Terapia celular con células madre: una reflexión sobre el pasado y

LOS EXPERTOS RESPONDEN Ter apia celular con células madr e: una r eflexión sobr e el pasado y una mir ada hacia el futur o Felipe Prósper. Servicio de Hematología y Area de Terapia Celular. Clínica Universidad de Navarra. Laboratorio de Terapia Celular. Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) En el año 1998, el grupo de Thomson describió por primera vez el aislamiento y caracterización de células embrionarias humanas (hES) a partir de blastocistos humanos, y abrió una nueva etapa en la investigación con células madre. Desafortunadamente, la mayoría de las promesas realizadas por algunos investigadores, según los cuales en pocos años íbamos a asistir a la curación de enfermedades como la diabetes, Alzheimer y muchas otras más, no se ha materializado. Esto ha generado un cierto escepticismo por parte de la sociedad, hasta el punto de llevarse a cuestionar si la terapia celular con células madre será capaz de establecerse como un tratamiento eficaz. A lo largo de las siguientes líneas me gustaría trasmitir una serie de conceptos básicos en relación con las células madre y, a su vez, poner cierta perspectiva en cuanto a su aplicación clínica. Como toda área en la que la investigación avanza a gran velocidad, lo que escribimos hoy queda obsoleto inmediatamente, y junto a ello tratar de predecir el futuro es un ejercicio casi imposible. Por ello sirva desde ya mi disculpa por los errores o inexactitudes que pueda incluir en este artículo. La posibilidad de regenerar un tejido gracias a la existencia de células madre ­o mejor denominadas troncales­ se contempla en la mitología griega (en el mito de Prometeo, cuando este transgredió las leyes de los antiguos dioses y robó el fuego, Júpiter lo condenó a ser atado con una gran cadena mientras que diariamente un águila devoraba su hígado, que se regeneraba a la misma velocidad que era devorado). Sin error a equivocarnos, podemos decir que la posibilidad de utilizar células en el tratamiento de numerosas enfermedades se perfila como uno de los mayores avances en medicina de todos los tiempos. Sin embargo, con excepción del trasplante de células madre hematopoyéticas (popularmente conocido como trasplante de médula ósea), que ha demostrado su eficacia en miles de enfermos a lo largo de los últimos 60 años, la terapia celular con células madre debe considerarse, en el mejor de los supuestos, un tratamiento prometedor cuya aplicación clínica depende de la continuidad y resultados de muchas de las investigaciones actualmente en marcha en España, así como en prácticamente todos los países del mundo. Antes de profundizar en las posibilidades actuales de la Terapia Celular con células madre me ha parecido interesante definir algunos conceptos básicos. A lo largo del artículo he tratado de abordar algunas de las preguntas que más frecuentemente recibo ya que, en muchas ocasiones, son las propias preguntas que nos hacen las que nos llevan a determinar cuales son los principales puntos de confusión. ¿Qué son las células madre? Cuando hablamos de células madre nos referimos a distintos tipos de células que todas ellas cumplen una serie de características comunes que las definen como tales: son células capaces de generar células “hijas” exactamente iguales a ellas y con la misma
capacidad de proliferar; a su vez, son capaces de generar células “hijas” diferenciadas; esto es, que en el proceso de división han sufrido un cambio que las hace parecerse menos a la célula de la cual proceden y más a la célula madura en la cual se están trasformando; y finalmente, que esta capacidad de auto­renovarse y de diferenciarse la mantienen cuando son trasplantadas en una animal de experimentación o incluso en un ser humano, de manera que son capaces de diferenciarse en células no sólo morfológicamente sino también funcionalmente diferentes a las células de origen. ¿De dónde se obtienen células madre y qué características tienen? Las células madre se pueden obtener de distintas fuentes y tejidos, tanto adultos como embrionarios. Las células madre de origen embrionario se obtienen a partir de los embriones en estadio de blastocisto. Las células madre embrionarias, por su mismo origen, son pluripotenciales; es decir, capaces de diferenciarse en cualquiera de los más de 200 tipos de tejidos existentes en el organismo adulto, incluyendo las células germinales, óvulos y espermatozoides. Por otra parte estas células obtenidas a partir de la masa celular interna del blastocisto son capaces de proliferar y dividirse casi de forma indefinida. Hasta el momento la obtención de líneas de células madre embrionarias requiere la destrucción del embrión a partir del cual se obtienen. No cabe duda de que estas dos características hacen a las células madre embrionarias particularmente atractivas de cara al tratamiento de múltiples enfermedades en las que un tejido es destruido o degenera por diversas causas. Sin embargo, al margen de aspectos éticos relacionados con la destrucción de embriones, la utilización de células madre embrionarias en pacientes viene limitada por dos aspectos: el hecho frecuente de que las células madre embrionarias cuando se trasplantan en un animal de experimentación generan tumores y, en segundo lugar, que dado su origen, su utilización clínica vendría asociada a la necesidad de utilizar tratamientos inmunosupresores similares a los utilizados en el trasplante de órganos sólidos, debido a las diferencias antigénicas entre donante y receptor. El hecho es que en la actualidad las células madre embrionarias humanas se están empleando en un número muy pequeño de ensayos clínicos (concretamente 2 ensayos de acuerdo con la información del ClinicalTrials.gov). En el año 2006, el grupo de investigación dirigido por Shinja Yamanaka describió la posibilidad de generar células madre pluripotenciales, prácticamente indistinguibles de las células madre embrionarias, a partir de cualquier célula del organismo mediante la introducción de cuatro genes en estas células. Estas nuevas células pluripotenciales denominadas iPS (del ingles “induced pluripotent stem cells”) han revolucionado el campo, gracias a sus similitudes con las células madre embrionarias, la posibilidad de generarlas de forma paciente específicas y la ausencia de problemas éticos asociados a su obtención. Sin embargo, su posible utilización clínica en el futuro se ve limitada por algunos de los mismos problemas que tienen las hES, como son la formación de tumores o su inestabilidad genética, que favorece la generación de mutaciones. Desde hace algunas décadas se sabe que la mayor parte de los órganos posee en mayor o menor medida una capacidad de regeneración que está asociada a la presencia de células madre específicas de dicho tejido. Mientras que la presencia de células madre en la médula ósea capaces de regenerar el sistema hematopoyético se ha utilizado con éxito desde hace más de 60 años con el objetivo de “curar” distintas enfermedades como leucemias o linfomas gracias al trasplante de médula ósea, la demostración de la
existencia de células madre en el cerebro o en el corazón humano se ha descrito de forma muy reciente y solamente hemos empezado a conocer los principios que regulan su capacidad de regenerar dichos tejidos. La utilización de células madre derivadas de tejidos adultos (células madre adultas) no está exenta de limitaciones. Aunque sabemos de su existencia, el escaso número en el que se encuentran y la dificultad de aislarlas y mantenerlas en cultivo fuera del organismo limitan seriamente su utilización en la clínica. De hecho, en la mayoría de los tejidos no somos capaces de identificarlas específicamente, a lo que se une la práctica imposibilidad ­con escasas excepciones­ de hacerlas crecer en el laboratorio. Otra importante diferencia de las células madre adultas es que su potencial de diferenciarse a tejidos diversos es más limitado que el de las células madre embrionarias; por ello, en general se habla de que las células madre adultas son multipotenciales. A diferencia de las células madre embrionarias, las células madre adultas podrían ser utilizadas en un contexto autólogo; es decir, donante y receptor serían la misma persona, y por otra parte hasta el momento actual la utilización de células madre adultas no se ha asociado con el desarrollo de tumores. Desde el punto de vista de su aplicación clínica, las células madre adultas se han utilizado en multitud de enfermedades, aunque debemos considerar que, con escasas excepciones, no existen evidencias científicas fundamentadas de su eficacia, por lo que hay que considerar su utilización en el campo de la investigación preclínica y clínica. ¿Qué enfermedades son susceptibles de ser tratadas con células madre y en cuáles es más factible su utilización? Uno de los aspectos más sorprendentes es la frivolidad con la que se mencionan enfermedades tratables mediante la terapia celular con células madre. A veces diríamos que se trata de una lista predeterminada y memorizada, que adjuntamos cada vez que hablamos de las aplicaciones de la terapia celular. El análisis pausado de estas enfermedades debería ayudarnos a determinar nuestros objetivos terapéuticos con más objetividad. Las aplicaciones de las células madre las podríamos enmarcar en tres áreas: la medicina regenerativa, consistente en restaurar células y tejidos dañados como consecuencia de enfermedades degenerativas o traumáticas; la terapia génica, en las que las células madre constituyen el vehículo ideal para administrar el gen terapéutico; la utilización de células madre en el desarrollo de nuevos fármacos, con el objetivo de determinar el efecto sobre tejidos concretos. La medicina regenerativa sería la aplicación más conocida y de mayor impacto en la actualidad. Tratar siquiera de mencionar las posibles aplicaciones de las células madre en medicina regenerativa nos exigiría elaborar un texto que va mucho más lejos del objetivo de divulgación científica que perseguimos en este artículo. Por ello me ha parecido adecuado centrarme en aquellas aplicaciones en las que se ha acumulado más experiencia. Al margen del trasplante de progenitores hematopoyéticos ­antiguamente conocido como trasplante de médula ósea y que constituye un tratamiento ampliamente demostrado que, a lo largo de más 50 años, ha curado a miles de pacientes­, existirían una serie de enfermedades en las cuales la aplicación de la Terapia Celular es una
realidad. En general se tratan de aplicaciones que no conllevan el “glamour” de la enfermedad de Parkinson o del infarto de miocardio, pero en las que bien mediante el uso de células madre o simplemente de células progenitoras (células más comprometidas a un tipo de tejido) se pueden tratar enfermos y se ha demostrado la eficacia del tratamiento. Aunque la prevalencia no es elevada, la ceguera de origen corneal es uno de los ejemplos de terapia celular eficaz. Desde hace más de 5 años, estas lesiones asociadas a úlceras corneales se pueden tratar mediante el trasplante de células madre limbo­corneales, tanto a partir del propio paciente como de un donante. La técnica no está ampliamente diseminada ya que requiere unos medios complejos y equipos médicos experimentados, pero sin duda tienen su aplicación y su eficacia. Podríamos decir lo mismo de la utilización de las láminas epidérmicas desarrolladas a partir del cultivo de fragmentos de piel, y de amplia utilización en el tratamiento de grandes quemados. O también de la utilización de condrocitos autólogos para la reparación de lesiones cartilaginosas, de aplicación fundamental en deportistas debido a su elevado coste económico. Estas terapias serían terapias consolidadas. Por otra parte, tendríamos que considerar aquellas enfermedades en las que la aplicación de la Terapia Celular con células madre constituiría una nueva posibilidad de tratamiento con grandes expectativas, pero todavía no se ha podido demostrar su eficacia. Este es el caso de las enfermedades cardiovasculares: infarto de miocardio, infarto cerebral o isquemia periférica. Basándonos en los resultados de estudios experimentales se han iniciado ensayos clínicos en pacientes, cuyo objetivo es determinar si estos procedimientos son factibles y seguros. En el caso de las enfermedades cardíacas se han realizado estudios en pacientes con infarto agudo de miocardio, así como con insuficiencia cardiaca secundaria a un infarto antiguo, utilizando células madre obtenidas de la médula ósea, de la grasa o del músculo esquelético, y se ha comparado el tratamiento estándar con el trasplante de células madre. Los resultados de dichos estudios son lo suficientemente alentadores como para desarrollar nuevos estudios más ambiciosos con los que finalmente determinar la eficacia de este tratamiento utilizando parámetros como la supervivencia. Sin embargo, en ningún caso podemos afirmar que se haya demostrado su eficacia en comparación con el tratamiento estándar. La utilización de células madre capaces de generar células beta pancreáticas productoras de insulina o de restaurar los circuitos neuronales y las vías de conexión nerviosas se perfilan como estrategias de gran atractivo y potencial en enfermos con diabetes mellitus o lesiones medulares. El tratamiento de otras enfermedades como la demencia de Alzheimer o incluso la esclerosis múltiple con células madre se perfila como un objetivo mucho más lejano o incluso irreal, debido a la complejidad de la fisiopatología de dichas enfermedades, los múltiples tejidos afectados y la complejidad de los circuitos alterados. ¿Cómo contribuyen las células madre a mejorar los síntomas de la enfermedad? De forma un tanto atrevida los primeros estudios realizados con células madre como terapia regenerativa partieron de la hipótesis de que las células madre podrían contribuir a regenerar los tejidos dañados gracias a su capacidad de diferenciarse in vivo y de integrarse funcionalmente en el tejido dañado. Sin embargo, la mayor parte de los estudios experimentales, utilizando tanto células madre embrionarias como adultas, sugiere que la realidad es que la contribución de las células transplantadas es cuando menos limitada y que probablemente son otros mecanismos indirectos los responsables
del posible efecto beneficioso que observamos tanto en animales de experimentación como en algunos ensayos clínicos. Es posible que las células madre que trasplantamos contribuyan a mejorar la función de los órganos dañados gracias a la liberación de sustancias que facilitan directamente o indirectamente los mecanismos endógenos de regeneración de los tejidos, y protejan a las células de la muerte celular, faciliten el aporte de nutrientes y nuevos vasos sanguíneos o incluso estimulen la proliferación de las propias células madre existentes en los tejidos dañados. Tan solo hemos empezado a discriminar algunos de estos mecanismos pero, sin duda, en un futuro próximo contribuirán a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. Obviamente las células madre podrían contribuir a la regeneración del tejido tanto mediante la liberación de valiosas sustancias como colaborando directamente en la formación de nuevas células. Es interesante destacar que a pesar de que conocemos sustancias o factores de crecimiento que facilitan algunos de estos mecanismos, hasta el momento la simple administración de estas sustancias directamente no se ha traducido en resultados espectaculares. Vamos a necesitar entender en mayor detalle la forma, duración y características mediante las cuales las células madre liberan factores de crecimiento antes de poder aplicar estos nuevos tratamientos con éxito. No me gustaría acabar estas líneas dejando una impresión negativa de las posibilidades de la terapia celular. Al contrario, creo que el horizonte que se nos dibuja es inmensamente prometedor, pero que para que llegue a ser una realidad y podamos beneficiar a nuestros enfermos, es necesaria una pequeña dosis de paciencia, y una gran dosis de esfuerzo e inversión que permitan avanzar en paralelo la investigación básica y la investigación clínica dando lugar a eso que elocuentemente llamamos investigación traslacional.