Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2014 - Noviembre Comentarios

Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías
2014 - Noviembre
Comentarios
Artículo: Brodsky RA Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Blood 2014 Sep 18 PMID: 25237200
Queridos amigos, en las páginas 2 y 3 están las seis preguntas referentes a este artículo. Las respuestas correctas
serán incorporadas en las páginas 4 a 7 a partir del lunes 1º de diciembre. El presente archivo, el artículo a leer y el
archivo con las respuestas del mes de octubre se pueden bajar desde la sección Subcomisiones/Eritropatías de la
página WEB de la SAH, de acceso restringido, por lo que hay que recordar el nombre de usuario y la clave (o pedirla por
Secretaría), o desde las siguientes direcciones:
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1410.doc
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1411.pdf
https://dl.dropboxusercontent.com/u/74089138/H/CADAE/CADAE1411.doc
(respuestas)
(artículo)
(preguntas)
Además les recuerdo que los alumnos que hayan aprobado el curso CADAE14 pueden solicitar sus certificados
correspondientes a través de la Secretaría de la SAH.
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Preguntas
Artículo: Brodsky RA Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Blood 2014 Sep 18 PMID: 25237200
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Paciente de 35 años con hemoglobinuria paroxística nocturna clásica con anemia hemolítica moderada (Hb: 9-10
g/dL) sin otra manifestación clínica y con hermano normal histoidéntico, en tratamiento con ácido fólico 5 mg/día. No
tiene indicación de eculizumab ni de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
b) Las complicaciones trombóticas son más frecuentes en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna en el
contexto de patologías medulares aplásicas/displásicas que en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna
clásica.
c) Cuanto más baja la concentración del receptor del complemento 1 (CR1) en la superficie eritrocitaria, menor la
activación del complemento y mejor, por ende, la respuesta al eculizumab.
d) Mutaciones en el gen PIGA en células madre hematopoyéticas determinan cuadro clínico más severo que en células
formadoras de colonias y menos severo que en línea germinal.
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Los porcentajes más elevados de población HPN se encuentran en pacientes con la forma clásica de
hemoglobinuria paroxística nocturna.
b) En los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna candidatos a trasplante alogénico de células madre
hematopoyéticas es importante el condicionamiento con un régimen mieloablativo a fin de erradicar el clon HPN.
c) La hemoglobinuria paroxística nocturna comienza con la expansión de una célula formadora de colonias que tiene
una deficiencia severa o ausencia del ancla glicolipídica.
d) La disminución de la población HPN es el parámetro más preciso para monitorear la respuesta al eculizumab.
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Paciente portador de hemoglobinuria paroxística nocturna clásica con franco componente hemolítico. El tratamiento
curativo de elección es la inhibición del complemento terminal con eculizumab.
b) El componente aplásico/displásico que presentan algunos pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna es
independiente de la activación del complemento, por lo que es refractario al tratamiento con eculizumab.
c) El efecto secundario más peligroso del eculizumab es la hipertensión arterial, por lo que su administración debe
interrumpirse si el paciente presenta cefalea.
d) Los pacientes con deficiencia hereditaria de CD59 tienen cuadro clínico más semejante a una hemoglobinuria
paroxística nocturna clásica que el paciente recientemente descripto con defectos bialélicos del gen PIGT.
4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) El polimorfismo c.2654G>A en el gen de C5 afecta la respuesta al eculizumab en mayor grado que los polimorfismos
que modifican la expresión del receptor del complemento 1 (CR1).
b) En la cascada de activación de el complemento el sitio de acción del eculizumab es intermedio entre el sitio de
acción de CD55 y de CD59.
c) En más del 50 % de los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna la anemia hemolítica es Coombs directa
positiva para C3 y negativa para IgG.
d) La liberación aumentada de óxido nítrico por parte de las células endoteliales es responsable tanto de la activación
plaquetaria como de la distonía de músculo liso presente en los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna.
5) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Los pacientes con la forma clásica de hemoglobinuria paroxística nocturna tienen a menudo un porcentaje elevado
(> 50 %) de eritrocitos HPN.
b) Paciente en tratamiento con eculizumab desde hace tres meses. La anemia crónica ha mejorado significativamente
pero persisten crisis hemolíticas de 1-2 días de duración cada dos semanas. Corresponde agregar pulsos cortos de
corticoterapia para prevenir dichos episodios.
c) Hipertensión pulmonar, activación plaquetaria, disfagia y disfunción eréctil son consecuencias de la hemólisis
extravascular que presentan los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna clásica.
d) ULBPs (UL-16 binding proteins) y CD1d son proteínas presentes en la superficie de algunas células T (y de células
NK en el caso de ULBPs) cuya ausencia en células HPN puede justificar que queden a salvo del ataque inmune que
aplasia a las poblaciones no HPN.
6) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) La detección por citometría de flujo de células hemáticas marcadas con FLAER va a ser normal en pacientes con
deficiencia congénita de CD59.
b) 3.5 % de los pacientes japoneses con hemoglobinuria paroxística nocturna tienen respuesta pobre al eculizumab
porque son homocigotas para genotipos con bajos (L) niveles del receptor de complemento 1 (CR1) en eritrocitos.
c) Hay más de 150 proteínas diferentes ancladas a través del puente glicolipídico a la membrana de las células
hematopoyéticas.
d) Dado que la trombofilia que presentan los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna es multifactorial, la
anticoagulación es el tratamiento primario y secundario más efectivo.
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Respuestas
Artículo: Brodsky RA Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Blood 2014 Sep 18 PMID: 25237200
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Paciente de 35 años con hemoglobinuria paroxística nocturna clásica con anemia hemolítica moderada (Hb: 9-10
g/dL) sin otra manifestación clínica y con hermano normal histoidéntico, en tratamiento con ácido fólico 5 mg/día. No
tiene indicación de eculizumab ni de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Incorrecto De no
hacer ningún tipo de tratamiento este paciente está "condenado" a vivir permanentemente con valores
hematimétricos bajos y poder llegar a padecer las complicaciones propias de su hiperhemólisis crónica (trombosis,
hipertensión pulmonar, etc.). Por el contrario, podría curarse con un trasplante de células madre hematopoyéticas
de su hermano histoidéntido o prácticamente corregir su hiperhemólisis con eculizumab. Ambas conductas
terapéuticas, por consiguiente, están indicadas en este paciente (no es que "no tenga indicación de las mismas").
Pero es probable que uno no llegue a ejecutarlas en la práctica. ¿Por qué? El trasplante alogénico por un simple
balance riesgo/beneficio teniendo en cuenta su alta morbi-mortalidad actual, esperando que en el futuro próximo
este balance se positivice cada vez más, por ejemplo a partir del uso de altas dosis de ciclofosfamida postrasplante
para mitigar la enfermedad de injerto contra huésped (18-1). Y el eculizumab exclusivamente por razones
económicas, el alto costo del medicamento y la necesidad de indicarlo de por vida sin interrupciones. En el caso del
trasplante la decisión negativa tiene como único objetivo la mejor opción para el paciente. Pero en el caso del
eculizumab la mejor opción para el paciente es, sin duda, la medicación, ya que este paciente tiene indicación
precisa de eculizumab. El "detalle" de que uno no se lo llegue a indicar por cuestiones estrictamente económicas y
no por razones médicas debe quedar bien aclarado ante el paciente y sus familiares, balaceando la obligación de
proporcionar una información veraz y completa frente a la angustia que puede crear en el paciente saber que existe
en el mercado una droga que lo puede mejorar significativamente pero de la que no puede llegar a disponer por
razones exclusivamente administrativas. (No dejar de recordar que, en última instancia, todo sistema de salud es
una torta de recursos limitados).
b) Las complicaciones trombóticas son más frecuentes en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna en el
contexto de patologías medulares aplásicas/displásicas que en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna
clásica. Incorrecto Al revés, las complicaciones trombóticas son más frecuentes en pacientes con hemoglobinuria
paroxística nocturna clásica que en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna en el contexto de patologías
medulares aplásicas/displásicas (10-7). La trombosis puede ocurrir en cualquier paciente con hemoglobinuria
paroxística nocturna, pero es más frecuente (11-8) en pacientes con porcentajes altos (> 50 %) de neutrófilos HPN,
como ocurre en los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna clásica, mientras que los pacientes con
hemoglobinuria paroxística nocturna en el contexto de patologías medulares suelen tener porcentajes bajos (< 10
%) de neutrófilos HPN (10-8)
c) Cuanto más baja la concentración del receptor del complemento 1 (CR1) en la superficie eritrocitaria, menor la
activación del complemento y mejor, por ende, la respuesta al eculizumab. Incorrecto Polimorfismos en el gen CR1
(receptor del complemento 1) determinan genotipos con expresión alta (H) o baja (L) del mismo, y fenotipos H/H,
H/L y L/L. El receptor del complemento 1, a través de la unión con C3b y C4b, incrementa el "decaimiento" de las
convertasas de C3 y de C5. Cuando C5 es inhibido por eculizumab la actividad hemolítica residual (leve o
moderada) se debe exclusivamente a opsonización de los eritrocitos con C3d (13-6), por lo que, cuanto mayor sea
el "decaimiento" de la convertasa de C3 (por mayor concentración de CR1 en los genotipos H/H o H/L), menor la
hemólisis extravascular residual y mejor la respuesta al eculizumab (15-9).
d) Mutaciones en el gen PIGA en células madre hematopoyéticas determinan cuadro clínico más severo que en células
formadoras de colonias y menos severo que en línea germinal. Correcto Mutaciones en línea germinal del gen PIGA
sin expresión proteica (PIGA0) son letales a nivel embrionario, mientras que mutaciones hipomórficas (PIGA+) del
gen PIGA en línea germinal determinan un cuadro clínico severo ligado al X recientemente identificado y conocido
como sindrome convulsivo hipotónico con alteraciones congénitas múltiples-2 (MCAHS2 - MIM300818) (9-4). Por el
contrario, las mutaciones somáticas del gen PIGA, que se expresan con frecuencia baja (0,002 % de granulocitos)
en sujetos normales, tienen lugar en células formadoras de colonias con poca capacidad de autorrenovación, por lo
que no sobreviven más de 3-4 meses, por lo que son clínicamente asintomáticas (8-7).
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Los porcentajes más elevados de población HPN se encuentran en pacientes con la forma clásica de
hemoglobinuria paroxística nocturna. Correcto Los pacientes con la forma clásica de hemoglobinuria paroxística
nocturna tienen a menudo porcentaje alto de población HPN, con más de un 50 % de neutrófilos HPN pero con un
porcentaje francamente menor de eritrocitos HPN a causa de su hemólisis (10.5), mientras que los pacientes con
hemoglobinuria paroxística nocturna en el contexto de patologías medulares primarias tienen clones HPN pequeños
(10.7). Los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna subclínica tienen habitualmente un porcentaje
pequeño (generalmente menor al 10 %) de granulocitos HPN en sangre periférica (10.8)
b) En los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna candidatos a trasplante alogénico de células madre
hematopoyéticas es importante el condicionamiento con un régimen mieloablativo a fin de erradicar el clon HPN.
Incorrecto El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas puede curar a un paciente con hemoglobinuria
paroxística nocturna aún usando un régimen condicionante no ablativo (17-7). En un paciente con la forma
aplásica/hipoplásica de hemoglobinuria paroxística nocturna, el clon HPN, aunque minusválido, tiene mayor
capacidad proliferativa que el clon normal aplasiado, por lo cual se desarrolla y expande. Pero el clon normal
alotrasplantado va a tener mayor capacidad proliferativa que el clon HPN minusválido, ventaja que termina
desplazando al clon HPN sin necesidad de recurrir a un régimen condicionante mieloablativo.
c) La hemoglobinuria paroxística nocturna comienza con la expansión de una célula formadora de colonias que tiene
una deficiencia severa o ausencia del ancla glicolipídica. Incorrecto La enfermedad comienza con la expansión de
una célula madre hematopoyética (no de una célula formadora de colonias) que tiene una deficiencia severa
(población HPN II) o directamente ausencia (población HPN III) del ancla glicolipídica (GPI) (4-2).
d) La disminución de la población HPN es el parámetro más preciso para monitorear la respuesta al eculizumab.
Incorrecto El eculizumab no modifica el componente aplásico/hipoplásico de la enfermedad (14-9), sólo disminuye el
componente hemolítico (inhibe C5 y, por ende, la formación del complejo de ataque a la membrana -CAM-), por lo
que un aumento (no disminución) de la población de eritrocitos HPN circulantes, al disminuir la hemólisis luego del
tratamiento con eculizumab, correlaciona con respuesta al mismo (15-4). Interesantemente, hasta un 10 % de los
pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna en tratamiento con eculizumab tienen una disminución del
porcentaje de eritrocitos HPN a pesar de tener un porcentaje elevado de neutrófilos HPN (15-6).
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Paciente portador de hemoglobinuria paroxística nocturna clásica con franco componente hemolítico. El tratamiento
curativo de elección es la inhibición del complemento terminal con eculizumab. Incorrecto En un paciente con
hemoglobinuria paroxística nocturna con franco componente hemolítico la inhibición del complemento con
eculizumab es el tratamiento de elección, pero no es un tratamiento curativo, sólo sintomático, disminuyendo el
componente hemolítico sin modificar el componente aplásico/hiplásico (14-9) y recayendo indefectiblemente en
caso de suspender el tratamiento. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas es el único tratamiento
curativo disponible para pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (17.9), pero no es de elección en el
caso de un paciente con hemoglobinuria paroxística nocturna a forma hemolítica que responde satisfactoriamente al
eculizumab.
b) El componente aplásico/displásico que presentan algunos pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna es
independiente de la activación del complemento, por lo que es refractario al tratamiento con eculizumab. Correcto El
eculizumab es un anticuerpo monoclonal anti C5, por lo que interfiere con la formación del complejo de ataque a la
membrana (CAM) y la lisis eritrocitaria consecuente. Por lo tanto mejora los valores eritrocíticos, disminuye el
consumo de óxido nítrico, el riesgo de trombosis, etc., pero no modifica la insuficiencia medular (14-9), por lo que no
tiene indicación precisa en los pacientes con la forma aplásica/hipoplásica de la enfermedad, en los que sí está
indicado el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas de dador relacionado (17-7).
c) El efecto secundario más peligroso del eculizumab es la hipertensión arterial, por lo que su administración debe
interrumpirse si el paciente presenta cefalea. Incorrecto La hipertensión arterial no es un efecto colateral del
eculizumab (no confundir con la hipertensión pulmonar que sí es consecuencia de la hiperhemólisis) y la cefalea
que presenta el 50 % de los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna luego de recibir las primeras dosis
de eculizumab no es hipertensiva sino debida a la vasodilatación producida por el incremento brusco del óxido
nítrico en sangre al frenarse el componente hiperhemolítico. La cefalea raramente persiste después de un par de
aplicaciones de eculizumab (13-8).
d) Los pacientes con deficiencia hereditaria de CD59 tienen cuadro clínico más semejante al de los pacientes con
hemoglobinuria paroxística nocturna clásica que el paciente recientemente descripto con defectos bialélicos del gen
PIGT. Incorrecto La diferencia fundamental entre los raros casos de pacientes con deficiencia hereditaria de CD59 y
el paciente recientemente descripto con defectos bialélicos del gen PIGT es que en la deficiencia hereditaria de
CD59 las mutaciones en ambos alelos, heredadas de sendos padres, ocurren en línea germinal, mientras que en el
caso del paciente con defectos en el gen PIGT sólo la primera deficiencia (mutación que interfiere con el empalme y
eliminación de los intrones) ocurre en línea germinal, mientras que la segunda (deleción de 8 MB) tiene lugar en una
célula madre mieloide, por lo que la enfermedad se expresó sólo en la progenie derivada de esta célula madre
mieloide, tal como ocurre en la hemoglobinuria paroxística nocturna por mutaciones en el gen PIGA. En
consecuencia, el cuadro clínico de este paciente fue idéntico (anemia hemolítica paroxística, dolor abdominal, fatiga,
cefalea) al de cualquier paciente con hemoglobinuria paroxística nocturna por mutaciones en el gen PIGA (con un
solo alelo activo por estar ubicado en el cromosoma X) (8-1), mientras que los pacientes con deficiencia hereditaria
de CD59 presentan, además, neuropatía periférica recurrente de naturaleza inmune (7-8).
4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) El polimorfismo c.2654G>A en el gen de C5 afecta la respuesta al eculizumab en mayor grado que los polimorfismos
que modifican la expresión del receptor del complemento 1 (CR1). Incorrecto La mejoría de los valores eritrocíticos
en respuesta al eculizumab en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna es sumamente variable y
depende de la insuficiencia medular subyacente, de condiciones inflamatorias concurrentes, del tamaño del clon
eritrocitario HPN y de factores genéticos, entre los que figura el polimorfismo c.2654G>A en el gen de C5 y los
polimorfismos que modifican (genotipos H y L) el grado de expresión del receptor del complemento 1 (CR1) en la
membrana de los eritrocitos (16-2, 15-8). Estos últimos polimorfismos determinan que los pacientes con fenotipos
L/L sean probablemente respondedores subóptimos al eculizumab en comparación con los fenotipos H/L o H/H. Por
el contrario, el polimorfismo c.2654G>A en el gen de C5, presente en el 3.5 % de la población japonesa, interfiere,
incluso en condición heterocigota, la unión del eculizumab a C5, impidiendo su acción. Al ser refractarios al
eculizumab estos pacientes pueden llegar a ser candidatos a trasplante alogénico de células madre
hematopoyéticas, aún siendo portadores de una hemoglobinuria paroxística nocturna a forma francamente
hemolítica (17-5).
b) En la cascada de activación de el complemento el sitio de acción del eculizumab es intermedio entre el sitio de
acción de CD55 y de CD59. Correcto CD55 y CD59 son dos proteínas reguladoras del complemento unidas a la
membrana celular a través de puentes glicolipídicos. CD55 (DAF: factor acelerador del "decaimiento") acelera el
grado de destrucción de la convertasa de C3, mientras que CD59 (MIRL: inhibidor de membrana de la lisis reactiva)
interactúa con el complejo de ataque a la membrana bloqueando la agregación de C9 (4.3). Al ser el eculizumab un
anticuerpo monoclonal bloqueante de C5, su sitio de acción en la cascada de activación del complemento es
posterior al sitio de acción de CD55 y anterior al sitio de acción de CD59 (Fig 2).
c) En más del 50 % de los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna la anemia hemolítica es Coombs directa
positiva para C3 y negativa para IgG. Incorrecto La prueba de Coombs directa es negativa en pacientes con
hemoglobinuria paroxística nocturna a forma hemolítica, tanto para C3 como para IgG. Al iniciar el tratamiento con
eculizumab, que inhibe C5, se impide la formación del complejo de ataque a la membrana (CAM), disminuyendo la
hemólisis intravascular. Pero en más del 50 % (13-6) de los pacientes tratados con eculizumab los hematíes que
ahora no se destruyen quedan opsonizados por C3 (con la consiguiente reacción de Coombs directa positiva para
C3 pero negativa para IgG) y serán fagocitados por los macrófagos esplénicos, con la consecuente hemólisis
extravascular, que en el 25-35 % de los pacientes llega a ser transfusión dependiente (15-3).
d) La liberación aumentada de óxido nítrico por parte de las células endoteliales es responsable tanto de la activación
plaquetaria como de la distonía de músculo liso presente en los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna.
Incorrecto El óxido nítrico (NO) es sintetizado por las células endoteliales y actúa manteniendo la relajación del
músculo liso e inhibiendo la activación y agregación plaquetaria. En los pacientes con hemoglobinuria paroxística
nocturna a forma hemolítica la hemoglobina libre, cuando supera la capacidad de depuración de la haptoglobina, de
CD163 (receptor del complejo hemoglobina-haptoglobina en la superficie de monocitos/macrófagos y de algunas
células dendríticas) y de la hemopexina (ligante del hem libre en plasma), reacciona con el óxido nítrico con la
conversión irreversible de ambos a nitrato (NO3) y metahemoglobina (libre en plasma, no susceptible de reducción).
La deficiencia consecuente de óxido nítrico es responsable de la desregulación del tono del músculo liso como de la
activación plaquetaria (12-6).
5) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Los pacientes con la forma clásica de hemoglobinuria paroxística nocturna tienen a menudo un porcentaje elevado
(> 50 %) de eritrocitos HPN. Incorrecto Los pacientes con la forma clásica de hemoglobinuria paroxística nocturna
tienen a menudo un porcentaje elevado (> 50 %) de granulocitos (no de eritrocitos) HPN. El porcentaje de eritrocitos
HPN suele ser mucho menor debido a la hemólisis que padecen. Por consiguiente, el porcentaje de granulocitos
HPN es mucho más representativo del porcentaje de población HPN a nivel medular (tamaño real del clon) que el
porcentaje de eritrocitos HPN (10-5).
b) Paciente en tratamiento con eculizumab desde hace tres meses. La anemia crónica ha mejorado significativamente
pero persisten crisis hemolíticas de 1-2 días de duración cada dos semanas. Corresponde agregar pulsos cortos de
corticoterapia para prevenir dichos episodios. Incorrecto En menos del 5 % de los pacientes con hemoglobinuria
paroxística nocturna a forma hemolítica en tratamiento de mantenimiento cada 14 días con eculizumab aparece una
crisis hemolítica sintomática 1-2 días previos a la dosis siguiente de eculizumab. Si esta situación se repite en forma
regular corresponde interpretar que el efecto inhibitorio del eculizumab sobre C5 se extingue precozmente, y lo
indicado es, entonces, adelantar en 1-2 días las dosis de eculizumab, pasando a ciclos cada 13-12 días, en lugar de
cada 14 días, para no dejar al paciente desprotegido de eculizumab en ningún momento (16-9).
c) Hipertensión pulmonar, activación plaquetaria, disfagia y disfunción eréctil son consecuencias de la hemólisis
extravascular que presentan los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna clásica. Correcto La
hemoglobina libre en plasma, producto de la hemolisis intravascular típica de la hemoglobinuria paroxística nocturna
a forma hemolítica, se oxida a metahemoglobina y concomitantemente convierte el óxido nítrico (NO) en nitrato
(NO3). La expoliación consecuente del óxido nítrico es responsable de síntomas tales como dolor abdominal,
espasmos esofágicos, disfagia y disfunción eréctil (12-2) y de complicaciones como hipertensión pulmonar, más
frecuente de lo hasta ahora reconocido (12-8).
d) ULBPs (UL-16 binding proteins) y CD1d son proteínas presentes en la superficie de algunas células T (y de células
NK en el caso de ULBPs) cuya ausencia en células HPN puede justificar que queden a salvo del ataque inmune que
aplasia a la población no HPN. Incorrecto ULBPs y CD1d son proteínas ancladas a la membrana de células
hematopoyéticas a través de un puente glicolipídico e interactúan respectivamente con los receptores NK62D,
presente en células T CD8 positivas y en células NK, y con el receptor de CD1d, presente en células T CD1d
restrictas. La inmunidad mediada por estas dos vías sería responsable del ataque inmune al clon hematopoyético
normal (componente aplásico/hipoplásico) del que se vería protegido el clon HPN al carecer de las proteínas ULBPs
y CD1d, normalmente unidas a la membrana de células hematopoyéticas por puentes glicolipídicos (5-9).
6) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) La detección por citometría de flujo de células hemáticas marcadas con FLAER va a ser normal en pacientes con
deficiencia congénita de CD59. Correcto FLAER es una variante de proaerolisina marcada con fluoresceína que se
une a la porción glúcida del ancla glicolipídica, por lo es un marcador directo del ancla glicolipídica, no de las
proteínas ligadas a través del mismo. Por consiguiente la detección por citometría de flujo de células hemáticas
marcadas con FLAER va a ser normal en pacientes con deficiencia congénita de CD59, ya que en ellos no hay
ninguna deficiencia del ancla glicolipídica (9-8).
b) 3.5 % de los pacientes japoneses con hemoglobinuria paroxística nocturna tienen respuesta pobre al eculizumab
porque son homocigotas para genotipos con bajos (L) niveles del receptor de complemento 1 (CR1) en eritrocitos.
Incorrecto 3.5 % de los pacientes japoneses con hemoglobinuria paroxística nocturna tienen respuesta pobre al
eculizumab porque son portadores en condición heterocigota del polimorfismo c.2654G>A del gen C5. Este
polimorfismo es exclusivo de la población japonesa ya que no ha sido descripto en otros grupos étnicos. La
mutación impide la unión, y consiguiente inhibición, del eculizumab al C5, por lo que estos pacientes pueden llegar a
ser refractarios al eculizumab y dependientes de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas de
dador relacionado (15-3).
c) Hay más de 150 proteínas diferentes ancladas a través del puente glicolipídico a la membrana de las células
hematopoyéticas. Incorrecto Más de 150 proteínas diferentes se unen a las superficies de diversas células del
organismo a través del ancla glicolipídica, pero sólo hay poco más de una docena de dichas proteínas ancladas a la
membrana de las células hematopoyéticas (4-4).
d) Dado que la trombofilia que presentan los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna es multifactorial, la
anticoagulación es el tratamiento primario y secundario más efectivo. Incorrecto La trombosis es la causa de muerte
más común en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna. Aunque multifactorial, la activación del
complemento y el consumo de óxido nítrico, a consecuencia de la hemólisis intravascular, son los mecanismos más
importantes, lo que quedó demostrado en la práctica por la disminución de la incidencia de trombosis en pacientes
en tratamiento con eculizumab. Eculizumab y anticoagulación están indicados en el paciente con un evento
trombótico agudo, pero la anticoagulación no ha demostrado ser beneficiosa en la profilaxis primaria de pacientes
con hemoglobinuria paroxística nocturna y tampoco está clara su utilidad en la profilaxis secundaria de pacientes
bien controlados con eculizumab (11-8).