminas y además produce y promueve factores de crecimiento celular, y sobre todo tiene la competencia por 16 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 sitios de adhesión de los patógenos. Se instala en probiótico la superficie de los entericitos, y allí no puede ir un patógeno. Esta es la barrera mucosa, pero además de eso es la superficie, la competencia por los sitios de adherencia. Estos son los enterocitos. Aumenta la time-j.... pero aparte de eso el lugar donde las bacterias se adhieren, es al receptor de glicoconjugado. Pero este glicoconjugado es donde el probiótico se viene a parar para que el patógeno no pueda. Aumento de la resistencia a la infecciones: Fomenta la transformación de la lactosa en ácido acético y láctico. Esto hace que no se puedan reproducir las bacterias patógenas, pero a su vez, al restaurar el equilibrio interintestinal normal, de la flora intestinal normal, mejora una mala absorción de lactosa, entonces no van a haber lactosa libre en la luz intestinal que aumente el sobredesarrollo bacteriano y por supuesto aumenta la digestibilidad de la leche. Esto es lo que sucedería si un patógeno se adhiere al epitelio intestinal, y provoca la expulsión de todas las interlouquinas y la invasión de neutrófilos. Entonces con un probiótico que no deja que el patógeno haga esto, se estimula la respuesta inmunológica local, aumenta la IGA y la IGM, y disminuye la traslocación bacteriana, o sea que no hay una invasión del patógeno para dar enfermedad en otro lugar. La barrera de defensa es que fortalece las uniones interepiteliales y estimula la actividad de los linfocitos T helper Th 1 y Th 2. Sobre que aumenta este factor y el riesgo de cáncer, esto lo dijo Ballagrida –es un pediatra español- en una reunión de Nestle sobre probióticos que se hizo en el año 1999. Creo que todavía hay mucho camino por recorrer para poder asegurar que esto es así. 17 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 En la reducción del colesterol de niveles séricos, parecería muy promisorio. Nosotros sabemos que tenemos un colesterol endógeno que se sintetiza en el hígado y en el intestino, y un exógeno que viene de la alimentación. Allí, con la microflora intestinal, se mezclan en el intestino, y algún colesterol de esta mezcla puede pasar nuevamente la circulación enterohepática y al intestino, pero si esta mezcla de estos dos colesteroles es atacada por el probiótico –ustedes saben que el colesterol se elimina en forma de coprostanol-, parecería que el probiótico con la mezcla de colesterol aumentaría el coprostanol en las heces, y disminuiría el nivel de colesterol en sangre. Muy promisorio. Sí existen trabajos del año 1987 y 1989, en la misma época que Fuller lo describió, y estos son trabajos donde se ve que los mecanismos básicos de interacción huésped/microorganismo en el intestino, llevan a nuevas estrategias para la prevención y tratamiento de algunas enfermedades infecciosas. La diarrea por clostridium difficile ustedes saben que este es el germen que se anida luego de la antibioticoterapia indiscriminada-, se ha visto que mejora y disminuye la invasión por este germen, el probiótico. En las diarrea de viajero, ya hoy en día, en muchos países del mundo, las personas que van a viajar a países donde la enteropatía ambiental es muy importante, toman probióticos previo al viaje. Este es el trabajo que yo creo –como dijo la Dra. Iade-, es el que está más probado y es el que se probó en nuestro medio: la diarrea por rotavirus, y este es el estudio del que yo les hablaba con el Dr. Stefano Guandalini, que es un gastroenterólogo italiano que vive en Chicago, y es un trabajo multicéntrico. Respecto a las diarreas en las guarderías hay un trabajo publicado en un Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition -que todos los pediatras gastroenterológicos leemos-, que muestra que en guarderías en las cuales se enriqueció la leche de la merienda con 18 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 probióticos y en otras no, se vió que había muchos menos casos de diarrea intraguardería en las que recibían probióticos. Disminuye la diarrea intrahospitalaria viral. Este es un trabajo de Saavedra que ha trabajo también muchísimo en probióticos, del año 1994, y la diarrea asociada a antibióticos con o sin clostridium difficile. En 1998, Guarino publicó un trabajo donde la adhesión de todo el bagaje terapéutico que tienen que usar los fibroquísticos, además se les adhirió los probióticos, y vieron que con la adherencia de los probióticos tenían mucho menos infecciones a pseudomona en su pulmón. En los trabajos de alergia alimentaria yo les diría que Erika Isolauri debe ser la pionera de estos trabajos, que ha mostrado como que realmente es un arma muy importante para la alergia respiratoria y la alergia alimentaria. En el sobredesarrollo bacteriano en el intestino corto, también Vanderuff, que es un gastroenterólogo pediatra americano, ha trabajado mucho en el tema del intestino corto de los niños con unos resultados magníficos. En la enfermedad inflamatoria intestinal no les puedo decir más de lo que podría decir este trabajo, porque no he tenido experiencia. Para nosotros es muy importante, y en el Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition del 2000 sale un capítulo de un neonatólogo, Kapland, que lo ha usado en la enterocolitis necrotizante. Ustedes saben que la enterocolitis necrotizante es una enfermedad multifactorial, desde la prematurez, la hipoxia, la infección y las dietas hiperosmolares provocan la necrosis del intestino y hacen que estos niños terminan en cirugía. Parecería –y está descrito en este trabajo- que a las fórmulas, agregándoles probióticos, disminuye la incidencia enterocolitis-necrotizante, pero habrá que verlo. 19 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 Lo que sí sabemos es que hay efectos o impactos positivos de los probióticos que han sido probados en la diarrea por rotavirus en muchos países del mundo, por este estudio multicéntrico que ha dado igual en todos ellos, la diarrea por clostridium difficile, la diarrea asociada a antibióticos, la diarrea del viajero y en la colitis alérgica alimentaria. Que puede tener un efecto potencial o que debe todavía ser probado en la enfermedad inflamatoria intestinal, en la otitis reumatoidea, en el sobredesarrollo bacteriano, en la fibrosis quística, en la enterocolitis necrotizante y en la vaginitis. Si esto ve esto así, dice “qué maravilla”, pero bueno, vamos a trabajar y ver si esta maravilla se hace realidad. Entonces acá ven el lactobacillus y la bífidobacteria que lo que nos tiene que llamar la atención y preocupar es que estos amiguitos lleguen desde aquí hasta aquí siempre en la misma concentración y que sean viables, porque si están muertos no sirven. En segundo lugar tienen que tener una buena interacción con las células epiteliales y todo lo que ya hemos dicho, para que esta acción sea benéfica en la transformación de la flora para tener una mejor calidad de vida, disminuir las infecciones digestivas y extradigestivas, y de alguna manera de repente ser el tratamiento de alguna afección. Por otro lado, lo que sí la industria tiene que saber es que, además de que tienen que ser las cepas ideales, es decir las cepas a las cuales me referí, las cuatro lactobacillus, deben ser inocuas y tener siempre la capacidad de actuar a nivel de todo el tubo digestivo. O sea que esto necesita de mucho trabajo en cuanto a lo que a la persona le aporta y lo que se recoge en las heces al día o cuánto nosotros queramos probar del efecto de estos amigos nuestros. 20 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 Dra. María Noel Tanzi Yo también quiero agradecer la posibilidad de que me permitieran participar de estas charlas, y como la Dra. Jasinsky ya les comentó nosotros hace unos cuantos años que venimos con la inquietud de saber qué es esto de los probióticos y cuál es realmente el efecto benéfico que ellos aportan en este caso a los niños. Con ese cometido nosotros quisimos participar y, fundamentalmente, porque somos clínicos, de un trabajo clínico en una patología que es sumamente frecuente en nuestro país y yo creo que en toda la población pediátrica, que es la diarrea aguda. Entonces nosotros quisimos saber cuál era el efecto del lactobacillus casei, la cepa rhamnosus, administrada en lo que nosotros utilizamos durante la diarrea aguda para la hidratación y rehidratación de los pacientes, o sea en el suero de rehidratación oral de la OMS como tratamiento de la enfermedad diarreica aguda. Como nosotros comentamos este es un trabajo multicéntrico, realizado con la dirección del Dr. Stefano Guandalini, y en nuestro país participó el Instituto de Higiene, el Departamento de Bacteriología y Parasitología del Instituto, y además tuvimos la suerte de poder obtener la participación de la Universidad de Santiago de Compostela. Los objetivos de nuestro trabajo fue demostrar la efectividad del lactobacillus casei rhamnosus, la cepa GG, en el tratamiento de la diarrea aguda utilizado en el suero de rehidratación oral, y saber si a través de la utilización del lactobacillus se disminuía la duración de la enfermedad según la etiología de ésta, y además si disminuíamos los días de hospitalización. Como dijimos participamos de un estudio multicéntrico en donde había doce países participantes, de Europa, Asia, Africa y América Latina, y se estudiaron en total 287 21 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 pacientes, de los cuales nosotros aportamos 31 de ellos. Acá pusimos 72, porque nosotros continuamos el trabajo, y lo que vamos a mostrar es el total de pacientes que nosotros estudiamos. La edad de los pacientes iba de un mes a tres años, eran portadores de una enfermedad diarreica aguda de menos de seis días de duración, y los criterios de exclusión fueron que estuvieran tratados con antibióticos o con probióticos previamente, que presentaran alguna enfermedad digestiva crónica, que presentaran inmunosupresión o que fueran portadores de una fenilcetonuria. En cuanto a la metodología fue un estudio prospectivo, clínico, epidemiológico, sistematizado y a doble ciego, en donde se realizó una ficha de recolección de datos, se pidió el consentimiento informado de los padres, y se dividió a los pacientes en dos grupos: el grupo A, que recibió un sachet denominado A, que contenía el suero de la OMS, y el grupo B al que se le dio el sachet indicado como B, que contenía el suero de la OMS más el lactobacilo GG. Uno solo de los que participó en este trabajo, conocía previamente cuál era el contenido de los dos sachet. Por supuesto que al comenzar el trabajo y al introducir al niño en el trabajo se veía su estado de hidratación. Si estaba deshidratado se hidrataba por cuatro horas, por vía oral o eventualmente por vía intravenosa -ésta última no era una causa de retirar al niño del trabajo-, y en ese momento se hacía la recolección de heces en el inicio del tratamiento. Se realizó el estudio bacteriológico, parasitológico, virológico y micológico de esas heces. Si se indicaba que el niño fuera a domicilio, se controlaba a las 48 horas, y si se hospitalizaba se continuaba su control hospitalizado. 22 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 Se trató de hacer una nueva recolección de heces a los 15 días. ¿Cuáles fueron nuestros resultados? Como datos clínicos hubo 41 pacientes en el grupo del denominado sachet A, que contenía el suero de la OMS, y 31 pacientes en el grupo del suero que contenía lactobacillus, y como ustedes pueden ver los grupos en cuanto a sexo, edad, estado nutricional, la utilización o no del alimento con leche modificada, el tener previamente antibióticos y el inicio de la diarrea, eran más o menos similares, desde el punto de vista estadístico, no significativo. Todos los pacientes presentaban deposiciones líquidas al inicio del tratamiento; pocos de ellos entre 12 y 13% deposiciones con sangre, y en algunos casos habían vómitos y fiebre acompañando las deposiciones líquidas. La mayoría de los pacientes –51% en el grupo A y 65% en el grupo B-, presentaban un buen estado de hidratación, y luego en distintos porcentajes, que tampoco fueron significativamente diferentes en uno y otro grupo, una deshidratación leve, moderada o severa. En cuanto a la etiología que encontramos de acuerdo al estudio de las heces al inicio del tratamiento, vimos que: El 26% de nuestros pacientes del grupo A presentaba una infección a rotavirus. El 22% a bacterias dentro de las cuales estaban preferencialmente la ghigella y la escherichia coli y sus diferentes series. El 27% -y esto para los pediatras es muy importante- presentaba una asociación de gérmenes, muchas veces rotavirus asociados a parásitos y a bacterias, dos o tres bacterias y parásitos. Y quería recordarles que estos pacientes son sanos, que no son portadores de ninguna otra patología, que ingresaban al hospital o consultaban en una policlínica por una enfermedad diarreica aguda. 23 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 En el 15% no se encontraron gérmenes; el 10%, parásitos. El grupo de SROB, que utilizó lactobacillus GG, ustedes ven que los porcentajes mucho no cambian: 27% fueron rotavirus, 23% bacterias, asociación en un 29%, y sí un 19% de pacientes donde no se encontró germen. ¿Cuáles fueron nuestros resultados en cuanto a la duración de la diarrea en el total de pacientes? Como ustedes pueden ver, los pacientes con SROB de la OMS, tuvieron una media de duración de la diarrea de 6 días, a diferencia de los que utilizaron el SRO con lactobacillus cuya media fue de 3 días. Esto fue en el total de pacientes. ¿Qué pasó en los pacientes en los que encontramos rotavirus? La diferencia es también importante: 2 días para aquellos que utilizaron el SRO con lactobacillus, y 4 días para aquellos que utilizaron solamente el SRO, con una diferencia significativa. En cambio para los otros gérmenes –ya sean parásitos o bacterias-, la diferencia entre ellos no fue significativa. Este es el resultado del trabajo general multicéntrico, que fue publicado en enero del 2000, en donde ustedes ven que en total, de los 287 pacientes que entraron en el trabajo, 101 niños fueron portadores de una infección por rotavirus, y como ustedes ven también hay una diferencia significativa en aquellos que recibieron lactobacillus y aquellos que recibieron sólo el SRO con una diferencia que también fue significativa. 24 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 También vemos que en el número de deposiciones diarias en esos 101 niños con rotavirus, también hay una diferencia significativa en aquellos que tomaron SRO con lactobacillus, en donde las deposiciones disminuyeron rápidamente en número, de aquellos que recibieron sólo SRO. Lamentablemente para nuestro trabajo fue muy difícil conseguir que las madres nos dijeran cuántas deposiciones por día hacían sus niños, una vez que se iban de alta y estaban en domicilio. La duración de la estadía hospitalaria en los 287 niños también tuvo una diferencia significativa, sobre todo en aquellos pacientes portadores de rotavirus. Conclusiones. Comprobamos la eficacia del lactobacillus GG en la disminución de los días de enfermedad, en aquellos pacientes portadores de diarrea aguda por rotavirus y en la disminución de los días de hospitalización. En la metodología nosotros quisimos tratar de obtener una muestra a los 15 días, cuando se suponía que el niño estaba curado de su diarrea, pero fue muy difícil obtener una muestra de todos los niños, por eso no están acá representados, porque una vez que los niños se mejoran, las madres no vuelven. Es muy difícil, aún yendo al domicilio –como fuimosconseguir una nueva muestra, por eso lamentablemente no podemos mostrarles esos resultados. En cuanto a cuáles son nuestras interrogantes, ¿deberíamos aumentar la dosis de lactobacillus a utilizar en pacientes con diarrea aguda, para que también tenga efecto sobre otros gérmenes, y no sólo sobre los rotavirus? Esa es una pregunta que todavía no podemos contestar, y tampoco podemos contestar ésta, pero pensamos que el uso diario de alimentos enriquecidos con lactobacillus, probablemente sea una buena estrategia de prevención en la 25 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 enteropatía ambiental que tienen nuestros niños que, como ustedes vieron, un tercio de ellos están multiinfectados y, tal vez logremos así, de esa manera, evitar nuevos episodios de diarrea aguda. Estamos en el camino de tratar de que estas interrogantes sean contestadas. 26 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 Dr. Elbio Zeballos Ante todo debemos agradecer a las expositoras lo bueno que nos han aportado en este tema que es un replay en realidad. Uno define un poco las edades, porque los que hablan de Totalflora seguramente tienen arriba de 40 años. Me hace acordar a los que hablan de parque urbano en vez de Parque Rodó, que tienen arriba de 90, eso es seguro. Creo que hicimos una refrescada para algunos y una puesta a punto para otros de este tema que es nuevo, con una cantidad de interrogantes todavía, pero donde se precisaron y puntualizaron bien algunas indicaciones. La Dra. Iade hizo una exposición que arrancó desde el hombre primitivo, hablando de su código genético, y hace un tiempo leíamos que la diferencia en el código genético del hombre y el mono es muy poca, creo que de alrededor del 1% o menos, un 0,5%, y la diferencia con las cucarachas es de un 5%, y tan es así que cuando veo a las cucarachas, en vez de pisarlas les digo “buen día, hermana”, no? Pero es maravilloso pensar que se hayan podido reconocer todas estas características. Y luego hace una puntualización muy correcta sobre las características inmunológicas del intestino, sobre los efectos que tienen los probióticos y algunas de las indicaciones, sobre todo en el adulto. La Dra. Jasinsky hace un pantallazo hacia lo pediátrico, analiza muy bien los probióticos, los probióticos y los simbióticos. Y finalmente el broche lo pone la Dra. Tanzi con este trabajo que me parece muy bien planificado y donde realmente se demuestra que prácticamente mejoran en los tipos de diarrea que ella marcó. Me parece muy interesante la introducción en el suero rehidratante del producto. Y allí se ve que realmente acorta en un 50% el tiempo de diarrea, pero 27 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 además disminuye francamente el número de deposiciones. Y todo esto, sin duda, que significa un beneficio muy importante para el niño. De manera que felicitaciones por vuestras exposiciones. Ahora pueden hacer alguna pregunta que surja, que las panelistas quieran contestar. 28 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 Nota: Dra. Clara Jasinsky Para los pediatras que están en el público, como hablé tanto de pecho y fórmula, hablar de la fórmula me olvidé. Para que nadie se frustre de que si no se puede dar pecho y hay que dar fórmula, va a salir al mercado una fórmula enriquecida con pre y probióticos para que tengan esa cantidad de efectos beneficiosos que tiene el pecho directo. Nota: Dra. Tanzi En las conclusiones del trabajo nosotros dijimos si tendríamos que haber dado más cantidad de lactobacillus en la sal de hidratación oral. Era la dosis recomendada, pero para un sachet que se reconstituían 250 cm3 de agua. No tenemos ni recogimos la cantidad de probióticos que tenían esas heces, y después que uno trabaja y lee se da cuenta que la eficacia de ese organismo vivo que vimos en la sal de hidratación oral, la hubiéramos tenido mejor si hubiéramos hecho el cultivo de ese probiótico que no lo hicimos. Por otro lado sí pensamos que a los niños que viven en enteropatía ambiental como vivimos nosotros, creo que se beneficiarían mucho de tomar lactobacillus en los alimentos, ya sea en la leche, yogur, jugos o en lo que fuera, porque de alguna manera el efecto beneficioso en la flora intestinal sí está probado, porque la adherencia del probiótico a la célula intestinal está probada. 29 Conferencia Probióticos Diciembre 2001 Antes de la clausura de esta reunión científica, les presentaremos en un audiovisual una breve reseña de lo que es Bacilor, el probiótico de Gramón-Bagó. [Audio defectuoso] “... Bacilor ofrece un adecuado aporte de gérmenes. Cada sobre provee 150 millones. Producto de prescripción médica que permite un correcto y control más estricto .... mayor vigencia de vida útil ... EMP, producto original de Laboratorio ..... de Francia. “Bacilor 1.500 mg. promueve la eubiosis intestinal, con 1 a 4 sobres diarios en niños y adultos. “Bacilor reimplanta la flora intestinal perdida”. 30