y psoriasis Los resultados de un ensayo clínico

DERMATOLOGÍA
Psoriasis
Factor de necrosis tumoral (TNF) y psoriasis
Los resultados de un ensayo clínico realizado con infliximab, un anticuerpo monoclonal antiTNF alfa, en pacientes con psoriasis moderada a severa, muestran un beneficio clínico
similar al obtenido con ciclosporina, evitando los efectos adversos de ésta. Estos resultados
parecen confirmar que el TNF alfa juega un importante papel en la génesis de las lesiones
psoriásicas.
La psoriasis es una enfermedad que puede llegar a ser psicológica y físicamente incapacitante. En
los países desarrollados llega a afectar a entre un 1 y un 3% de la población. Las lesiones
patológicas principales son la hiperproliferación epidérmica, asociada a diferenciación anormal, y la
infiltración inflamatoria en la epidermis y dermis. Estos procesos evolucionan debido a la liberación
por parte de células T activadas o de células presentadoras de antígeno, de mediadores que
inducen la hiperproliferación de los queratinocitos y finalmente conducen a una diferenciación
anormal. El 25% de los pacientes sufre lesiones entre moderadas y severas y se tratan con
ciclosporina, metotrexato, acitretina, o radiaciones ultravioletas B (UVB) y A con psoralenos
(PUVA). Estas alternativas son sólo parcialmente eficaces en algunos pacientes y bien se asocian a
serios efectos tóxicos.
En las lesiones psoriásicas se han detectado niveles elevados de TNF alfa. Esta citoquina induce la
síntesis de otras muchas, incluyendo la interleuquina 8, la interleuquina 6 y factores estimuladores de
colonias. También podría contribuir potencialmente a la acumulación de células inflamatorias al
inducir la expresión de la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1) en células endoteliales y
queratinocitos. Todo ello sugiere que la actividad del TNF alfa pueda jugar un papel importante en
la evolución de las principales lesiones patológicas de la psoriasis, que no había sido confirmada.
Basándose en el progresivo conocimiento de las citoquinas, se han llevado a cabo estudios con
distintos agentes biológicos en el tratamiento de la psoriasis, por su capacidad de bloquear la
activación de las células T (el hu1124, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD11a; el
alefacept, otro anticuerpo monoclonal que se une a CD8, dacluzimab, un anticuerpo monoclonal
que se une de forma específica a la subunidad alfa del receptor de interleuquina 2, o la
inmunoglobulina soluble CTLA4. La valoración clínica de estas sustancias ofrecía una reducción de
las lesiones de entre un 10 y un 50%, si bien en el caso del alefacept eran necesarios 3 meses para
conseguir una respuesta clínicamente significativa. Se han realizado además estudios con
interleuquinas 10 y 11, por su capacidad de alterar el patrón de producción de citoquinas, pero sus
resultados fueron modestos y no se ha continuado en esta línea.
El efecto del etanercept, otro agente capaz de unirse al TNF soluble inhibiéndolo, se ha estudiado
solo y en combinación con metotrexato en pacientes con artritis psoriásica. En este estudio el 26%
de los pacientes consiguieron una mejoría de al menos un 75% en el índice de severidad del área
psoriásica (PASI).
La asociación del factor de necrosis tumoral (TNF alfa) con la patogénesis de la psoriasis motivó la
realización de un ensayo clínico a doble ciego aleatorizado frente a placebo a fin de valorar el
beneficio clínico y la seguridad de este fármaco, un anticuerpo monoclonal anti-TNF alfa y que
permitiera además confirmar ese posible papel troncal del TNF alfa en el desarrollo delas lesiones.
En el estudio se incluyeron 33 pacientes con placas psoriásicas severas que se asignaron de forma
aleatoria al tratamiento intravenoso con placebo, o 5 o 10 mg/Kg de infliximab).
La evaluación de los pacientes al cabo de 10 semanas mostró una diferencia muy significativa en las
tasas de respuesta en los pacientes tratados frente a placebo (un 82% con 5mg/Kg y un 91% en el
tratado con 10 mg/Kg), observándose un alto grado de beneficio clínico (diferencias de un 64% o
un 73% con el placebo con cada una de las dosis testadas) y un tiempo medio de respuesta más
corto (4 semanas en los grupos tratados). La respuesta observada fue similar a la inducida por
ciclosporina en términos de tasa de respuesta, extensión y rapidez evitando sus efectos adversos
(hipertensión sistémica, hepatotoxicidad y nefrotoxicidad). En el caso del tratamiento con
ciclosporina, la interrupción del tratamiento suponía una recaída en la mayoría de los pacientes. Es
necesario un seguimiento más prolongado de los pacientes tratados con infliximab para determinar la
durabilidad a largo plazo del beneficio del tratamiento. No se observó diferencia clínica entre las
dos dosis empleadas en cuanto a eficacia y el tratamiento fue bien tolerado y no se registraron
efectos adversos de consideración en ninguno de los participantes en el estudio. Este hallazgo
parece confirmar que el TNF alfa tiene un papel importante en la génesis de la psoriasis.
La diferencia observada frente al estudio con etanercept, en que se observaba un menor beneficio,
podría explicarse por el tipo de paciente enrolado en el estudio y la vía de administración
(intravenosa, frente a subcutánea), pero también por la capacidad de infliximab de inducir la lisis
celular mediada por el complemento de las células que expresan el TNF alfa, y la mayor estabilidad
de complejo infliximab/TNF. Asimismo el infliximab es capaz de unirse tanto al TNF soluble como
al expresado en la membrana celular e incluso al unido a su receptor, por lo que sería capaz de
impedir la activación definitiva de las células T en placas psoriásicas visibles. Como puede
observarse, el infliximab supera también los resultados obtenidos con el resto de agentes biológicos
estudiados. Parece abrirse así una nueva vía terapéutica en la psoriasis que puede convertirse en la
tercera indicación de este fármaco, autorizado ya en el tratamiento de la artritis reumatoide y la
enfermedad de Crohn.
Chaudhari U, Romano P, Mulcahy LD, et al. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type
psoriasis: a randomised trial. Lancet 2001; 357: 1842-47.